Введение к работе
Актуальность проблемы. Последние десятилетия в мире наблюдается рост заболеваемости подагрой, что связано как с изменением характера питания, так и распространенностью метаболического синдрома, а также длительным приемом диуретиков и малых доз аспирина (Барскова В.Г. и др., 2011; Choi H.K., 2007; Kim S.Y. 2010).
В России на 1000 мужчин от 45 до 64 лет приходится 15 лиц с подагрой, в возрасте от 65 до 74 это число удваивается и достигает 30, а среди мужчин старше 75 лет подагра диагностируется примерно у 40 (Насонова В.А. и др., 2002; Барскова В.Г. и др., 2011). Известно, что сердечно-сосудистые катастрофы являются основной причиной смерти больных подагрой (Барскова В.Г. и др., 2006; Gagliardi A., 2009; Chang F.K. et al., 2010).
Установлена взаимосвязь между уровнем мочевой кислоты и артериальной гипертензией, ожирением, нарушением липидного обмена, изменением тромбоцитарной активности, развитием атеросклероза (Hillis G.S. et al., 2009; Lee S.J. et al., 2009), а также увеличением общего риска смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) на 12% с ростом концентрации МК на 1мг/дл (Kim S.Y. et al. 2010).
Важная роль в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии и атеросклероза принадлежит эндотелиозу (Киричук В.Ф. и др., 2005; Ал-Нувайрах А.А. и др., 2011). У больных подагрой доказано раннее нарушение эндотелиальной функции вследствие повреждающего действия мочевой кислоты на эндотелий, приводящего к эндотелиоцитемии, блокированию NO-синтазы, повышению уровня эндотелина-1 (Пузанова О.Г., 2009; Лебедева М.В., 2010; Savoiu G. 2008). Между тем, остаются не изученными закономерности изменения эндотелиальной функции при различных клинических вариантах подагры.
Несомненна роль сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в патогенезе атеротромбоза (Говорин А.В., 1992; Кузник Б.И., 2010; Попкова Т.В., 2010). Известно, что у пациентов с подагрой существенно усиливается агрегационная способность тромбоцитов, увеличивается активность фактора Виллебранда (vWF) (Скударнов Е.В., 2005; Ребров А.П., 2008; Choi H.K., 2007). Вызывает интерес и изучение особенностей нарушения тромбоцитарного гемостаза в зависимости от клинической стадии подагры.
При исследовании иммунного ответа у больных с различными воспалительными заболеваниями активно изучается феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного контактного взаимодействия, когда кровяные пластинки способны адгезировать на лимфоцитах, усиливая их миграцию в очаг воспаления (Витковский Ю.А. и др., 2006). Однако остаются не изученными показатели лимфоцитарно-тромбоцитарных взаимодействий как связующее звено между иммунным ответом на воспаление и гемостазом у пациентов с первичной подагрой.
Нарушение регуляции базального кровотока тканей лежит в основе поражения органов - мишеней. Установлены изменения микроциркуляции при различных ревматических заболеваниях, системных васкулитах, системных заболеваниях соединительной ткани (Королева С.В., 2005; Молодкина О.А., 2005; Ступникова О.Н., 2007). Однако работ, посвященных изучению периферического кровотока при подагре практически нет.
В этой связи представляет интерес изучение особенностей нарушения эндотелиальной функции, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у пациентов с различными клиническими стадиями подагры.
Цель исследования - оценить клинико-патогенетическое значение изменений показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и микроциркуляции у больных с различными клиническими вариантами подагры.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить закономерности изменений показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальной функции у больных с различными клиническими вариантами подагры.
-
Изучить показатели лимфоцитарно-тромбоцитарного контактного взаимодействия при разных вариантах подагрического артрита;
-
Оценить состояние микроциркуляции у больных подагрой в зависимости от клинической стадии.
-
Выявить корреляционные взаимосвязи между изученными показателями и оценить их роль в нарушении микроциркуляции у больных подагрой в зависимости от клинического течения заболевания.
