Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Хроническая болезнь почек. Современный взгляд на патогенетические механизмы формирования 10
1.2. Клинико-лабораторные и функциональные методы диагностики хронической болезни почек 23
1.3. Современная терапия клинико-функциональных проявлений хронической болезни почек 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных и методов исследования 43
Глава 3. Результаты собственных исследований 48
3.1. Результаты клинико-лабораторной и функциональной диагностики впервые выявленной хронической болезни почек 48
3.2. Эффективность стандартной и комбинированной терапии у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек 56
Заключение 69
Выводы 81
Практические рекомендации 82
Список литературы 83
- Хроническая болезнь почек. Современный взгляд на патогенетические механизмы формирования
- Клинико-лабораторные и функциональные методы диагностики хронической болезни почек
- Клиническая характеристика обследуемых больных и методов исследования
- Эффективность стандартной и комбинированной терапии у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек
Хроническая болезнь почек. Современный взгляд на патогенетические механизмы формирования
Несмотря на разнообразие всех патогенетических механизмов повреждения почечной ткани, последствия всех этих процессов одинаковы — формирование нефросклероза. Склеротические изменения в почках протекают в виде гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Согласно современным воззрениям, нефросклероз – это непростой, допустимо обратимый патологический процесс, при котором под действием разных повреждающих факторов или многофункциональной перегрузки почек нарушается баланс между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса. В результате чего, в почечной ткани происходит накопление белков – как типичных для интерстициальной ткани (коллаген I, III, V, VII, XV типов, фибронектин), так и тех, что в норме являются компонентами базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин). Сложные процессы, лежащие в основе нефросклероза на разных его стадиях, являются предметом подробного изучения, так как современное развитие молекулярной медицины позволяет синтезировать средства, оказывающие нефропротективное действие [51, 77, 94, 98, 108, 157, 164].
Общепринято считать, что большинство хронических заболеваний почек имеют единый механизм прогрессирования. При ХБП происходит гибель части нефронов, а в оставшихся рабочих нефронах развиваются структурные и функциональные изменения, которые носят компенсаторный характер: внутриклубочковая гипертензия, гиперфильтрация, гипертрофия нефронов в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. Важную роль в патогенезе ХБП играет повреждающее действие системной артериальной гипертонии на почки, что приводит к нарушению нефральной гемодинамики – гиперперфузии клубочков и клубочковой гипертензии. Другим механизмом повышения давления в клубочках является сужение выносящей артериолы под действием ангиотензина II [109, 158, 167, 187].
Другой вид повреждения – ишемия – это недостаточность почечной перфузии, которая вызывает поражение почечной ткани и развитие нефросклероза. Ишемические повреждения наиболее тропны к эпителию почечных канальцев, которые кровоснабжаются хуже, чем клубочки. При этом установлено, что хроническая ишемия связана с атрофией и апоптозом ка-нальцевого эпителия, развитием тубулоинтерстициального фиброза [110, 165, 188, 192].
Считается, что локальная ишемия почечной ткани встречается значительно чаще тотальной. Причины ее многообразны: атеросклероз почечной артерии, гипертонический нефроангиосклероз, васкулиты, иммунное воспаление с отеком и микротромбозами, объемные образования и деструктивные процессы в почках. Таким образом, ишемизированные участки почечной ткани чередуются с тканью в состоянии гиперперфузии, при этом оба нарушения ведут к развитию нефросклероза [121, 194].
Клиническими исследованиями доказано, что протеинурия не только отражает тяжесть поражения клубочков, но и вызывает токсическое повреждение интерстиция тубулярных клеток. При повреждении гломерулярного аппарата нефронов в первичную мочу проникают фрагменты базальной мембраны капилляров клубочков, обладающие иммуногенностью, иммунные комплексы, воспалительные цитокины, и другие вещества, приводящие к повреждению тубулоцитов и активации тубулоинтерстициального фиброза. Учитывая все вышеизложенное, ключевая роль в прогрессировании нефросклероза принадлежит РАС. Ее активация ведет к клубочковой гипер-тензии, ишемии тубулоинтерстиция и протеинурическому повреждению [41, 97, 99, 195].
