Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Материалы и методы исследований 36
2.1. Материал исследования 36
2.1.1. Критерии включения в исследованиеи исключения из него 36
2.1.2. Методы обследования 38
2.1.3.Статистическая обработка материала 44
Глава 3. Оценка почечной функции у пациентов с подагрой 47
3.1. Клиническая характеристика пациентов, больных подагрой, без признаков ХБП 47
3.2. Клиническая характеристика пациентов, больных подагрой, с наличием хронической болезни почек 2-3 стадии 49
3.3. Клиническая характеристика здоровой группы 51
3.4. Влияние возраста, тяжести подагры и сопутствующей патологии на уровень СКФ у пациентов с подагрой 52
3.4.1. Оценка скорости клубочковой фильтрации у пациентов с подагрой при наличии артериальной гипертензией и ожирения 53
3.5. Парциальные функции почек у пациентов с подагрой без признаков хронической болезни почек 54
3.6. Влияние уровня МК крови на клинические проявления подагры и парциальные функции почек у пациентов без ХБП 57
3.6.1. Особенности клинических проявлений подагры в зависимости от уровня МК 58
3.6.2. Оценка парциальных функций почек в зависимости от уровня мочевой кислоты крови 60
3.7. Оценка течения подагры у пациентов без хронической болезни почек в зависимости от клиренса мочевой кислоты 63
3.8. Особенности клинико-лабораторного течения подагры в зависимости от длительности болезни 64
3.9. Парциальные функции почек у пациентов с подагрой с наличием ХБП.68
3.10. Оценка особенностей клинического течения подагры и парциальных функций почек в зависимости от наличия/отсутствия ХБП 70
3.11. Оценка значимости тестов для выявления «ранних» стадий уратной нефропатии 72
Глава 4. Особенности взаимоотношений между подагрой и артериальной гипертензией 75
4.1 Взаимосвязь артериальной гипертензии и подагры у пациентов без признаков ХБП 75
4.1.1. Влияние артериальной гипертензии на тяжесть подагрического процесса 75
4.1.2. Оценка клинических проявлений подагры в зависимости от степени артериальной гипертензии 76
4.1.3. Влияние артериальной гипертензии на показатели обмена мочевой кислоты и парциальные функции почек 78
4.1.4. Оценка взаимного влияния подагры и артериальной гипертензии в зависимости о времени начала последней 80
4.2. Взаимосвязь артериальной гипертензии и подагры у пациентов с ХБП 81
Глава 5. Особенности оксидантного стресса и состояние антиоксидантной защиты у пациентов с подагрой 88
5.1. Оценка состояния СРО и антиоксидантной активности у пациентов с подагрой без признаков хронической болезни почек 88
5.1.1. Влияние мочевой кислоты на свободнорадикальное окисление липидов и антиоксидантную активность 90
5.1.2. Состояние свободнорадикального окисления липидов и системы антиоксидантной защиты при тофусной подагре 93
5.2. Оценка показателей свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы у пациентов с подагрой с наличием ХБП 94
5.2.1. Влияние мочевой кислоты на процессы свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы 96
5.2.1. Взаимосвязь между тофусной подагрой, показателями свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы 99
5.3. Сравнительная оценка содержания продуктов СРО липидов и активности ферментов антиоксидантной защиты у пациентов с подагрой с отсутствием/наличием хронической болезни почек 100
Обсуждение полученных результатов 101
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список литературы 117
- Клиническая характеристика пациентов, больных подагрой, с наличием хронической болезни почек 2-3 стадии
- Влияние возраста, тяжести подагры и сопутствующей патологии на уровень СКФ у пациентов с подагрой
- Взаимосвязь артериальной гипертензии и подагры у пациентов с ХБП
- Оценка показателей свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы у пациентов с подагрой с наличием ХБП
Введение к работе
Актуальность темы. Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных органах и тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами (Насонова В.А. и соавт., 2007; Насонов Е.Л. и соавт., 2008; Ильина А.Е. и соавт., 2009; Барскова В.Г., 2009).
