Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении сахарного диабета 2 типа.
1.2. Роль алиментарных факторов в коррекции метаболических нарушений у пациентов сахарным диабетом 2 типа .
1.3. Современные подходы к диетотерапии при сахарном диабете 2 типа.
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Дизайн исследования .
2.2. Клиническая характеристика пациентов
2.3. Описание методов исследования
2.3.1. Антропометрические исследования
2.3.2. Определение состава тела методом биоимпедансометрии
2.3.3. Оценка основного обмена методом непрямой калориметрии
2.3.4. Лабораторные методы исследования
2.4. Методика диетотерапии. Характеристика используемых диетических рационов у больных сахарным диабетом 2 типа
2.5. Статистические методы обработки данных
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Оценка параметров цитокинового статуса и апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения
3.1.1. Показатели цитокинового статуса у больных сахарным диабетом 2 типа.
3.1.2. Показатели апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа.
3.1.3. Показатели ИПФР- 1 и ИПФР - 2 у больных сахарным диабетом 2 типа.
3.2. Оценка эффективности персонализированной диетотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа
3.2.1. Влияние персонализированных рационов на антропометрические параметры и показатели состава тела у больных сахарным диабетом 2 типа
3.2.2. Влияние персонализированных рационов на показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа
3.2.3. Влияние персонализированных рационов на показатели метаболограммы у больных сахарным диабетом 2 типа
3.2.4. Влияние персонализированных рационов на показатели цитокинового статуса у больных сахарным диабетом 2 типа
3.2.5. Влияние персонализированных рационов на показатели апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа
3.2.6. Влияние персонализированных рационов на показатели ИПФР- 1 и ИПФР - 2
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Роль алиментарных факторов в коррекции метаболических нарушений у пациентов сахарным диабетом 2 типа
- Дизайн исследования
- Оценка параметров цитокинового статуса и апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения
- Влияние персонализированных рационов на показатели апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа
Введение к работе
Актуальность темы
Сахарный диабет (СД) 2 типа относится к числу наиболее распространенных заболеваний в большинстве экономически развитых странах [Аметов А.С., Соловьева О.Л., 2011; Дедов И.И., 2012; Маслова О.В., Сунцов Ю.И., 2011; Flavell S.J. et al., 2008].
По данным Международной федерации диабета (2013), в настоящее время в мире СД диагностирован у 382 млн. человек, при этом имеется неуклонная тенденция к росту заболеваемости: с 1980 г. число больных СД 2 типа увеличилось более чем в два раза [Page K.A., Reisman T., 2013].
Прогнозируется, что к 2035 г. общая численность больных СД увеличится на 55% и составит 592 млн. человек [IDF, 2013], при этом более 90% которых будут иметь СД 2 типа. Социальная значимость СД определяется тяжелыми сосудистыми осложнениями (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей, нефропатия и др.), приводящими к ранней инвалидизации и высокой летальности [Бирюкова Е.В., 2010; Дедов И.И. и соавт., 2008; Дедов И.И., 2012].
Достижения последних лет в изучении механизмов развития СД 2 типа способствовали развитию принципиально новых взглядов на генез заболевания и его осложнений. В последние годы активно обсуждается роль хронического воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза, ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентности (ИР) [Andersson C.X. et al., 2008; Badawi A. et al., 2010; De Lorenzo A. et al., 2007; Pradhan A., 2007].
Ключевая роль в реализации воспалительной реакции и активации моноцитарно-макрофагального звена иммунитета принадлежит цитокинам, таким как фактор некроза опухоли- (ФНО-), интерлейкин-1 (IL-1, - и -формы), IL-6, трансформирующий фактор роста (ТФР-) и др., в то время как IL-10 рассматривается в качестве эффекторного ингибитора воспаления [Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Терехин С.А. и соавт., 2013]. Данные о повышении уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка, ФНО-, IL-1, IL-6), их взаимосвязь с тяжестью вегетативных нарушений и дисфункцией эндотелия у больных СД с ожирением, нефропатией, ретинопатией и кардиоваскулярной формой автономной нейропатии [Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю., 2009; Dalla Vestra M. et al. 2005; . et al. 2011; Joussen A.M. et al., 2004], расширяют и конкретизируют представление о иммунно-воспалительной модели заболевания.