Имеются научные данные по изучению нарушения фосфорно– кальциевого обмена у больных с ХБП. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена формируют два основных синдрома: резорбцию костной ткани и эктопическую кальцификацию. Детальный анализ показывает, что даже на ранних стадиях ХБП транзиторное повышение уровня фосфатов в крови снижает концентрацию ионизированного кальция, вследствие чего повышается уровень паратгормона. В свою очередь он снижает реабсорбцию фосфатов в почках и стимулирует продукцию активной формы витамина D3 – кальцитриола. Кальцитриол является главным стимулятором абсорбции кальция в кишечном тракте, а также способствует мобилизации кальция из костей. По мере прогрессирования ХБП гиперфосфатемия становится постоянной. При вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с ХБП развивается фиброзно–кистозная остеодистрофия, ремоделирование костной ткани, снижение минерализации костей и остеомаляция. Нарушения гомеостаза кальция и фосфора и проявления вторичного гиперпаратиреоза прогрессируют по мере снижения СКФ [87, 106, 196].
В научных кругах в настоящее время сочетанное поражение сердечнососудистой системы и почек рассматривают в рамках кардиоренального синдрома (КРС). Последние научные исследования показывают, что нарушение функционального состояния почек тесно связано с возникновением сердечно-сосудистых осложнений. В научной литературе последних лет обсуждается вопрос о воздействии уремических токсинов, анемии, нарушении фосфорно-кальциевого обмена, хронического системного воспаления в развитии КРС при ХБП. Благодаря инновационным разработкам молекулярной медицины найдены механизмы развития кардиоренальных отношений. Имеется доказательная база, что они запускаются на ранних стадиях ХБП, даже при нормальных значениях СКФ [93, 99, 197]. Наиболее распространенными заболеваниями приводящими к ХБП являются хронический гломерулонефрит и хронический необструктивный пиелонефрит.
Клинико-лабораторные и функциональные методы диагностики хронической болезни почек
При хроническом пиелонефрите лечение должно предусматривать следующие основные мероприятия: устранение причин, назначение антибиотика согласно чувствительности, повышение резистентности. В современной клинической практике при выборе лечения больных хроническими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей помимо антибактериальных и противовоспалительных препаратов, используются препараты для коррекции функциональных нарушений нижних мочевыводящих путей [1, 58, 62, 87, 126, 129].
Доказана обоснованность влияния фармакологических препаратов, действующих на холинергические и адренорецепторы детрузора и замыкательно-го аппарата нижних мочевыводящих путей. Функциональные расстройства мочевого пузыря и/или уретры у пациентов с хроническими воспалительными изменениями мочевыводящих путей можно объяснить нарушением функционального равновесия между - и -адренергическими связями симпатической нервной системы на детрузор. Повышение активности адренергических рецепторов шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала может приводить к нарушению координации и работы детрузора, проксимального отдела уретры. Это признаки так называемого функционального стеноза уретры, или детрузорно-сфинктерной диссинергии. Можно сделать вывод, что для устранения функциональных нарушений нижних мочевыводящих путей оправдано назначение препаратов, действующих на симпатические и парасимпатические центры вегетативной нервной системы [23, 24, 28, 59, 64, 135].
В фазе накопления мочи нужно стимулировать замыкательный аппарат и понижать активность детрузора, а во время опорожнения мочевого пузыря – снижать уретральное сопротивление и стимулировать сокращения детрузо-ра. С учетом этого, у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом и необструктивным пиелонефритом, в лечении патогенетическое значение имеет использование -адреноблокаторов и М-холиноблокаторов [63, 66, 101, 132,].
Предпочтение следует отдавать наиболее селективным препаратам. По данным зарубежной литературы наибольшей уроселективностью среди -адреноблокаторов обладает тамсулозин (сонизин). Особенность сонизина – отсутствие необходимости титрования дозы препарата. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде. Сонизин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические 1A-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря, уретры, а также 1D-адренорецепторы, расположенные преимущественно в теле мочевого пузыря. Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, уретры и улучшению функции детрузора. Наиболее часто используемыми М-холиноблокаторами в лечении гиперактивности детрузора являются оксибутинин (дриптан), солифенацин (везикар), толтеродин (детру – 41 – зитол), троспия хлорид (спазмекс). В данной группе М-холиноблокаторов, наиболее селективным является солифенацина сукцинат (везикар) [24, 61, 100, 102, 133].
В научных публикациях рекомендуют комбинацию -адреноблокаторов и М-холиноблокаторов в лечении больных с дисфункцией нижних мочевых путей, а именно гиперактивностью детрузора с наличием инфравезикальной обструкции, является наиболее эффективным, так как оно направлено одновременно на снижение детрузорной гиперактивности и устранение динамического компонента ИВО, которая в свою очередь может быть и причиной, и фактором поддержания гиперактивности мочевого пузыря.
