Введение к работе
Актуальность проблемы
Неблагоприятное влияние широко распространенного в общей популяции метаболического синдрома (МС) на долгосрочный прогноз лиц трудоспособного возраста определяется, прежде всего, поражением органов-мишеней, приводящим к развитию угрожающих жизни осложнений (И.Е. Чазова и соавт., 2005; G.M. Reaven, 2004). Наряду с гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий и хронической болезнью почек к их числу сегодня относят также и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), спектр клинических проявлений которой варьирует от бессимптомного, регистрируемого только при ультразвуковом исследовании, стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007; G. Kirovski et al., 2010). Очевидно, что НАЖБП, будучи одним из наиболее частых вариантов поражения органов-мишеней МС, нередко остается нераспознанной, особенно на ранних стадиях (F. Angelico et al., 2003). В связи с этим необходимость совершенствования подходов к диагностике НАЖБП у больных МС определяет актуальность изучения взаимосвязей НАЖБП с другими вариантами поражения органов-мишеней МС и патогенетического обоснования этих взаимосвязей.
Хорошо известно, что нарастание резистентности периферических тканей к инсулину, играющее особую роль в развитии НАЖБП, у больных МС во многом связано с дисбалансом системы адипокинов – медиаторов, продуцируемых жировой тканью – в частности, лептина и адипонектина, являющихся физиологическими антагонистами (Г.А. Мельниченко и соавт., 2001; N.C. Leite et al., 2009). Негативные метаболические и ткань-деструктивные эффекты лептина реализуются в условиях недостаточной продукции адипонектина (S. Kshatriya et al., 2010). В связи с этим оценка лептинемии и адипонектинемии у больных МС и НАЖБП, их взаимосвязей с факторами риска (маркеры инсулинорезистентности, АД, параметры, характеризующие обмен липопротеидов) и признаками поражения органов-мишеней будет способствовать формированию более детальных представлений о патогенезе НАЖБП и совершенствованию стратегий ее первичной и вторичной профилактики. Демонстрация увеличения выраженности метаболических расстройств и поражения органов-мишеней по мере развития НАЖБП у больных МС станет основанием для дальнейшей оптимизации и повышения эффективности тактики ведения этих пациентов, основанных на междисциплинарном подходе терапевтических стратегий.
Цель исследования:
изучить взаимосвязи уровня адипокинов (лептин, адипонектин) в плазме и сыворотке крови с факторами риска и признаками поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени.
Задачи исследования:
изучить клинико-лабораторные особенности МС, ассоциированного с НАЖБП;
оценить вклад лептинемии в формирование поражений органов-мишеней у больных МС с НАЖБП;
определить динамику концентрации адипонектина в сыворотке в зависимости от наличия признаков поражения органов-мишеней при МС с НАЖБП;
охарактеризовать взаимосвязи НАЖБП с поражением органов-мишеней при МС.
Научная новизна
В настоящем исследовании впервые проведено изучение взаимосвязей отдельных факторов риска, составляющих МС (артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение, дислипопротеидемия, инсулинорезистентность), с НАЖБП. Показано, что определяющее значение в нарастании артериальной гипертензии и инсулинорезистентности у больных МС и НАЖБП принадлежит абдоминальному ожирению. Продемонстрировано, что при МС, ассоциированном с НАЖБП, часто встречается инсулинорезистентность. Впервые установлено, что у больных МС и НАЖБП повышение сывороточного уровня гиалуроновой кислоты – органного маркера фиброгенеза – достигает максимума при наличии нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или сахарного диабета (СД) 2 типа, что отражает индуцируемую избытком инсулина активацию фиброгенеза в ткани печени. Наибольший темп прогрессирования НАЖБП у больных СД 2 типа также отражает отмеченное у них достоверное повышение сывороточной активности АЛТ, свидетельствующее в пользу существенной роли инсулинорезистентности в трансформации бессимптомного печеночного стеатоза в стеатогепатит. Впервые подробно охарактеризована патогенетическая роль синдрома обструктивного апноэ во время сна у больных МС и НАЖБП. Показано, что его наличие сопряжено с нарастанием выраженности факторов риска и признаков поражения органов-мишеней. Продемонстрировано усугубление дисбаланса продукции антагонистичных адипокинов (лептин, адипонектин) в сторону преобладания лептина по мере нарастания числа признаков поражения органов-мишеней у пациентов с МС и НАЖБП. Выявленные прямая достоверная корреляция между адипонектинемией и коэффициентом ДеРитиса и отрицательная корреляция этого показателя с величиной коэффициента инсулин/адипонектин свидетельствуют о том, что адипонектин может тормозить прогрессирование НАЖБП. Проведенная в настоящей диссертационной работе оценка выраженности поражения органов-мишеней у больных МС и НАЖБП показала, что их нарастание, как правило, сопряжено с более агрессивным профилем факторов риска и усугублением поражения печени.