Накопленные сведения о механизмах повреждения и адаптации клеток при различных патологических процессах определяют интерес исследователей к изучению маркеров апоптоза в формировании иммунного воспаления, аутоиммунных реакций, деструкции -клеток. Имеются данные о регуляторной роли каспазы-8 в рецепторзависимой передаче сигналов апоптоза, инициирующей – индуктора апоптоза – каспазы-9 [Pop C. et al., 2011; Wueest S. et al., 2010]. Однако роль маркеров апоптоза в развитии и прогрессировании СД 2 типа остается недостаточно изученной.
В лечении СД 2 типа патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленными на снижение избыточной массы тела, коррекцию метаболических нарушений и факторов риска развития сосудистых осложнений [Шарафетдинов Х.Х., 2001; Cardona-Morrell M. et al., 2010; Roumen C. et al., 2010; Thomas G.N. et al., 2010], при этом диетотерапия рассматривается как необходимая составная часть лечения СД 2 типа при любом варианте медикаментозной сахароснижающей терапии. Однако персонализированные подходы к диетотерапии при СД 2 типа и ожирении с использованием биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе маркеров цитокинового статуса и сигнального апоптоза, до настоящего времени остаются неразработанными. Актуальным представляется изучение эффективности персонализированной диетотерапии больных СД 2 типа при включении в низкокалорийную диету специализированных пищевых продуктов, модифицированных по макро- и микронутриентному составу, имеющих низкие значения гликемического индекса (ГИ).
Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБУ «НИИ питания» РАМН в рамках тем №123 «Разработка системы нутритивной поддержки при различных заболеваниях у детей и взрослых», №132 «Исследование метаболома с использованием биомаркеров сахарного диабета 1 и 2 типа в процессе персонифицированной диетотерапии», №106 «Комплексное изучение параметров иммунного, биохимического и гематологического профиля в клинике и эксперименте с целью выявления биомаркеров, характеризующих нарушения пищевого статуса»
Цель исследования: Определить клиническое значение изучения цитокинового статуса и апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа, получающих различные диетические рационы.
Основные задачи исследования
-
Изучить особенности цитокинового статуса у больных СД 2 типа в зависимости от степени ожирения.
-
Оценить показатели апоптоза у больных СД 2 типа с различными степенями ожирения.
-
Оценить изменения цитокинового статуса и сбалансированности механизмов апоптоза при СД 2 типа в зависимости от наличия сосудистых осложнений.
-
Изучить эффективность стандартной гипокалорийной диетотерапии в коррекции нарушений цитокинового статуса и апоптоза при СД 2 типа.
-
Разработать персонализированные подходы к диетотерапии при СД 2 типа с сопутствующим ожирением.
-
Определить эффективность персонализированного рациона в коррекции метаболических нарушений, нарушений цитокинового статуса и апоптоза у больных СД 2 типа.
-
Установить эффективность персонализированной диетотерапии с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом у больных СД 2 типа.
Научная новизна
Впервые изучены особенности цитокинового статуса и апоптоза у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением.
Доказано, что у пациентов с СД 2 типа и ожирением формированию диабетических микроангиопатий способствует снижение концентрации противовоспалительных иммунорегуляторных субстанций (TGF-1 и IL-1) при высокой степени активации апоптоза и провоспалительных цитокинов. Показано, что количественное содержание основных медиаторов межклеточного взаимодействия – провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза отражает тяжесть диабетических микроангиопатий при ожирении. Выявлен комплекс корреляционных взаимосвязей между воспалительно-метаболическими маркерами и биомаркерами апоптоза.
Впервые изучена эффективность персонализированной диетотерапии в коррекции метаболических расстройств, нарушений цитокинового статуса и апоптоза у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением.
Впервые показано, что эффективность персонализированной диеты с включением специализированного пищевого продукта, модифицированного макро- и микронутриентного состава, с низким ГИ сопровождается повышением уровня IL-4, снижением концентрации TGF-1 и IL-1, тенденцией к нормализации уровня Сaspase-8 и -9 и sFas-L в сыворотке крови. Научно обоснована перспективность включения в комплексное лечение больных СД 2 типа с ожирением специализированного пищевого продукта с заданным химическим составом и низким ГИ.