М-холиноблокаторы угнетают секрецию слюнных, бронхиальных, потовых и желудочно-кишечных желез. Уменьшается выработка желудочного сока, но секреция желчи и ферментов поджелудочной железы, продукция соляной кислоты снижаются мало. Они снижают тонус и перистальтику кишечника, расширяют бронхи, расслабляют желчевыводящие пути, вызывают дилатацию мочеточников, особенно при их спазме. Со стороны органов зрения вызывают мидриаз, подъем внутриглазного давления, сухость роговицы и паралич аккомодации. При действии М-холиноблокаторов на сердечнососудистую систему появляются тахикардия, увеличение минутного объема сердца, учащение сердечных сокращений, улучшение проводимости и автоматизма, умеренное повышение артериального давления. Антагонист М-холинорецепторов солифенацина сукцинат –является спазмолитиком. Главное действующее вещество – солифенацин, который признан конкурентным специфическим ингибитором мускариновых холинорецепторов, в большей части М3-подтипа. Аналогов Везикара нет, поскольку его главный действующий элемент не имеет или имеет очень низкое сходство с другими ионными каналами либо рецепторами. Эффективность применения препарата в указанных дозах (10 или 5 мг) при синдроме гиперактивного мочевого пузыря может наблюдаться уже на первой неделе проведения лечения. Оконча – 42 – тельно стабилизируется состояние уже на протяжении остальных 12 недель [7, 19, 27, 141].
Согласно инструкции, солифенацин применяется для лечения и профилактики осложнений при ургентном или императивном недержании мочи как у мужчин, так и у женщин; лечения ургентных/императивных позывов, которые характерны для большого количества пациентов, страдающих от синдрома гиперактивности мочевого пузыря; устранения симптомов учащенного мочеиспускания. Препарат противопоказан при тяжелых желудочно-кишечных заболеваниях (токсический мегаколон также входит в этот список); задержке мочеиспускания; закрытоугольной глаукоме; тяжелой или умеренной печеночной либо почечной недостаточности при условии одновременного применения ингибиторов CYP3A4 (к примеру, кетоконазола). М-холиноблокаторы взаимодействуя с М-холинорецепторами способствуют умеренному увеличению уровня ацетилхолина в крови с усилением эффекта его влияния на Н-холинорецепторы в виде тахикардии и повышения артериального давления. Но эти эффекты кратковременны и не имеют клинического значения, так как ацетилхолинэстераза эффективно нивелирует уровень [13, 23].
Таким образом, патогенетическое лечение хронической болезни почек должно быт направлено на разрыв «замкнутого круга» дисфункция– воспаление. Вместе с тем, функциональное состояние верхних и нижних мочевых путей в меньшей степени является предметом для специального анализа и обоснованное медикаментозной коррекции, что и явилось поводом для данной исследовательской работы.
Клиническая характеристика обследуемых больных и методов исследования
Этапы обследования включали профилактический осмотр в рамках диспансеризации населения (I), стационарное углубленное обследование пациентов в нефрологическом отделении с назначением разных схем медикаментозного лечения (II), оценку эффективности проводимой терапии (III). Комплексное обследование проводилось до начала лечения и после его завершения через 12 недель.
Среди пациентов находилось 53 мужчины и 82 женщины, средний возраст составил 37±5,4 лет. При первичном осмотре у них были жалобы на слабость, периодические боли в поясничной области ноющего характера без четкой локализации. Продолжительность субъективных ощущений недомогания составила 1,7±1,3 года.
Диагностика изолированного мочевого синдрома у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек базировалась на общеустановленных клинических критериях, а также на следующих лабораторных исследованиях: общие анализы крови и мочи, бактериологическое исследование мочи на микрофлору, количественное определение мочевого осадка по Нечипоренко, наличие бактериурии, исследование концентрационной функции почек. В биохимическом анализе крови смотрели мочевину, креатинин, количество натрия, калия, кальция, аммиака, фосфора, хлоридов, наличие ок-салатов, мочевой кислоты, оценивалась клубочковая фильтрация и реабсорб-ция.