Практическая значимость
Результаты настоящего диссертационного исследования свидетельствуют в пользу необходимости формирования программы обследования, направленного на выявление НАЖБП у больных МС, исходя из оценки наличия у них факторов риска и признаков поражения органов-мишеней. Наличие НАЖБП следует предполагать у больных МС с максимально выраженным абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. Целенаправленный поиск ее маркеров оправдан у всех больных НАЖБП; наличие инсулинорезистентности у них сопряжено с большей выраженностью факторов риска и признаков поражения органов-мишеней.
При оценке взаимосвязей уровня адипокинов в сыворотке и плазме крови с НАЖБП и другими вариантами поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП были получены аргументы в пользу того, что определение плазменной концентрации адипонектина может быть использовано в качестве показателя, косвенно характеризующего интенсивность прогрессирования НАЖБП. Данные, полученные в ходе выполнения настоящего исследования, обосновывают необходимость целенаправленного поиска признаков поражения органов-мишеней – гипертрофии левого желудочка, атеросклеротического поражения сонных артерий, хронической болезни почек – у всех больных МС и НАЖБП. В свою очередь, наличие признаков поражения органов-мишеней, особенно в сочетании, у пациентов с МС свидетельствует в пользу высокой вероятности наличия у них НАЖБП, в том числе неалкогольного стеатогепатита.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных МС c НАЖБП определяющее значение в нарастании факторов риска и формировании поражения органов-мишеней имеют абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и синдром обструктивного апноэ во время сна.
-
Инсулинорезистентность обусловливает увеличение интенсивности прогрессирования НАЖБП, в том числе трансформацию бессимптомного стеатоза печени в неалкогольный стеатогепатит.
-
Поражение органов-мишеней у больных МС и НАЖБП патогенетически обусловлено дисбалансом продукции адипокинов – лептина и адипонектина; гипоадипонектинемия сопряжена с увеличением интенсивности печеночного процесса и атеросклеротического поражения общей сонной артерии.
-
Наличие НАЖБП у больных МС, как правило, ассоциировано с признаками поражения органов-мишеней – гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий, хронической болезнью почек, в том числе сочетающимися между собой.
Апробация работы
Апробация работы проведена 22 июня 2011 года на совместном заседании сотрудников кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Материалы работы доложены и обсуждены на XLVII Европейском конгрессе нефрологов (ERA – EDTA, Мюнхен, июнь 2010 г.), VII Съезде Научного общества нефрологов России (Москва, октябрь 2010 г.), на ежегодной конференции МГНОТ «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М. Тареева» (декабрь 2010г.), Международном конгрессе нефрологов (World Congress of Nephrology, Ванкувер, апрель 2011).
Личный вклад автора
Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Тактика обследования и лечения всех больных, включенных в исследование, определялась при участии автора, осуществлявшим динамическое наблюдение за ними на стационарном и амбулаторном этапах ведения.
Внедрение
Результаты исследования применяются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных МС и НАЖБП в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития; внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам лечебного и медико-профилактического факультетов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых представлены материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 12 рисунками и 29 таблицами. Список литературы содержит 258 источников, из них 57 отечественных.