Практическая значимость
Комплексное исследование метаболома у СД 2 типа и ожирением с использованием протеомного и нутриметаболомного анализа позволяет оптимизировать и персонализировать диетотерапию с целью повышения ее эффективности в коррекции клинико-метаболических нарушений и факторов риска развития сосудистых осложнений (гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертонии и др.).
Мониторинг недостаточности иммунорегуляторного ответа и сбалансированности процессов апоптоза наряду с применением биоимпедансного анализа и оценкой антропометрических показателей позволяет определить эффективность персонализированной диетотерапии при СД 2 типа при включении в рацион специализированного пищевого продукта с заданным химическим составом и низким ГИ.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на XIV, XV Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (М., 2013, 2014), ХV конгрессе с международным участием “Парентеральное и энтеральное питание” (М., 2012), 6th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (Paris, 2013), клинической конференции клиники ФГБУ «НИИ питания» РАМН (М., 2013).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в учебном процессе для ординаторов, аспирантов и врачей в клинике ФГБУ «НИИ питания» РАМН и на кафедре диетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в научном журнале, включенном в перечень российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций.
Личный вклад соискателя
Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно или при его непосредственном участии. Постановка задач, планирование клинических исследований, интерпретация полученных результатов осуществлялась совместно с научными руководителями или другими авторами публикаций.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из 3 глав, изложена на 160 страницах, включает 23 таблицы и 30 рисунков. Список литературы включает 302 источника, из них 104 отечественных и 198 зарубежных.
Роль алиментарных факторов в коррекции метаболических нарушений у пациентов сахарным диабетом 2 типа
Наряду с убедительными доказательствами взаимосвязи мероприятий, определяющих снижение массы тела и жировой ткани, преимущественно, немедикаментозных – изменения образа жизни, физической активности, диетических ограничений, с подавлением воспаления жировой ткани – ведущей причины СД 2 типа, полагаем обоснованным интерес к усовершенствованию диетотерапии с позиций представлений о молекулярных основах патогенеза СД 2 типа [117,132,184,267]. Несмотря на упоминания об эффективности диетотерапии в составе комплексного лечения больных с СД 2 типа [54,109], фундаментальных исследований о многофакторности ее влияния для снижения риска развития сосудистых осложнений нами не обнаружено. Эмпирический характер оценки приоритета диетотерапии, отсутствие на ее фоне ключевых молекулярных маркеров не позволяют утверждать о патогенетической обоснованности выбора подобной лечебной тактики. Клинические и эпидемиологические исследования последних лет внешних факторов патогенеза СД 2 типа показали, что помимо избыточной энергоценности пищевого рациона, ведущей причиной заболевания является питание с большим содержанием жира, провоцирующее даже большую прибавку веса в сравнении с высокоуглеводным питанием при сопоставимой калорийности [106,144]. Преобладание в рационе избытка насыщенных жиров провоцирует усугубление ИР [144]. Подобные параллели представлены в исследовании авторов [2], наблюдавших высокий постпрандиальный уровень инсулина при преобладании в рационе НЖК (рацион с 20% НЖК, 5% ПНЖК, 5% МНЖК), трансизомеров жирных кислот (20% трансжиров, 5% ПНЖК, 5% НЖК), превосходивший показатель в группе с МНЖК (20% МНЖК, 5% ПНЖК, 5% НЖК). При повышенном потреблении жиров скорость их окисления, особенно у лиц с избыточной массой тела и ожирением, возрастает незначительно или вообще не возрастает, в то время как избыточное потребление белков или углеводов сопровождается их ускоренным окислением [256]. Определенную роль в дисбалансе потребления ЖК сыграло появление в стране конкурентных традиционно представленным растительных масел (подсолнечному, соевому, кукурузному) аналогов тропического происхождения – пальмового и кокосового, содержащих 50% НЖК с крайне низким содержанием ПНЖК - не более 10% от суммы ЖК [66,67]. Тесная корреляция высокоуглеводного состава рациона питания с развитием и прогрессированием ИР была доказана экспериментально при избытке потребления – более половины и трети рациона сахарозы и фруктозы [93]. Констатировали, что одновременно с возрастанием секреции инсулина, индуцируемой злоупотреблением углеводов, наблюдаются проатерогенные изменения [231]. Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о существенной роли алиментарного фактора в развитии и прогрессировании метаболических сдвигов у больных СД 2 типа и ожирением, и нарушений пищевого состава.