Особенность болезни заключается в том, что, несмотря на возможную длительную ремиссию, однажды начавшееся кристаллообразование (при неконтролируемой гиперурикемии) происходит в организме больного постоянно (Барскова В.Г., 2008).
Клинические проявления подагры не только ограничиваются поражением опорно-двигательного аппарата, для данного заболевания характерно поражение также внутренних органов (Шилов Е.М., 2007; Мухин Н.А., 2007; Brenner В.M., 2007).
Поражение почек как наиболее частое висцеральное проявление подагры известно давно, но до сих пор нет четкого представления о механизмах, происходящих в почках у пациентов с подагрой. Уратная нефропатия является наиболее сложным в диагностическом плане проявлением поражения почек при подагре, приводящим к формированию хронической болезни почек (Nickeleit V., et al., 1997; K., et al, 2004; Weiner D.E., et al., 2008).
Для больных подагрой характерно ее сочетание с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно артериальной гипертензией, и метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2 типа (Насонова В.А. и соавт., 2007; Аrromdee E., et al., 2002; Choi H. K., 2005; Vazguez-Mellado J., et al., 2007; Choi H. K., et al., 2008). Данные ассоциации могут способствовать более быстрому формированию почечной патологии при подагре, осложнять ее течение и вызывать сложности в ведении пациентов (Кудаева Ф.М., 2007). Помимо этого в ряде работ было показано более тяжелое течение суставного синдрома и выраженность гиперурикемии у пациентов с подагрой, имеющих метаболический синдром, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа (Елисеев М.С., 2006; Барскова В.Г., Насонова В.А., 2006; Насонова В.А., Елисеев М.С., Барскова В.Г., 2007; Польская И.И., 2010).
Одним из важных аспектов изучения патогенеза различных заболеваний является исследование состояния перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты. Высокая активность перекисного окисления липидов – универсальная составляющая патогенеза многих заболеваний (Абакумова Ю. В., Ардаматский Н. А., 2000).
Нарушения процессов свободнорадикального окисления были выявлены при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете 2 типа, инсулинорезистентности, метаболическом синдроме, часто сочетающихся с гиперурикемией, что определяет важность их оценки и у пациентов с подагрой (Попова Т.П., 2005; Kyseleva P., et al., 2002; Patterson R. A., et al., 2003; Meigs J.B., 2007; Krishnan E., 2010).
В основе процесса образования мочевой кислоты лежит ксантиноксидазная реакция, в ходе которой происходит генерация супероксид-аниона – сильнейшего индуктора перекисного окисления липидов (Галунска Б., 2004; Sautin Y.Y., 2007). В то же время мочевая кислота является сильнейшим антиоксидантом (Галунска Б., 2004). Данный двойственный эффект может играть важную роль в патогенезе подагрического артрита и висцеральных проявлений при подагре.
Цель исследования: Оценить взаимосвязь висцеральных проявлений, перекисного окисления липидов и тяжесть суставного синдрома у больных с подагрой.
Задачи исследования
-
Изучить парциальные функции почек у больных подагрой и выявить признаки ранней доклинической стадии уратной нефропатии.
-
Оценить факторы, влияющие на тяжесть подагрического процесса и уровень гиперурикемии.
-
Оценить особенности суставного синдрома у пациентов с подагрой в зависимости от наличия артериальной гипертензии и хронической болезни почек.
-
Изучить особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с подагрой и их взаимосвязь с тяжестью болезни, висцеральными проявлениями и сопутствующей патологией.
Научная новизна
Впервые выявлены признаки канальцевых дисфункций почек у больных подагрой в доклинической стадии уратной нефропатии.
Показана связь тяжести суставного синдрома с артериальной гипертензией и установлена зависимость выраженности урикемии от наличия артериальной гипертензии.
