Введение к работе
Актуальность темы и степень ее разработанности
В ходе многочисленных исследований (NHANES I, MONICA/KORA , AMORIS, PIUMA, MRFIT, ARIC) накоплены убедительные данные о тесной взаимосвязи между гиперурикемией (ГУ) и увеличением риска сердечнососудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), метаболическим синдромом (МС), ишемической болезнью сердца, хронической болезнью почек (Hsu CY et al, 2009; Obermayr R et al, 2008). Распространенность ГУ в России среди пациентов с сочетанием АГ и МС оценивается разными авторами от 37,8% до 43,6%. К настоящему моменту проведен целый ряд исследований, по результатам которых можно с уверенностью констатировать, что концентрация мочевой кислоты (МК) в крови достоверно коррелирует с большинством компонентов МС, в т.ч. со степенью выраженности ожирения, гиперинсулинемии, триглицеридемии и гликемии - параметрами инсулинорезистентности - ключевого патогенетического звена МС (Nakagawa Т,2006, Chen L,2007, Conen D,2004, Oliveira E,2013). В условиях инсулинорезистентности избыток МК потенцирует оксидативный стресс и дисфункцию эндотелия, обладает провоспалительным и профиброгенным действием (Obermayr R.,2008, Kanellis J,2003, Viazzi F.,2006), что в свою очередь ведет к прогрессии атеросклероза и повышению сосудистого поражения органов-мишеней. В Рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии по лечению артериальной гипертензии 2013г. сделан особый акцент на ГУ, которая рассматривается как фактор риска снижения почечного кровотока и развития нефросклероза.
Актуальным предстает вопрос назначения терапии пациентам с МС и ГУ. Залогом успешного снижения кардиоваскулярного риска у пациентов с МС является одновременное решение нескольких задач: достижение целевого уровня АД, компенсация нарушений липидного и углеводного обмена, защита органов-мишеней. В проведенных ранее исследованиях была
выявлена способность некоторых антигипертензивных и
гиполипидемических препаратов благоприятно воздействовать на уровень МК, однако органопротективные возможности подобной терапии изучены недостаточно. Остается нерешенным и вопрос о возможности и целесообразности применения для коррекции бессимптомной ГУ у пациентов с МС ингибитора ксантиноксидазы - аллопуринола, рекомендованного для лечения подагры. Проведение сравнительного исследования по влиянию антигипертензивной, гиполипидемической терапии на уровень МК у пациентов с МС, а также оценка их органопротективного потенциала представляется важной научной задачей, решение которой позволит оптимизировать терапию пациентов с МС в условиях реальной клинической практики. Цель исследования
Разработать оптимальный подход к медикаментозной коррекции ГУ и органопротекции у пациентов с МС, предварительно изучив распространенность ГУ и ее связь с поражением органов-мишеней (ПОМ) у пациентов с МС. Задачи исследования
-
Оценить распространенность ГУ у пациентов с МС и АГ.
-
Провести сравнительную оценку состояния органов-мишеней у пациентов с МС, АГ с ГУ и без нарушений уратного обмена и оценить взаимосвязь между повышением уровня МК крови и ПОМ при МС и АГ.
-
Сравнить клиническую эффективность применения лозартана, аторвастатина, их комбинации в достижении целевого АД, кардио-, нефро-, и ангиопротекции у пациентов с ГУ и МС.
-
Оценить клиническую эффективность применения аллопуринола, а также возможность его комбинации с лозартаном и аторвастатином с позиции органопротекции у пациентов с ГУ и МС.
-
Разработать алгоритм дифференцированного применения лозартана, аторвастатина, аллопуринола у пациентов с ГУ и МС.
Научная новизна
Новизна исследования состоит в проведении комплексной сравнительной оценки сосудистой жесткости, функционального состояния почек, геометрии левого желудочка, параметров центральной гемодинамики, эндотелиальнои функции, у пациентов с МС, имеющих ГУ и без уратного дисметаболизма.
Установлено, что перевод пациентов с МС и ГУ со стандартной антигипертензивной терапии на лозартан обеспечивает снижение уровня МК крови, достижение целевого уровня САД и ДАД, нормализацию центрального аортального давления (ЦАД) и индекса аугментации (ИА), способствует снижению скорости распространения пульсовой волны (СПВ), уменьшению микроальбуминурии (МАУ) и росту скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Показано, что при дополнении антигипертензивной терапии аторвастатином у пациентов с МС и ГУ отмечается снижение уровня МК крови, и ассоциированное с этим улучшение состояния сосудистой стенки (достижение целевого уровня СПВ, снижение ИА), эндотелиальнои функции, а также прирост СКФ и уменьшение МАУ.