В модельных экспериментах и непосредственно в практике достаточно убедительно показана возможность активного направленного влияния факторами питания не только на снижение массы тела, но и на коррекцию метаболических нарушений и минимизацию риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД 2 типа и ожирением [17,18].
Разработка адекватной диетологической коррекции для больных с СД 2 типа и ожирением с учетом индивидуальных потребностей организма и энергетической плотности рациона осуществляется после применения современных методов оценки состава тела и изучения нарушений пищевого статуса [21,47]. Многочисленными исследованиями доказано, что эффективным способом профилактики и лечения СД 2 типа у больных с ожирением является сочетание адекватного питания, повышения физической активности и поведенческой терапии [284]. Использование низкокалорийных диет и лечебной физкультуры у лиц с избыточной массой тела и СД 2 типа приводит к снижению или нормализации параметров липидного и углеводного обменов [119,174].
Результаты многих исследований показывают, что калорическая редукция диеты и коррекция массы тела - эффективный метод алиментарного воздействия на периферическую ИР и сопутствующую ей гиперинсулинемию [36,41]. Снижение массы тела сопровождается улучшением чувствительности к инсулину у больных СД типа 2 с ожирением как при резком ограничении калорийности диеты (800 ккал/сут и менее), так и при умеренной калорической редукции [90]. Согласно данным, снижение риска развития СД 2 типа в пределах 50% от исходного достигается при потере массы тела на 10% за счет тенденции к нормализации основных метаболических параметров [284]. Наблюдается снижение на 30-50% уровня гликемии натощак и на 15% - гликированного гемоглобина, на 10% - ОХС, на 30% - ТГ, на 15% - ЛПНП при возрастании содержания ЛПВП - на 8% [282]. Основные современные научно обоснованные принципы питания при СД 2 типа и ожирении предполагают ограничение по сравнению с энергозатратами энергетической ценности рациона питания [47,72,112]. Опираясь на концепцию энергетического дисбаланса, являющуюся патогенетической основой данного заболевания, снижение массы тела у больных с СД 2 типа и ожирением приводит к дефициту энергии и стимулирует мобилизацию жира из жировых депо [170]. Диссонансом длительному высококалорийному питанию, сопровождаемому гиперинсулинемией и ИР вследствие стимуляции секреции инсулина, синтеза ТГ и аккумуляции преимущественно висцерального жира выступают данные [133], что ограничение калорийности диеты до 30% (500-800 ккал) от физиологической потребности в энергии, приводит к снижению массы тела в среднем на 0,5-1 кг в неделю. Подбор гипокалорийной диеты, при соблюдении которой у пациента либо происходит постепенное снижение массы тела до величины должного веса, либо не происходит дальнейшего увеличения массы тела, следует проводить индивидуально [36,89].
Дизайн исследования
Работа проводилась на базе Клиники ФГБУ «НИИ питания» РАМН (рук. – Акад. РАМН, проф. Тутельян В.А.): в отделении болезней обмена веществ (зав. отд. – д.м.н. Шарафетдинов Х.Х.) и лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав.лаборатории – проф. Сенцова Т.Б.), лаборатории спортивного питания с группой алиментарной патологии (зав. – д.м.н., проф. Ханферьян Р.А.)
Обследование больных проводили в два этапа:
1 этап: исследование обмена покоя и метаболизма (биохимия, цитокины, факторы роста и апоптоза), антропометрия и биоимпедансометрия. 2 этап: оценка влияния стандартной диетотерапии и персонализированного лечебного питания на показатели метаболизма пациентов с СД 2 типа и ожирением. Обследование и лечение больных проводили в период их госпитализации в клинике ФГБУ «НИИ питания» РАМН в отделении болезней обмена веществ или в условиях амбулаторного наблюдения в зависимости от клинических проявлений заболевания. Все пациенты дали писменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.
После выписки из стационара (через 14 дней от момента госпитализации) пациенты получали рекомендации по дието- и фармакотерапии и к 3-му месяцу госпитализировались в клинику на 3 дня для планового обследования. Таким образом, обследование больных проводили трижды: до начала диетотерапии, через 14 дней пребывания в стационаре и к 3-му месяцу после выписки. Критерии включения пациентов в исследование: возраст (40-70 лет), наличие СД 2-го типа, ожирения (ИМТ 30кг/м). Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Критерии исключения пациентов из исследования: СД 1 типа, инсулинпотребный СД 2-го типа, нефропатия на стадии протеинурии, хроническая почечная недостаточность, прием нестероидных противовоспалительных средств, наличие хронических заболеваний в стадии обострения и тяжелых аллергических заболеваний в анамнезе, эндокринные формы ожирения, отказ больного от участия в исследовании.
