Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Эпидемиология и факторы риска развития диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа 9
1.2. Роль ренину - ангиотензин - альдостероновой системы в развитии и прогрессировании почечной и кардиальной патологии 13
1.3. Состояние ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 26
1.4. Блокада ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 29
1.4.1. Механизмы развития феномена частичного ускользания ангиотензина II при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой системы ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента 33
1.4.2. Механизмы развития феномена ускользания альдостерона при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой системы 34
1.4.3. Современные подходы оптимальной блокады ренин - ангиотензин -
альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы 38
2.1. Клиническая характеристика больных 38
2.2. Методы обследования 39
2.3. Статистический анализ 42
ГЛАВА 3. Результаты исследования 43
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных 43
3.2. Уровни основных гормонов ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией 46
3.3. Распространенность феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на фоне длительной терапии ингибиторами агиотензинпревращающего фермента 48
3.4. Факторы, ассоциированные с повышением уровня ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией 59
3.5. Оценка основных клинико-лабораторных показателей при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина II 63
3.6. Оценка нефро- и кардиопротективного эффекта при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина 11 65
3.7. Оценка основных гормонов ренин — ангиотензин - альдостероновой системы при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина II 70
Глава 4. Обсуждение результатов 74
Выводы 86
Практические рекомендации 87
Список использованной литературы 88
- Роль ренину - ангиотензин - альдостероновой системы в развитии и прогрессировании почечной и кардиальной патологии
- Механизмы развития феномена ускользания альдостерона при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой системы
- Уровни основных гормонов ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией
- Оценка нефро- и кардиопротективного эффекта при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Поражение почек при сахарном диабете (СД) стало важной проблемой национального здравоохранения развитых стран. Диабетическая нефропатия (ДН) занимает лидирующие позиции в общей структуре:заболеваний почек, при которых проводится заместительная почечная терапия.
Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН [142]. Блокада этой системы является наиважнейшей в терапии ДН; обеспечивая основной ренопротективный эффект. Комплексное воздействие блокады РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) и их комбинацией включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты (опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора роста - бета и других цитокинов), а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии. В связи с этим, проспективные исследования, изучающие патофизиологическое значение длительной терапии этими препаратами, оценивают ее влияние на почечный и сердечный прогноз [162]. Для улучшения этого прогноза необходимы усилия по определению индивидуальной чувствительности больных к данным препаратам, включая фармакогенетические аспекты.
В последние годы растет число работ, демонстрирующих снижение эффективности длительной блокады РААС, что может вести к прогрессированию ДН, гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности [4].
Клинические исследования по длительному применению ИАПФ после
начала лечения показали снижение уровня ангиотензина II - основного
эффекторного гормона системы, определяющего прогрессирование микро-и а
макрососудистой патологии. Однако в последующем у части больных вновь
происходит повышение его уровня - ускользание эффекта блокады
ангиотензина II [89]. Развитие феномена ускользания ответственно за:
прогрессирование диабетической нефропатии у этих больных даже при
удовлетворительном контроле, артериального давления (АД). Механизм
развития данного феномена пока недостаточно ясен и мало освещен в литературе. Причинами недостаточной эффективности ИАПФ могут быть активизация альтернативных путей образования ангиотензина II, злоупотребление поваренной солью, генетические факторы.
Цель работы: Исследовать, аспекты патофизиологических механизмов, ответственных за ограниченный рено- и кардиопротективный эффект длительной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.
Задачами исследования являются:
Г. Определить состояние РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной блокады этой системы ИАПФ (ренин, ангиотензин И, альдостерон).
Определить частоту феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II у этих пациентов.
Определить влияние феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на показатели почечной и сердечно-сосудистой системы.
Определить возможные факторы предрасположенности к развитию феномена частичного ускользания блокады ангиотензина П.
5. Оценить нефро- и кардиопротективный эффекты при переводе
пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами
рецепторов ангиотензина II.
Впервые проведена оценка состояния РААС у больных СД 2 типа с ДН
на фоне длительного лечения ИАПФ. Показана высокая распространенность
феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на фоне длительной
блокады РААС ингибиторами АПФ у больных СД 2 типа с ДН. Исследованы
гормональные, метаболические и гемодинамические аспекты снижения
эффективности длительной блокады РААС (феномена частичного ускользания
ангиотензина II) у этих больных. Разработаны новые подходы улучшения
почечного прогноза путем индивидуализации ренопротективной терапии.