В моче исследовалась экскреция ведущих метаболитов отражающих состояние нефрона. Выполнялось ультразвуковое и урологическое рентген исследование (обзорная и внутривенная урография), цистоскопия по показаниям. Клинически значимой считалась персистенция мочевого синдрома бо – 46 – лее 3 месяцев (протеинурия 0,005 г/л, эритроцитурия ( 4 в поле зрения) или лейкоцитурия ( 7 в поле зрения), повышения уровня серомукоида ( 0,29 ммоль/л), фибриногена ( 3900 ммоль/л), С-реактивного белка ( 4,0 ммоль/л) при отсутствии значимых отклонений выявленных в процессе соно-графиии, экскреторной урографии.
Функциональное состояние почек оценивалось по клиренсу эндогенного креатинина, уровню азотистых шлаков сыворотки крови, результатам сдаваемой мочи по Зимницкому.
Все пациенты при поступлении в стационар заполняли неврологический опросник и дневник мочеиспускания в течение трех дней. Также для исключения нейрогенных причин дисфункции мочеиспускания они были осмотрены неврологом. Критерии включения пациентов в исследования составили: женщины и мужчины в возрасте 20-55 лет с впервые выявленной хронической болезнью почек в стадии С1А0. Отсутствие у них неврологических и психических нарушений, хронических заболеваний сердечнососудистой системы, системных заболеваний крови и соединительной ткани, наличие информированного согласия на исследования, отказ от участия в исследовании.
Критерии исключения были: хроническая болезнь почек 2-5 стадии, сахарный диабет, артериальная гипертония 2 и 3 степени, ишемическая болезнь сердца, злокачественные новообразования.
Контрольную группу составили 30 здоровых волонтеров аналогичного пола и возраста, прошедших диспансерное обследование и признанных здоровыми.
Клеточные мембраны эритроцитов исследовались путем определения в них общего холестерина и содержания суммарных фосфолипидов (СФЛ) с помощью реакции с малахитовым зеленым на неорганический фосфор по методу Златкиса-Зака. Методики выполнения исследования досконально описаны в учебном пособии «Лабораторные исследования состояния активности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в кро - 47 -ви» и в книге «Современные методы в биохимии» (Стальная И.Д., Гаришви-ли Т.Г., 1977) [39, 44].
Холинореактивность организма обследованных пациентов устанавливали по уровню активности холинэстеразы крови с помощью кинетического колориметрического теста, используя наборы реактивов фирмы Sentinel (Италия). Активность фермента выражалась в международных единицах на литр. Согласно условиям исследования, чем ниже уровень холинэстеразы в крови, тем выше значение показателей ацетилхолина участвующего в мем-бранорецепции, что связано с быстрым активным включением фермента в ингибирование этого медиатора.
Методы статистического анализа Обработка результатов исследования выполнена на персональном компьютере с применением статистического набора прикладных программ «SРSS 16.0» (SРSS Inс.) и «SТАТISTIСA 6.0». Для формирования базы данных использовался редактор электронных таблиц «Мiсrоsoft Еxсel 10.0» согласно правилам вариационной статистики. Для сравнения чисел при нормальном распределении использовался критерий Стьюдента. Для постоянных переменных результаты представляли как M+m, где М - среднее арифметическое, m- стандартное отклонение среднего арифметического. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р 0,05 с учетом числа степеней свободы [104, 148].
Эффективность стандартной и комбинированной терапии у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек
Согласно современным представлениям в основе развития мочевого синдрома различного генеза важная роль принадлежит эндотелиальной дисфункции, при этом эндотелий рассматривается не только как мишень для воздействия патогенетически детерминированных процессов характерных для тех или иных внутренних болезней, но и как объект для возможной терапевтической коррекции этой дисфункции. Эндотелиальная дисфункция является так же центральным звеном патогенеза ведущих нефрологических заболеваний, таких как гломерулонефрит и пиелонефрит. Установлено, что она предрасполагает к вазоспазму и нарушению вазоренальной гемодинамики с активацией провоспалительных реакций. При этом наиболее доступными для рутинного тестирования принято считать показатели уровня С-реактивного белка крови и уровня микроальбуминурии. Именно поэтому, принципы современной терапии пациентов с нефрологической патологией сопровождающейся эндотелиальной дисфункцией направлены на адекватное противовоспалительное лечение, улучшение вазоренальной гемодинамики и нивелирование нарушений функций эндотелиальных клеток. Однако достижение клинически значимых ответных реакций со стороны организма пациента невозможно без стабилизации структурно-функционального состояния клеточных образований нефрона, и прежде всего их мембранных структур. Учитывая наличие в структурах нефрона большого количества холино- и адрено-рецепторов, синаптотропные вещества могут индуцировать на почку разнообразное воздействие. При этом они оказывают прямое или непосредственное влияние на клеточные образования клубочка и канальцевого аппарата, а косвенное, изменяя гемодинамику почки в целом.