Выявлено, что добавление аллопуринола к лозартану или аторвастатину у пациентов с бессимптомной ГУ и МС приводит к дополнительному снижению АД, СПВ и ИА, МАУ, улучшению эндотелиальнои функции, а также приросту СКФ, но эти комбинации не имеют преимущества по ангио- и нефропротекции перед совместным применением аторвастатина и лозартана.
Установлено, что комбинированная терапия лозартаном и аторвастатином является оптимальной у пациентов с МС и ГУ, т.к. обеспечивает максимальное гипоурикемическое действие, достижение целевого уровня АД, в т.ч. центрального аортального, преодоление ригидности сосудистой стенки артерий эластического и амортизирующего типов, а также наибольшую степень нефропротекции. Теоретическая и практическая значимость работы
По результатам исследования выявлена высокая распространенность ГУ (54,5%) среди пациентов с МС. Установлено, что при ГУ на 30,2% (р<0,05) и 9,3% (р<0,05) выше показатели центрального САД и центрального пульсового АД, на 18,1% (р<0,05) и 42% (р<0,05) СПВ и ИА, на 30,3% (р<0,05) и 14,3% (р<0,05) ИММЛЖ (у мужчин и женщин, соответственно), на 31% (р<0,05) уровень ТГ, на 29% (р<0,05) уровень МАУ, СКФ ниже на 29,3% (р<0,05) при сравнении с показателями пациентов с МС, но нормоурикемией.
Доказано, что ГУ у пациентов с МС является весомым фактором риска снижения эластичности артериальной стенки, прогрессирования МАУ, роста сывороточного креатинина, снижения СКФ, формирования ГЛЖ, а также каротидного атеросклероза.
Пациентам с МС и ГУ для снижения сердечно-сосудистого риска в качестве антигипертензивной терапии рекомендуется назначение лозартана, гиполипидемической терапии - аторвастатина, для обеспечения максимального уровня ангио- и нефропротекции - комбинированной терапии лозартан+аторвастатин.
Результаты исследования включены в материал лекций и практических занятий для слушателей факультета постдипломного образования и факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России. Предложенные методы обследования и алгоритм выбора терапии для пациентов с МС и ГУ внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения, а также используются в работе врачей-терапевтов и кардиологов поликлиники ГБУЗ ВОКБ№3.
Методология исследования
Выполнение научной работы состояло из 2 этапов - теоретического и экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу литературных данных, свидетельствующих о взаимосвязи между повышением уровня МК крови и развитием поражения органов-мишеней у пациентов МС, а также эффективности лозартана и аторвастатина в
обеспечении гипоурикемического и органопротективного действия в
изучаемых условиях. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносиологических методов - научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение распространенности ГУ среди пациентов с ГУ. В ходе экспериментального этапа проведена оценка состояния органов-мишеней у пациентов с МС и ГУ в сравнении с пациентами с МС, но без ГУ, а также сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в изучаемых условиях. Планирование и проведение экспериментальной части исследования было основано на принципах биоэтики и качественной клинической практики. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики. Положения, выносимые на защиту
-
У пациентов с МС повышение уровня МК вызывает снижение эластичности стенки сосудов амортизирующего и резистивного типов, а также неблагоприятное увеличение центрального систолического АД (ЦСАД) и центрального пульсового АД (ЦПД).
-
Гиперурикемия при МС достоверно связана с ростом МАУ, низкой СКФ<60 мл/мин/1,73м и повышением уровня креатинина, увеличением толщины интима-медиа (ТИМ) каротидных артерий>0,9 мм, гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ).
-
Назначение лозартана 100 мг/сут способствует уменьшению уровня МК крови на 23,2% (р<0,05), обеспечивает снижение периферического САД на 16,1% (р<0,05) и ДАД на 12,4% (р<0,05), ЦСАД на 23,7% (р<0,05), улучшение эластических свойств артериальной стенки (снижение ИА на 29,8%) (р<0,05).
-
Применение аторвастатина 40 мг/сут обеспечивает снижение ригидности артериальной стенки сосудов эластического типа (СПВ -23,8%) (р<0,05), на фоне уменьшения уровня МК (-21,5%) (р<0,05).
-
Совместное применение лозартана и аторвастатина при ГУ и МС в наибольшей степени обеспечивает достижение целевых уровней МК и
АД, в т.ч. центрального САД и ПД, обладает максимальным ангио- и
нефропротективным действием.
6. Применение аллопуринола, как в монотерапии, так и в сочетании с
лозартаном, аторвастатином при МС не имеет преимуществ перед
комбинацией лозартан + аторвастатин, т.к. не обеспечивает должный
контроль центрального систолического и пульсового АД, индекса
аугментации, СПВ, достижения целевого уровня МАУ и СКФ. Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами.
Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ (Волгоград, 2010), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2012 г). По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающих основное содержание работы, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.