Практическая значимость исследования
Результаты проведенных исследований имеют большое научное и практическое значение.
Полученные результаты могут послужить основой для обследования и индивидуального выбора терапевтической тактики у больных СД 2 типа с ДН с субоптимальной блокадой РААС.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 20.11.07. Результаты работы были доложены на Российских и международных конференциях: конференция молодых ученых ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 2007 (устный доклад); V Конференция Российского диализного общества (устный доклад), 43 Конгрессе Европейского ассоциации по изучению диабета EASD (Амстердам 2007 г.), постерный доклад; 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин 2006 г.), постерный доклад, Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г.), постерный доклад.
Роль ренину - ангиотензин - альдостероновой системы в развитии и прогрессировании почечной и кардиальной патологии
Ключевую роль в патогенезе развития и прогрессирования ДН играет РААС [215]. РААС традиционно является основным регуляторным механизмом, поддерживающим артериальное давление и объем циркулирующей крови.
Компоненты РААС присутствуют во многих органах и тканях (в почках, сердечно-сосудистой системе, ткани мозга, в гонадах и др.). Секреция ренина происходит в почках в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА). Ренин является протеолитическим ферментом, способстующим преобразованию ангиотензиногена (образуемого в печени) в ангиотензин I (AI) -физиологически неактивный декапептид. В эндотелиальных клетках сосудов и в тканях некоторых органов (например, в легких) вырабатывается ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), отщепляющий две аминокислоты от ангиотензина I, что приводит к образованию мощного сосудистого вещества - ангиотензина II (АН). В конце XX столетия было обнаружено, что цепочка преобразования не заканчивается на АН. Под действием аминопептидазы А октапептид All превращается в гектапептид АШ (ангиотензин 2-8), из которого под действием аминопептидазы N образуется гектапептид AIV (ангиотензин 3-8). Кроме того непосредственно из AI или All при- участии нейтральной пептидазы и пролиловой эндопептидазы образуется АН (1-7). Действие АШ сходно с таковым АН. Биологическая, активность AIV характеризуется способностью улучшать когнитивные функции мозга, память. В больших дозах вызывает вазоконстрикцию, однако в 100 раз меньшую, чем AIL All (1-7) противостоит биологическому действию АН, вызывая дилатацию сосудов. Кроме того, он не стимулирует секрецию альдостерона, обладает натрийуретическим и диуретическими свойствами, блокирует ангиогенез и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [5].
Рецепторы ангиотензина II
Циркулируя в системе кровообращения АН оказывает своё действие в различных органах и тканях (почках, сосудистом ложе, ЦНС, сердце, надпочечниках, норадренергических нервных окончаниях) в основном через два типа рецепторов - AT 1 и AT 2. Большинство рецепторных субтипов идентифицированы, но их физиологическое значение до конца неизвестно.
AT 1 рецепторы широко распространены у здорового человека. Область распространения включает: системный кровоток, почки, надпочечники, сердце, печень и мозг. AT 2 рецепторы расположены повсеместно у плода, где регулируют нормальное развитие органов. У взрослого AT 2 рецепторы находятся в тканях надпочечника, матки, яичниках, эндотелии сосудов.
AT 1 рецепторы осуществляют гемодинамические эффекты All; включая вазоконстрикцию, эндокринные и митогенные эффекты. В противоположность им, AT 2 рецепторы осуществляют вазодилатирующий и антипролиферативный эффект. Почечная вазодилатация, индуцированная активацией AT 2 рецепторов может осуществлятся также посредством брадикинина и оксида азота (N0) [51, 124, 129, 131, 217]. Значительный вазодилатирующий эффект может быть особенно выражен во время лечения БРА.
