Введение к работе
Актуальность темы исследования, 10-30% пациентов сахарным диабетом (СД) 2 типа нуждаются во введении экзогенного инсулина, 5-10% больных инсулин назначается ежегодно, в связи с вторичной неэффективностью пероральных сахароснижающих препаратов (IDF, 2001, UKPDS, 1998). Известно, что в патогенезе СД 2 типа преимущественную роль в развитии и поддержании гипергликемии играет инсулинорезистентность (Reaven G., 1988, Haffher S.M., 2000). Прогрессирующее течение заболевания, как правило, объясняется развитием со временем выраженной относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности (Капп S.E., 2001). Степень влияния этих двух основных патогенетических факторов может отличаться на разных стадиях СД 2 типа.
Пациенты с СД 2 типа, получающие инсулин, представляют собой гетерогенную группу. У одних тактика проведения заместительной инсулинотерапии приближается к таковой при СД 1 типа. У других инсулинотерапия предполагает применение достаточно высоких доз инсулина для преодоления выраженной инсулинорезистентности и введение инсулина требуется при нормальном или повышенном уровне инсулинемии. В большинстве случаев наблюдается сочетание дефектов действия и секреции инсулина, однако вклад каждого из двух основных патогенетических механизмов в развитие потребности в инсулине при СД 2 типа с позиции выбора тактики инсулинотерапии не определен.
Влияние инсулинотерапии при СД 2 типа на инсулинорезистентность может проявиться в ухудшении чувствительности к инсулину (например, за счет прибавки веса и гиперинсулинемии) или улучшении за счет снижения влияния «глюкозотоксичности» (Yki-Jarvinen Н., 1995). Очевидно, что усиление инсулинорезистентности на фоне какого-либо вмешательства является нежелательным фактором. Следовательно, изучение изменений чувствительности к инсулину, динамики метаболических показателей и влияния улучшения гликемического контроля на эти параметры на фоне инсулинотерапии является актуальной задачей.
Показано влияние на чувствительность к инсулину и генетических особенностей. Так полиморфизм генов субстратов инсулинового рецептора-1 и 2 (IRS-1,2), ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и гена рЗ-адренорецептора (83-AR) по данным различных исследований может оказывать
воздействие на уровень инсулинорезистентности у здоровых лиц и в общей популяции больных СД 2 типа (Baroni M.G., 2001, Paolisso G., 2001, Benecke H., 2000).
Комбинации инсулинотерапии с пероральными сахароснижающими препаратами таких групп, как бигуаниды и тиазолидиндионы, в некоторых исследованиях приаодят к благоприятным эффектам: минимизация увеличения веса на фоне инсулинотерапии (Relimpio F., 1998) и снижение суточной потребности в инсулине при улучшении метаболического контроля (Schwartz S., 1998, Buse J.В., 1998). Однако для оптимизации лечебной тактики у больных СД 2 типа, нуждающихся в инсулинотерапии, необходимы данные сравнительных исследований, посвященных изучению влияния такого сочетания на чувствительность к инсулину.
Целью настоящей работы явилось изучение чувствительности к инсулину и инсулинсекреторной функции у больных СД 2 типа на инсулинотерапии (и оценка влияния различных патогенетических и лечебных факторов на уровень инсулинорезистентности.
В задачи исследования входило:
-
Изучить особенности чувствительности к инсулину у больных СД 2 типа, нуждающихся в назначении инсулина (исходно и в процессе инсулиногерапии).
-
Исследовать инсулинсекреторную функцию поджелудочной железы и влияние ее нарушения на чувствительность к инсулину.
-
Определить влияние композиционного состава тела на чувствительность к инсулину, в том числэ на фоне инсулинотерапии.
-
Изучить модулирующее влияние на клинические проявления и уровень инсулинорезистентности генов-кандидатов IRS-1 972 и 513, IRS-2 1057, АСЕ и B3-AR 64.
-
Оценить влияние моно- и комбинированной инсулинотерапии на чувствительность к инсулину.
Научная новизна работы. Впервые проведена комплексная оценка динамики
инсулинорезистентности на фоне длительной инсулинотерапии у больных СД 2
типа, дана характеристика фуппы больных СД 2 типа с потребностью в инсулине по
основным патогенетическим механизмам инсулинопотребности:
инсулинорезистентности (оцененной по чувствительности периферических тканей с
помощью клэмп-метода) и инсулинсекреторной функции. Показано, что инсулинопотребность у данной категории больных определяется в большей степени выраженным снижением чувствительности к инсулину, чем нарушением секреторной функции.
Выявлено, что назначение, как интенсифицированной моноинсулинотерапии, так и комбинации ее с метформином и пиоглитазоном, значительно улучшает чувствительность к инсулину и снижает атерогенность плазмы, несмотря на увеличение веса пациентов. С помощью изучения композиционного состава тела было показано, что инсулинотерапия не вызывает увеличения относительного объема общей жировой массы.
Получены оригинальные данные о влиянии полиморфизма генов IRS-1, IRS-2, АСЕ и РЗ-AR на развитие инсулинорезистентности и компоненты метаболического синдрома у больных СД 2 типа с потребностью в инсулине.
Практическая значимость. Полученные результаты обосновывают необходимость более широкого применения в клинической практике инсулинотерапии у больных СД 2 типа, учитывая позитивное влияние снижения глюкозотоксичности на чувствительность к инсулину и липидный профиль. Работа позволяет оценить значимость определения чувствительности к инсулину и уровня С-пептида для назначения инсулина у данной категории пациентов. Показано, что при проведении инсулинотерапии незначительное увеличение веса не оказывает негативного воздействия на уровень инсулинорезистентности и показатели жирового обмена.
Реализация работы и ее апробация. Результаты работы были представлены в виде стендовых докладов на 8-м международном симпозиуме по проблемам инсулинового рецептора и действия инсулина (Женева, Швейцария, 2001), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2001). Полученные данные доложены на межотделенческой научной практической конференции ЭНЦ РАМН. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и включает оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы
4 включает 220 названий (25 работ отечественных авторов и 195 работ зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 10 рисунками.