Впервые оценено состояние свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы у пациентов с подагрой в зависимости от наличия либо отсутствия поражения почек и влияние уровня гиперурикемии на процессы перекисного окисление липидов и активность антиоксидантной защиты.
Практическая ценность работы
-
Показано, что для выявления ранних признаков поражения почек при подагре необходимо проводить исследование канальцевых функций почек, особенно показателей выделения мочевой кислоты (подсчет экскретируемой фракции, реабсорбции, фильтруемого объема и клиренса мочевой кислоты).
-
Предложен простой, доступный способ оценки доклинической стадии уратной нефропатии, при помощи расчета клиренса мочевой кислоты с пересчетом на площадь поверхности тела; проведена оценка информативности данного метода и предложены его нормы.
-
Показана важность своевременного выявления артериальной гипертензии у пациентов с подагрой для снижения ее влияния на состояние гиперурикемии и суставной синдром.
Положения, выносимые на защиту
-
Нарушения канальцевых функций почек в виде повышения реабсорбции, снижения клиренса мочевой кислоты обнаруживаются у всех пациентов с подагрой, независимо от наличия признаков ХБП, и являются признаками ранней стадии уратной нефропатии.
-
У больных подагрой без хронической болезни почек наличие артериальной гипертензии связано с высоким уровнем гиперурикемии и более тяжелым течением суставного синдрома.
-
При подагре, несмотря на активацию свободнорадикального окисления липидов, отмечается сохранность антиоксидантной защиты организма. По мере увеличения концентрации мочевой кислоты крови происходит снижение ее антиоксидантного эффекта и повышение прооксидантного свойства.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс ревматологического отделения Республиканской клинической больницы МЗ Республики Татарстан. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии Казанского государственного медицинского университета.
Апробация работы. Результаты исследований доложены на XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2011) с присуждением Диплома I степени, на VI Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2011) с присуждением специальной премии жюри, а также на V Поволжской межрегиональной конференции РДО «Актуальные проблемы нефологии и заместительной почечной терапии» (г. Казань, 2011) и опубликованы в тезисах названных конференций.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 работы опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 100 отечественных и 121 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 32 таблицами.
Клиническая характеристика пациентов, больных подагрой, с наличием хронической болезни почек 2-3 стадии
В данную группу включены 28 пациентов с диагнозом подагра и наличием ХБП 2-3 стадии, среди них 25 мужчин и 3 женщины, средний возраст составлял 57±10 лет. Пациенты соответствовали критериям включения и исключения.
На момент включения в исследование 3 пациентов находились в межприступном периоде, 25 в периоде обострения суставного синдрома. У пациентов с подагрой и с ХБП, как и у пациентов без ХБП, отмечался большой разброс в длительности болезни - от 0,67 до 33 лет, 10 пациентов имеют стаж болезни менее 5 лет. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 5.
Наличие тофусной подагры зафиксировано у 14 (50%) пациентов, количество тофусов колебалось от 1 до 45, в среднем 5,5 [1; 8]. Двенадцать пациентов до момента включения в исследование принимали аллопуринол.
У 21 пациента выявлено увеличение массы тела и только у 7 пациентов ИМТ соответствовал нормальным значениям, в среднем ИМТ составлял 28,4 [25,5; 32,5], ОТ у пациентов в среднем был 105,5 [95,5; 110,5]. Избыточная масса тела выявлена у 11 человек, ожирение I степени у 7, ожирение II степени у 3 и ожирение III степени выявлено не было.
Несмотря на то, что у большинства пациентов выявлено увеличение массы тела, достоверные признаки сопутствующего МС присутствовали только у 10 (35,8%) пациентов, 9 (32,1%) -не имели МС, у 9 (32,1%) пациентов постановка диагноза была затруднительна.