В исследование включено 364 пациента с верифицированным диагнозом СД 2 типа, из них 55,2% женщин и 44,8% мужчин. Для оценки степени компенсации СД 2 типа использовали критерии, предложенные экспертами европейской группы по политике в области диабета Международной Федерации Диабета (IDF, 1999). У всех больных на момент первичного обследования установлена стадия метаболической субкомпенсации углеводного обмена( средний уровень Hba1c 7,4±1,9%).
В зависимости от показателя индекса массы тела (ИМТ) все пациенты были разделены на три группы: 1 группа – 120 пациентов с ожирением I ст., 2 группа – 121 пациент с ожирением II ст., 3 группа – 123 пациента с ожирением III ст. Степень ожирения определяли на основании расчета ИМТ по формуле: ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг) / рост (м) с выделением средних показателей по группам: ИМТ при I степени ожирения - 33,2±1,7 кг/м2
ИМТ при II степени ожирения - 37,3±1,6 кг/м2
ИМТ при III степени ожирения - 43,2±2,3 кг/м2
В группу сравнения вошли 18 практически здоровых человек (средний возраст 41,2±3,2 лет) без ожирения (ИМТ – 18-25 кг/м2). Практически здоровыми считались лица, не предъявляющие жалоб, в анамнезе которых не было заболеваний эндокринной системы, органов пищеварения, почек, крови, ревматических заболеваний. Для оценки эффективности рациона пациенты с СД 2 типа и ожирением методом случайной выборки были разделены на три группы: первая группа A (n=128) получала вариант персонализированной диеты с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП Диазона (1600 ккал/сут, ЭП=0,6 ккал/г), Пациенты СД 2 типа с ожирением I cт. (n=58), II cт. (n=34), III ст. (n=36). вторая группа B (n=133) – только персонализированный вариант диеты (1600 ккал/сут, ЭП=0,4 ккал/г) с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов.
Пациенты с ожирением I cт. (n=45), II cт. (n=54), III ст. (n=34).
третья группа С (n=103) - вариант низкокалорийной диеты (согласно приказу Минздрава Российской Федерации от 05.08.2003 г. № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации»), включающий основные группы продуктов (хлебные изделия, блюда из мяса и птицы, блюда из рыбы, овощи и фрукты). Пациенты СД 2 типа с ожирением I cт. (n=38), II cт. (n=34), III ст. (n=31). Эффективность стационарного курса диетотерапии оценивали на основании динамики показателей: массы тела, ИМТ, антропометрии (ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), биохимии, цитокинов, факторов роста и апоптоза через 14 дней и через 3 мес. Средний возраст обследованных пациентов составил 46,1±0,8 лет: в I группе - 44,1±2,6 лет, II группе - 45,3±3,4 лет, III - 49,1±2,9 лет. Продолжительность заболевания СД 2 типа в выборке обследованных пациентов составила 7,2±1,4 года: в I группе - 7,5±2,1 лет, II группе - 7,0 ±1,9 лет, III - 7,1±3,0 лет. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c, %) в группах оказался следующим: I группа - 6,8±1,3, II - 7,3±1,9, III - 8,1±2,6. Из сопутствующих заболеваний у пациентов с СД 2-го типа наиболее часто выявляли заболевания органов пищеварения: хронический калькулезный холецистит (9,1%), хронический некалькулезный холецистит (36,0%), постхолецистэктомический синдром у 12,1%, хронический панкреатит (6,0%), жировой гепатоз (25,5%). Также выявлены сопутствующие заболевания почек: мочекаменная болезнь - 6,0% и хронический пиелонефрит у 24,0% больных. Хронические заболевания легких (ХОБЛ, бронхиальная астма) выявлены у 9,9% пациентов, артериальная гипертензия - у 30,2%. Все хронические заболевания были в состоянии ремиссии. Диабетическая ретинопатия (ДР) была зарегистрирована у 139 пациентов (38,2%), диабетическая нефропатия (ДН) - у 67 (18,4%), причем высоконормальный уровень микроальбуминурии имел место у 24 (6,6%). Сочетание диабетической ретинопатии и нефропатии имело место у 47 пациенток (12,9%). Выявлена группа без диабетических микроангиопатий - 87 (23,9%).