Научная новизна. Впервые выявлены нарушения эндотелиальной функции у пациентов с различными клиническими вариантами подагры, характеризующиеся увеличением содержания в крови эндотелина-1, оксида азота и его метаболитов, активности vWF, наиболее выраженные при остром и хроническом подагрическом артрите.
Установлено, что показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза существенно изменялись в различные стадии подагры: при остром подагрическом артрите наблюдалась высокая спонтанная и стимулированная АДФ (10мкг/мл) агрегация тромбоцитов (Тр), в межприступный период сохранялась повышенная спонтанная агрегационная активность кровяных пластинок, при хроническом же подагрическом артрите развивалась стойкая спонтанная и АДФ-индуцированная гиперагрегация тромбоцитов.
Выявлено, что у больных подагрой существенно повышался показатель лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА), наиболее значительно при остром и хроническом течении подагры.
Впервые установлены нарушения микроциркуляции, сопровождающиеся изменениями его регуляторных механизмов: у всех больных подагрой показано увеличение показателя микроциркуляции в зоне подушечки большого пальца стопы, а в проксимальных отделах (на тыльной стороне стопы и передней поверхности средней трети голени) во всех исследуемых группах базальный кровоток был существенно уменьшен. Наиболее выраженные изменения регуляции сосудистой стенки регистрировались при хроническом течении подагры.
Установлены разнонаправленные корреляционные взаимосвязи между основными показателями эндотелиальной дисфункции, сосудисто- тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции, степень выраженности которых зависела от тяжести течения подагрического воспаления.
Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены новые данные о роли нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции при подагрическом воспалении в зависимости от клинического варианта заболевания. Выявленные изменения характеризовались развитием эндотелиальной дисфункции - десквамацией эндотелиальных клеток, усилением продукции оксида азота, синтезом эндотелина-1 и фактора фон Виллебранда; со стороны тромбоцитарного звена гемостаза - усилением агрегационной функции кровяных пластинок и лимфоцитарно-тромбоцитарного контактного взаимодействия; микроциркуляции – увеличением базального кровотока в зоне воспаления и его снижением вне пораженных суставов. Наиболее значительные отклонения наблюдались при хроническом течении подагры.
Установлена роль изменений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальной дисфункции в развитии микроциркуляторных нарушений при различных клинических вариантах подагры.
Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» кафедр факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии, госпитальной терапии, терапии ФПК и ППС с курсом функциональной и ультразвуковой диагностики, по курсу «ревматология» и лечебно-диагностическую практику терапевтического и кардиологического отделений ГУЗ «Городская клиническая больница №1» г.Читы.
Апробация диссертации. Результаты исследования доложены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2008); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); на Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008); на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); на Конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием (Нальчик, 2011); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные поражения миокарда» (Чита, 2011).
Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 15 научных работ, из них 3 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, 4 глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 95 отечественных и 129 зарубежных источников.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У всех пациентов с подагрой развивается эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся увеличением в крови содержания оксида азота, фактора Виллебранда, наиболее выраженная при остром и хроническом подагрическом артрите; в этих же группах установлено повышение количества десквамированных эндотелиоцитов и уровня эндотелина-1.
-
У больных подагрой изменяется сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в виде высокой спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при остром и хроническом подагрическом артрите и повышенной спонтанной агрегации тромбоцитов в межприступный период. При остром и хроническом артрите усиливается лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия.
-
При всех клинических стадиях подагры имеются нарушения микроциркуляции, характеризующиеся увеличением в зоне воспаления базального кровотока, снижением его вариабельности, активацией вазомоторных механизмов регуляции сосудистого тонуса; в удаленных от воспаления областях существенно уменьшается перфузия тканей, обусловленная преобладанием вазоконстрикторных регуляторных компонентов, наиболее выраженным у лиц с острым и хроническим подагрическим артритом.
-
Основные маркеры эндотелиальной дисфункции, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и показатели микроциркуляции взаимосвязаны и могут указывать на тяжесть подагрического воспаления.