АГ была выявлена у 21 (77,1%) пациента, у 7 (22,9%) она отсутствовала. Степень АГ выставлялась с учетом объективных и анамнестических данных по уровню максимального зафиксированного подъема САД и ДАД. У 6 больных - 1 степень АГ, у 4- 2 степень и у 11-3 степень АГ. Остеоартроз был выявлен у 24 пациентов, у 4 признаки остеоартроза не выявлены.
В данную группу включены 33 практически здоровых человека, среди них 21 мужчина и 12 женщин, от 25 до 72 лет (средний возраст составлял 40,5±14 лет). Пациенты соответствовали критериям включения и исключения. ИМТ в группе контроля составлял в среднем 23±2,2 кг/м .
АГ, ожирение-это состояния, которые непосредственно могут влиять на почечную функцию. В тоже время пациенты с подагрой зачастую относятся к старшей возрастной группе, что могло сказаться на уровне клубочковой фильтрации. В связи с этим нами было изучено влияние наличия сопутствующей патологии и возраста на почечную функцию у пациентов с подагрой.
Был проведен корреляционный анализ (по Спирмену и гамма-критерий) влияния различных факторов на уровень клубочковой фильтрации в общей группе пациентов с подагрой без признаков ХБП (см.табл.8).
Влияние возраста, тяжести подагры и сопутствующей патологии на уровень СКФ у пациентов с подагрой
Исследование функций почек проводилось во всей группе пациентов с подагрой без признаков ХБП.
В связи с имеющимися различиями по полу и возрасту между пациентами с подагрой и группой контроля дополнительно был проведен анализ парциальных функций только мужчин, стандартизированных по возрасту (см. табл. 9, 10).
В группе пациентов был выявлен более высокий уровень СКФ, что, в свою очередь, подтверждает сохранность фильтрационной функции почек. Выявлено увеличение концентрации МК в крови, ФО МК. Уровень МК мочи не отличался от показателей здоровой группы и был практически им идентичен, при этом определяется снижение клиренса МК, ее ЭФ, на фоне значимого повышения реабсорбции. Отсутствие различий в уровне МК мочи у пациентов с подагрой по сравнению с контролем объясняется повышенной ее концентрацией в крови и сохранной СКФ, которая определяет достаточную фильтрацию МК. В тоже время изменения других показателей обмена МК (клиренса, ЭФ и реабсорбции МК) свидетельствует о канальцевой дисфункции.
Помимо нарушения выведения МК были выявлены другие признаки канальцевых дисфункций в виде увеличения реабсорбции кальция, снижения его ЭФ и клиренса.
Признаки нарушения работы дистальных отделов почечных канальцев и кислотообразующей функции почек отсутствуют. Не выявлены признаки поражения почечных цитомембран - ЭА в крови и моче у пациентов достоверно не отличался от группы контроля.
После стандартизации больных и здоровых по возрасту и полу значимые изменения показателей парциальных функций почек отмечены не были, следовательно, можно предположить, что нарушения парциальных функций почек у пациентов с подагрой практически не связаны с возрастными и половыми различиями.
Найдены корреляции между МК в крови и некоторыми клиническими показателями и парциальными функциями почек (см.табл.11).
Однако не были выявлены взаимосвязи между МК крови и длительностью заболевания, количеством воспаленных суставов, длительностью обострения, рентгенологической стадией, ФН артрита. Таким образом, имеются взаимосвязи между уровнем МК крови и показателями, отражающими долгосрочное течение артрита в том числе ИТ подагры (см. рис. 3), в то же время выраженность обострения суставного синдрома не зависит от концентрации МК крови. У пациентов с подагрой отмечается связь клиренса МК с клиренсом кальция (R=0,3, р 0,05).
Взаимосвязь артериальной гипертензии и подагры у пациентов с ХБП
Было обследовано 28 пациентов с подагрой и наличием поражения почек (ХБП 2-3 стадии). У 21 пациента (74,1 %) присутствовала АГ и у 7 (25,9 %) пациентов она отсутствовала.
Была проведена оценка клинических проявлений артрита, ИТ подагры и показателей обмена МК и парциальных функций почек в зависимости от наличия либо отсутствия АГ.