Оценка параметров цитокинового статуса и апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения
Одной из задач настоящих исследований была оценка влияния персонализированной диетотерапии на клинические показатели пациентов с СД 2 типа и ожирением с учетом комбинированного подхода к лечению пациентов с СД 2 типа и ожирением – диетотерапии, медикаментозной коррекции гипергликемических состояний и артериальной гипертензии.
В процессе диетотерапии у всех пациентов была определена хорошая переносимость всех применяемых диетических рационов, в том числе с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП заданного химического состава. Аллергических реакций и побочных явлений при включении в рацион тестируемого продукта не наблюдалось.
На фоне проводимого лечения, у большинства пациентов во всех группах наблюдения отмечалась положительная динамика клинической симптоматики, проявляющаяся в уменьшении жалоб на одышку (в группе А – у 78,9%, В – у 70,7%, С – у 64%), головные боли (у 34,3%, 29,3% и 27,2% пациентов соотв.), головокружение (52,3% 47,4% и 42,7% пациентов соотв.), мелькание «мушек» перед глазами (46,9%, 40,6% и 36,8% пациентов соотв.), общую слабость (38,3%, 32,3% и 31,1% пациентов соотв.), возрастание толерантности к физическим нагрузкам.
Благоприятную динамику снижения уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений наблюдали у 78,9%, 73,4% и 75,7% пациентов в группах А, В и С. Анализ динамики антропометрических показателей через 14 дней стационарного курса диетотерапии выявил достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела и ИМТ у всех обследуемых пациентов с СД 2 типа и ожирением.
Наибольший уровень снижения анализируемых параметров установлен в группе А: в среднем на 5,7% (р 0,001) - при I ст. ожирения, 5,9% - II ст. (р 0,001), 4,6% - III ст. (р 0,001) и 5,9% (р 0,001), 5,4% (р 0,001) и 7,4% (р 0,001) соотв.
В группе В наблюдали аналогичную тенденцию, однако динамика была менее выраженной (для массы тела - в среднем на 3,7%, р 0,001; 4,3%, р 0,001; 3,0%, р 0,001 и ИМТ – в среднем на 4,3%, р 0,001; 4,3%, р 0,001 и 5,1%, р 0,001,соотв.).
Показатели в группе С разнились с исходными значениями незначительно и были статистически незначимыми.
Параметры ОБ,ОТ и ОТ/ОБ после двухнедельного курса диетотерапии снижались незначительно во всех группах, однако достоверно больше – у пациентов после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (группа А): при I ст. ожирения – в среднем на 3,8%, р 0,001; 4,4%, р 0,05; 2,2%, р 0,05; II ст. – на 3,1%, р 0,001; 4,1%, р 0,05; 2,1%, р 0,05; III ст. – 2,3%, р 0,001; 3,1%, р 0,001; 2,1%, р 0,05, соотв.
Динамика изменений параметров в группе В несколько уступала таковым у пациентов после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП. Особенно эта тенденция просматривалась для соотношения ОТ/ОБ, причем независимо от степени ожирения.
В группе С исследуемые параметры после завершения стационарного курса диетотерапии в сравнении с исходными показателями менялись незначительно.
Показатели массы тела и ИМТ относительно исходного уровня снизились у всех больных с СД 2 типа и ожирением, однако статистически значимо – только в группах А и В. Наибольшая динамика изучаемых параметров прослеживалась в группе А: при I ст. ожирения – в среднем на 8,1% (р 0,001), II ст. – 7,9% (р 0,001), III ст. – 6,6% (р 0,001) и 8,3%(р 0,001), 15,8% (р 0,001), 8,8% (р 0,001) соотв. Менее выраженное снижение показателей наблюдали после ПД (группа В). В группе С у больных с ожирением I и II ст. наблюдали статистически незначимое снижение показателей, тогда как при ожирении III ст. масса тела и ИМТ обследуемых имели тенденцию к некоторому увеличению.