Почечные эффекты АН при диабетической нефропатии В клубочках почек наличие AT 1 рецепторов обнаружено в мезенхиальных клетках, эндотелиальных клетках и подоцитах. Активация AT 1 рецепторов снижает почечный кровоток и вызывает эфферентную артериальную констрикцию, в мезенхиальных клетках стимулирует ростовые факторы, такие как, трансформирующий фактор роста бета (TGF-P), уменьшает разрушение матрикса через активацию ингибитора активатора плазминогена -1 (PAI - 1). Через AT 1 рецепторы осуществляется влияние на подоциты и щелевую диафрагмму, играющих ключевую роль в функционировании гломерулярного фильтрационного барьера. В проксимальных канальцах активация AT 1 рецепторов стимулирует транспорт натрия и воды и фибринолиз [36].
Знания о почечных эффектах АН выросли значительно за последние 3 десятилетия. Почечный АН поступает из циркуляции или образуется интраренально из AI [134]. Увеличивающиеся данные подтверждают, что АН действует как циркулирующий вазоконстрикторныи агент, а также как паракринный и аутокринный пептид в регулировании почечной функции [135]. В развитии ДН имеют место как гемодинамические так и негемодинамические эффекты All.
Механизмы развития феномена ускользания альдостерона при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой системы
Клинические исследованияшо блокаде РААС ИАПФ выявили повышение уровня альдостерона у некоторых пациентов; после начального периода его редукции или стабилизации. В последние годы получены данные, расширившие представления об альдостероне, не только как о регуляторе электролитного и водного баланса. Он может влиять на ремоделирование сосудов, формирование коллагена, ускорение фиброза, определяя тем самым кардиоваскулярные и почечные эффекты независимо от контроля артериального давления и ренина плазмы. Sato А и соав. [170, 171] продемонстрировали, что концентрация альдостерона в плазме не связана с уровнем ингибиции ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией. В другом исследовании Sato А. [39] выявил в 40% случаев подъем уровня альдостерона у больных СД 2 типа, сопровождавшийся ограниченным антипротеинурическим эффектом, несмотря на длительную терапию ИАПФ. Tang и соав. [183] показали достаточно частый подъем уровня альдостерона, несмотря на дозозависимую редукцию АПФ - активности у пациентов с сердечной недостаточностью. Cicoria М и соав. сообщил в своем заключении, что различный АПФ - генотип может частично определять различный уровень супрессии альдостероновой системы у этих больных. Parving Н - Н [142] определил в своем исследовании у больных СД 1 типа с ДН при длительной терапии БРА в 41 % случаев повышение уровня альдостерона, ассоциированный с более значительным снижением СКФ по сравнению с пациентами, сохранившими стабильный уровень гормона, независимо от контроля АД.
Клиническое значение феномена ускользания альдостерона для больных СД с ДН заключается, прежде всего, в том, что он способен ограничить ренопротективный эффект блокады РААС.
Двойная блокада РААС
Двойная блокада РААС была исследована CALM - группой у 199 больных СД 2 типа, с МАУ и повышением АД. Комбинированная терапия кандесартаном 16 мг и лизиноприлом 20 мг была значительно эффективней в снижении как систолического, так и диастолического давления в сравнении с монотерапией. Тенденция к снижению МАУ была выше при комбинированной терапии в сравнении в группе с кандесартаном.
Rossing исследовал пациентов СД 2 типа с ДН с низким ответом на проводимое лечение ИАПФ в максимальных дозах (стойкая протеинурия более 1000 мг/сут, повышение АД выше 135/85 мм.рт.ст). 18 пациентов были включены в исследование с добавлением кандесартана 8 мг или плацебо к проводимому ранее лечению. Двойная блокада РААС снижала уровень артериального давления на 10 мм.рт.ст. в сравнении с группой плацебо. Более того, альбуминурия снижалась на 25 %. Эффекты двойной блокады у больных СД 2 типа были изучены в рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании ONTARGET [222]. В исследовании участвовали 25 620 пациентов в возрасте старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений из них 38% - больные СД. Пациенты были рандомизированы на 3 группы терапии: рамиприл 10 мг, телмисартан 80 мг и комбинированная терапия рамиприл 10 мг плюс телмисартан. Исследование показало, что телмисартан не уступает по эффективности рамиприлу в отношении снижения сердечнососудистого риска. Комбинированная терапия ИАИФ и БРА у данной категории больных не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией, в то время- как побочные явления возрастают.