Установлено, что в процессе ишемии значительно меняется активность и уровень фермента, разлагающего ацетилхолин – холинэстеразы. Это связано с активацией процессов пероксидации мембранных липидов. Метаболиты ПОЛ обладают выраженным антихолинэстеразным эффектом. Причем дина - 70 мика ее активности и уровня, как в ишемическом, так и в периишемическом участке имеет в целом характер, противоположный изменению содержания свободного ацетилхолина крови.
В многочисленных экспериментальных исследованиях достаточно детально изучено участие ацетилхолина в этих процессах. Так показано, что кратковременное воздействие этого нейромедиатора на М- и Н-холинорецепторы почки, ведет к вазоспазму и торможению водного диуреза с изменением способности нефрона к экскреции целого ряда метаболитов. Вслед за этим отмечается усиление мочеотделения, влияющее не только на качественные показатели мочи, но и количественные процессы мочеиспускания, объединенные под единым клинико-лабораторным понятием мочевого синдрома. В эксперименте этот эффект хорошо купируется атропином, который сам не оказывает влияние на мочеотделение, но уменьшает процесс рецепции ацетилхолина клеточными образованиями нефрона, что и создает условия для реализации клинического эффекта.
Именно на этом основан опыт клинического применения М-холиноблокаторов, особенно его селективных представителей в лечении идиопатической гиперактивности нижних мочевых путей. Однако само понятие идиопатичности базируется на системных патогенетически значимых механизмах ее формирования, в том числе и эндотелиальной дисфункции.
Таким образом, изменение качественных и количественных параметров процесса мочеиспускания в рамках проявления мочевого синдрома на фоне хронической болезни почек и идиопатической дисфункции нижних мочевых путей сопровождающей целый ряд заболеваний внутренних органов, в своей основе сопряжены с эндотелиальной дисфункцией и нарушением структурно функционального состояния клеточных мембран.
Опираясь на данные современной литературы посвященной проблемам нефрологии, в рамках настоящей работы поставлена цель, изучить клинико-лабораторные и функциональные проявления изолированного мочевого синдрома у пациентов с хронической болезнью почек и исследовать эффектив - 71 ность использования спазмолитика, антагониста м-холинорецепторов соли-фенацина сукцината на клинические проявления дисфункции нижних мочевых путей этих больных.
Задачами исследования стали, в рамках проводимой диспансеризации неорганизованного населения и обследования в условиях специализированного стационара, выявить больных с проявлениями хронической болезни почек и изучить варианты клинического течения заболевания. Изучить клини-ко-лабораторные проявления изолированного мочевого синдрома у больных с впервые диагностированной хронической болезнью почек. Охарактеризовать функциональные особенности процесса мочеиспускания на основе уро-динамического исследования микций у пациентов с изолированным мочевым синдромом и впервые диагностированной хронической болезнью почек. Исследовать структурно-функциональное состояние клеточных мембран эритроцитов и уровень холинэстеразы крови больных с изолированным мочевым синдромом и впервые диагностированной хронической болезнью почек. Сравнить клинико-лабораторную эффективность включения спазмолитика солифенацина сукцината в стандартную терапию больных с изолированным мочевым синдромом и дисфункцией нижних мочевых путей у пациентов с впервые диагностированной хронической болезнью почек.
В рамках настоящей научно-исследовательской работы выполнено клинико-функциональное и лабораторное обследование 135 больных с впервые выявленной хронической болезнью почек в результате профилактических осмотров неорганизованного населения. Из 2500 обследованных в возрасте 20-55 лет, ХБП С1А0 выявлена впервые у 135 (5,4%). После уточнения диагноза установлено, что в этой группе преобладают пациенты с впервые выявленным хроническим гломерулонефритом с изолированным мочевым синдромом 45 пациентов (или 30,8%) и 90 пациентов (или 69,2%) с впервые выявленным хроническим неосложненным пиелонефритом от общего количества больных с ХБП. При этом женщин в обеих группах было больше чем мужчин.