Особенности клинических проявлений подагры у пациентов с АГ представлены в таблице 24.
Для пациентов с подагрой и ХБП без АГ характерно более тяжелое течение суставного синдрома в виде более высоких ИТ подагры, длительного стажа болезни и большей частоты обострений. Различия в показателях обмена МК и парциальных функций почек между группами не выявлены.
Выявлены корреляции АГ и ее степени с некоторыми клинико-лабораторными показателями подагрического процесса (см. табл.25).Наличие АГ и ее степень оказывают обратное влияние на тяжесть подагрического процесса, уровень ГУ и уровень ЭА мочи.
Несмотря на умеренные корреляционные связи между уровнем МК крови, ее клиренсом и наличием артериальной гипертензии, ее степенью, проведенный регрессионный анализ показал отсутствие между ними влияний.
Обращает на себя внимание, что у пациентов с подагрой и ХБП, в отличие от пациентов без ХБП, сочетание подагры и АГ связано с менее тяжелым течением суставного синдрома, меньшими стажем болезни, частотой обострения в год, количеством тофусов и ИТ подагры.
Проведено исследование клинических особенностей подагры в зависимости от времени начала АГ: сравнивались пациенты без АГ, с предшествовавшей суставному синдрому АГ и пациенты с АГ, возникшей после начала подагры (см.табл.26).
При проведении сравнительного анализа между пациентами с подагрой и АГ, возникшей до суставного синдрома, и пациентами с подагрой и АГ, возникшей после суставного синдрома, у последних отмечается достоверно более длительный стаж болезни - 10 [10; 20] лет против 3,5 [2; 6], р 0,05, другие показатели не имели достоверных различий.
У пациентов с АГ, возникшей до начала подагры, отмечается менее длительный стаж болезни (р 0,01), меньше количество тофусов и ИТ подагры (р 0,05). Показатели пациентов с подагрой без АГ и пациентов с АГ, возникшей на фоне подагры, не имеют достоверных различий.
Таким образом, наиболее благоприятный вариант суставного синдрома при подагре и ХБП выявляется у пациентов с предшествовавшей подагре АГ. Различия в показателях обмена МК и парциальных функций почек не выявлены. Различия в клинических проявлениях подагры, обмене МК и парциальных функций почек в зависимости от степени АГ не обнаружены. Клинический пример 1.
Больной Ч. находился на стационарном лечении в отделении ревматологии РКБ с диагнозом: подагра с поражением суставов, умеренное обострение, RO-CT.II в сочетании с остеоартрозом, Ro ст.І, медленно прогрессирующее течение, ФНII.
При поступлении жалобы на: острую, интенсивную боль в области 1, 2 плюснефаланговых суставов правой стопы, выраженную припухлость, отечность, гиперемию вышеназванных суставов, отечность распространяется почти на всю стопу. Клинический пример 2.
Больной К. находился на лечении в отделении ревматологии РКБ с диагнозом: хроническая тофусная подагра, с поражением суставов, стадия обострения, Ro-ст. I, в сочетании с остеоартрозом, Ro ст. I, медленно прогрессирующее течение, ФН II.
При поступлении жалобы на: боли, отечность, покраснение в области 1-х плюстнефаланговых, голеностопных, коленных суставов, 2,3-го проксимального межфалангового суставов на правой кисти.
Оценка показателей свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы у пациентов с подагрой с наличием ХБП
Анализ показателей ОС показал достоверное увеличение содержания ГП липидов в сыворотке крови, при этом уровень МДА как один из конечных продуктов СРО достоверно не отличался при сравнении со здоровой группой.
Выявлены следующие изменения со стороны антиоксидантнои защиты организма: снижение общей антиокислительной активности, увеличение уровня СОД и церулоплазмина; концентрация нитрит- иона как показателя активности оксида азота (см. табл. 30).