Результаты наиболее масштабного исследования по изучению ИАПФ и БРА - ONTARGET поставили перед исследователями большое количество новых вопросов, которые требуют дальнейшего изучения и поиска оптимальных терапевтических стратегий.
Уровни основных гормонов ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией
Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1. Из них 37 мужчин и 25 женщин. Средний возраст больных составил 61, 4±8,1 лет. Длительность сахарного диабета 14,2±8,2 года. Длительность артериальной гипертонии 12±5,9 лет. 26 пациентов (42%) контролировали гликемию приемом ПССП, 36 пациентов (58%) инсулинотерапией. Уровень гликированного гемоглобина составил 8,8 ± 2,2%, что свидетельствовало о декомпенсации углеводного обмена у исследуемых пациентов. Диабетическая ретинопатия была выявлена при офтальмоскопии у 45 (72%) пациентов. Проявления диабетической дистальной полинейропатии определялись у 56 пациентов (90%), автономной нейропатии (кардиоваскулярная форма) у 14 пациентов (22,5%).
Все пациенты на момент включения в комплексной антигипертензивной терапии длительно получали препараты группы ИАПФ в среднем в течение 7,8 ± 2,6 лет в среднетерапевтических дозах. Диуретики получали 48 (79%) пациентов, бета-блокаторы - 47 (77%).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) была выявлена у 52 пациентов 84 %, что подтверждает данные литературы. Безболевая ишемия миокарда, наиболее опасная форма для больных СД диагностирована у 11 пациентов 21%, что согласуется с наличием диабетической автономной нейропатии у такого же числа пациентов -22,5%). Стенокардия напряжения I ф.к выявлена у 7 пациентов - 13 %, стенокардия напряжения II ф.к. у 25 - 48 %, стенокардия напряжения III ф.к у 10 пациентов - 18 %.
Недостаточность кровообращения III ст. (NYHA) выявлена у 9,7 % пациентов. Распределение пациентов по стадиям диабетической нефропатии составило: 19 пациентов (31%) - на стадии микроальбуминурии, 4 пациента - (6%) на стадии протеинурии, 39 пациентов (63%) - на стадии ХПН (рисунок 1)..
Всем пациентам (основная группа плюс контроль) было проведено исследование основных гормонов РААС (активность ренина плазмы, ангиотензин II, альдостерон) исходно, в динамике через 6 и 12 месяцев.
Уровни основных гормонов РААС в исследуемой группе были выше в сравнении с группой контроля, включающей сопоставимых по возрасту, нормотензивных лиц, без СД, что свидетельствует об активации РААС у больных СД 2 типа с ДН (таблица 3). Статистически значимое повышение ренина нараду с другими гормонами говорит о нарушении механизмов обратной связи, обусловленное изменением морфологической структуры почки при диабетической нефропатии.
Альдостерон (ммоль/л) 107,1 11,2 416 3.3. Распространенность феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на фоне длительной терапии ингибиторами АПФ
Повышенный уровень All был выявлен у 24 пациентов - 39% обследованных, несмотря на длительную блокаду РААС ИАПФ, что позволило говорить о развитии феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II (рисунок 2). Пограничное значение All составило 50 пг/мл, определенное как среднее значение плюс одно стандартное отклонение (mean +1SD) в группе контроля, а также с учетом значения медианы в общей обследованной группе больных СД2сДН.
Ингибирование РААС - важнейшая терапевтическая стратегия, способствующая снижению системного АД, уменьшению внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, улучшению реабсорбции в проксимальных канальцах, снижению альбуминурии, пролиферативных процессов в почках. ИАПФ являются классом лекарственных препаратов, первыми внедренными в клиническую практику с целью блокирования РААС, а также рено- и кардиопротективным эффектом. Однако с течением времени у части пациентов вновь после редукции и стабилизации повышается уровень АН, главного эффекторного гормона РААС, ассоциированного с прогрессированием почечной и кардиальной патологии.
Многочисленные исследования подтверждают наличие этого феномена у 50% больных. Альтернативные пути образования АН, генетическая детерменированность, а таклсе злоупотребление поваренной солью, играют важную роль в развитии данного феномена.