Был проведен корреляционный анализ между показателями СРО и антиоксидантнои защиты и клиническими проявлениями подагры.
У пациентов с подагрой и ХБП отмечаются отрицательная корреляция между длительностью болезни и ОАА плазмы: R= - 0,5, р=0,02, между количеством воспаленных суставов при осмотре и уровнем ЦП и МДА: R= -0,43, р=0,049, R= 0,56, р=0,008 соответственно. Наличие тофусной подагры отрицательно коррелирует с ОАА плазмы:R= - 0,5, р=0,02 и уровнем СОД = 0,8, р=0,007.
Наличие и стадия АГ прямо коррелируют с уровнем OAA:R=0,7 и R=0,5, р=0,01 соответственно. Между показателями обмена МК и продуктами ПОЛ взаимосвязей не наблюдали.
Полученные корреляции свидетельствуют о том, что у пациентов с большей длительностью подагры снижается ОАА плазмы.. При большом количестве вовлеченных суставов во время обострения наблюдается истощение мощности ферментов антиоксидантнои защиты и, очевидно, в связи с этим отмечается рост ГП.
Было проведено исследование особенностей СРО и состояния АОЗ у пациентов с подагрой и ХБП в зависимости от уровня МК крови. Среди пациентов с ХБП не было людей с нормальным уровнем МК в крови, в связи с этим первую группу составили 14 пациентов с МК крови 420 - 599 мкмоль/л, вторую - 8 пациентов с МК крови от 600 мкмоль/л и более.
При сравнении пациентов двух групп выявлено, что лица второй группы имеют большую длительность заболевания: 15 [7,5; 20] лет; выше частоту обострения суставного синдрома: 6 [3,5; 17]; ИТ подагры: 5 [4,3; 5,7] по сравнению с пациентами первой группы, у которых длительность болезни 5,5 [3; 10] лет, частота обострения суставного синдрома 2 [2; 3], ИТ подагры 3,5 [2,8; 4,3], р 0,05, (см. рис. 31).
Таким образом, пациенты с уровнем МК крови более 600 мкмоль/л имеют более длительное и тяжелое течение подагры(см.рис. 21).
Далее было проведено исследование состояния ПОЛ и АОЗ в данных группах пациентов (см.табл. 31).
Выявлены достоверные различия в концентрации ГП липидов, ЦП и ОАА сыворотки крови между группами. При сравнении содержания МДА в двух группах достоверных различий не найдено. Затем был проведен парный сравнительный анализ между группами.
В первой группе пациентов по сравнению с контролем выявлено повышение концентрации ГП, р 0,01 и уровня СОД, р 0,05. Получены следующие корреляции: между количеством воспаленных суставов при осмотре и уровнем ЦП (R= - 0,65, р 0,05), частотой обострения и МДА (R= -0,6, р 0,05).
Во второй группе пациентов по сравнению с контролем отмечается повышение ЦП и снижение ОАА плазмы, р 0,05. Получены следующие корреляции: между длительностью болезни и уровнем МДА (R=0,77, р 0,05), наличием тофусной подагры и ОАА плазмы (R= - 1, р 0,05), длительностью последнего обострения и уровнем ЦП (R=0,77, р 0,05) (см.рис. 22). Различия между группами пациентов не выявлены.
Полученные результаты свидетельствуют, что по мере роста уровня МК крови отмечается снижение ОАА способности сыворотки, и у пациентов с МК крови более 600 мкмоль/л она достоверно ниже по сравнению со здоровой группой. В то же время у пациентов с умеренным повышением МК отмечается тенденция роста содержания ЦП и увеличение активности СОД, причем достоверная разница выявлена только для СОД. При более высокой концентрации МК крови содержание ЦП продолжает увеличиваться, а уровень СОД, наоборот, падает.
![Клинико-морфологические аспекты стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4608/197001.png "Клинико-морфологические аспекты стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки [Электронный ресурс] Грачева Наталия Александровна")