Оценка нефро- и кардиопротективного эффекта при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина
Данные нашего исследования/ свидетельствуют о широком распространении, феномена частичного- ускользания блокады- АІГ на фоне длительной терапии ИАПФ, что определяет недостаточный рено- и-, кардиопротективный: эффект. Для преодоления этих негативных явлений оправдан перевод пациентов с феноменом частичного ускользания блокады АН на блокаторы рецепторов МТ(БРА) для обеспечения более полной блокады.
Вторым этапом нашей работы был перевод пациентов/ с феноменом частичного ускользания АН, получающих ИАПФ на препарат из группы БРА— Телмисартан (Микардис) в, среднетерапевтичекой дозе 80 мг с дальнейшей оценкой в динамике через 6 и 12 месяцев основных клинико-лабораторных показателей, показателей почечной и кардиальной функции, основных показателей РААС.
Таким образом, было сформировано 2 группы: группа 1-продолжившие прием ИАПФ в среднетерапевтических дозах; группа 2 - начавшие прием БРА.
При оценке уровня гемоглобина было определено статистически значимое его повышение в группе, продолжающей прием ИАПФ в динамике через 6 месяцев. В группе, получающей БРА статистически значимых изменений определено не было (рисунок 18)
Полученные данные свидетельствуют о том, что с течением времени ИАПФ не полностью справляются с ренопротективной задачей, продолжает развиваться феномен ускользания блокады ИАПФ.
В нашей работе было четко показано, что при переводе на БРА отмечается стабилизация почечных показателей (креатинин, мочевина, СКФ) в сравнении с группой, продолжающей прием ИАПФ.
При сравнении уровня мочевой кислоты было выявлено статистически значимое повышение в группе, продолжающей прием ИАПФ, в динамике через 6 и 12 месяцев. Таким образом, мы может говорить об осторожном применении ИАПФ у лиц с гиперурикемией. В группе БРА уровень мочевой кислоты значимо не менялся при исходно более высоких показателях (рисунок 24). Эти данные подтверждают тот факт, что БРА снижают уровень мочевой кислоты за счет ингибирования реабсорбции уратов в проксимальных канальцах почек.
Оценка сократимости (по фракции выброса) выявила снижение последней в обеих группах в динамике через 6 месяцев (р 0,05), с последующей стабилизацией показателей в динамике через 1 год.
Оценка основных гормонов ренин - ангиотензин альдостероновой системы при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина II
При оценке основных гормонов РААС было определено статистически значимое снижение активности ренина плазмы в динамике через 6 месяцев в группе, получающей БРА с последующим повышением в динамике через год до исходного уровня (рисунок 29). В группе, получающей ИАПФ статистически значимых изменений выявлено не было.
Уровень альдостерона статистически значимо не менялся в обеих группах. Однако в группе, получающей БРА отмечалась тенденция к повышению в динамике как через 6, так и через 12 месяцев (рисунок 30). Учитывая вовлеченность альдостерона в развитие кардиального фиброза, сердечно-сосудистой дисфункции и профессирование почечной патологии целесообразно осуществлять также селективную блокаду альдостероновых рецепторов.
При сравнении уровня АН в динамике через 12 месяцев было определено статистически значимое повышение его уровня в обеих группах (рисунок 31). В группе, получающей БРА это повышение закономерно в связи с активацией механизма обратной связи на фоне блокады AT 1 рецепторов All. Повышение уровня АН в динамике через 12 месяцев в группе, продолжающей прием ИАПФ демонстрирует, что, с течением времени, несмотря на исходно эффективную блокаду РААС ИАПФ происходит дальнейшее возникновение феномена ускользания блокады АН на фоне прогрессирования ДН.
Таким образом, данные исследования свидетельствуют о высоком распространении феномена частичного ускользания блокады АН у больных с СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ИАПФ. Данный феномен, выявленный у 39% определяет выраженность почечной и кардиальной патологии, подтверждая недостаточный рено - и кардиопротективный эффект терапии ИАПФ. Развитие феномена ассоциировано с повышенной активностью ренина плазмы, сниженным уровнем эндотелина-1 плазмы крови и повышенным уровнем эритропоэтина сыворотки крови.
Для преодоления этих негативных явлений оправдан перевод пациентов с феноменом ускользания на препараты группы БРА для обеспечения более полной блокады РААС. Эти препараты способны решить проблему «ускользания блокады АН» и обеспечить более полную и селективную блокаду РААС.