Динамика снижения показателей параметров ОБ, ОТ и ОТ/ОБ в группе А оказалась следующей: при I ст. – в среднем на 4,3%, р 0,001, 5,3%, р 0,001, 2,2%,р 0,05), II ст. – в среднем на 4,2%р 0,001, 6,5%,р 0,001, 2,1%р 0,05) ожирения, III ст. (в среднем на 3,4%, 4,2%, 2,1%). Степень снижения исследуемых параметров в группе В по сравнению с группой А оказалась менее выраженной, однако статистически значимой. Наименьший уровень снижения показателей отличал пациентов в группе С, причем при III ст. ожирения значения параметров возвращались к исходным или несколько превосходили их: ОБ (со 119,3±3,2 до 119,7±2,2 см), ОТ (со 114,9±1,8 до 115,3±1,8 см) и ОТ/ОБ (0,96±0,06). а) через 14 дней стационарного лечения
Динамика показателей состава тела в процессе различных вариантов диетотерапии представлена в табл. 3.2.3.
Анализ динамики жировой массы у пациентов группы А через 2 недели диетотерапии показал достоверное снижение ее содержания относительно исходного уровня: при ожирении I ст. – в среднем на 5,8% (р 0,01); II ст. – на 6,7% (р 0,05), III ст. – на 8,8% (р 0,05). Степень выраженности снижения показателей в группе В была менее значительной (р 0,05), после НКД (группа С) статистически незначимой.
Снижение доли висцерального жира относительно исходного уровня также превалировало в группе А: при I ст. ожирения – в среднем на 4,5% (р 0,05), II ст. – на 5,9% (р 0,05), III ст. – на 6,6% (р 0,05). Динамика данного показателя в остальных группах оказалась менее значительной и статистически значимой только для больных с ожирением II и III ст. (группа В – в среднем на 2,7%, 3,6%, р 0,01, 2,9%, р 0,01), вплоть до минимальных изменений.
Так, в группе С у больных с ожирение IIIст. вариабельность параметра была представлена следующими показателями: 309,5±7,2 и 307,7±5,0, см2.
Доля массы скелетной мускулатуры (МСМ) после 14 дневного курса диетотерапии снижалась в наименьшей степени в сравнении с остальными компонентами тела, особенно – после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (при I ст. ожирения – на 1,9%, II ст. – без изменений, III ст. ожирения – на 1,3%). При незначительной редукции МСМ в группе В, степень снижения содержания данного показателя была наибольшей в группе С (НКД): при I ст. – на 7,5% (р 0,05), II ст. – 5,9% (р 0,05), III ст. – на 0,3%.
Влияние персонализированных рационов на показатели апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа
CД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной летальности у этих пациентов является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий)[5,13]. В структуре смертности при СД доминируют инфаркт миокарда (55%) и инсульт (29%) [5,6,18,27], что в 70 раз превышает частоту гибели от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1-4%). Причиной развития сосудистых осложнений СД, по данным международных эпидемиологических исследований [12,71,237,246], следует считать плохую компенсацию углеводного обмена, в отсутствие длительной компенсации которой происходит развитие микро- и макроангиопатий. Обсуждаются факты о возможности предотвращения или сведения до минимума связанных с СД 2 типа осложнений при улучшении гликемического контроля [6,135]. Однако отдельным заключениям крупных РКИ, демонстрирующих положительное влияние интенсивного контроля гликемии, противоречат данные о долгосрочной проспективной зависимости прогрессирования осложнений заболевания от раннего метаболического контроля [237,246,298]. Ряд исследований доказывает, что высокий риск начала развития сосудистых осложнений имеется уже на стадии предиабета [116]. Несмотря на широкий спектр клинико-лабораторных показателей, наиболее широко используемых в мире в качестве ранних скрининговых тестов, в нашей стране эти осложнения не выявляются у пациентов на ранних стадиях СД [30,63]. Основываясь на современных представлениях о роли ВЖТ в генезе СД 2 типа и открытии молекулярных и клеточных компонентов ожирения, вызванных воспалением [113,183,217,244,271], открываются возможности выявления терапевтических мишеней, позволяющих снизить частоту ассоциированных с ожирением осложнений.
Результаты отдельных исследований [224] указывают, что специфичность и чувствительность новых биомаркеров метаболома могут быть полезны для прогнозирования СД 2 типа и связанных с ним осложнений, особенно в отсутствие типичных симптомов метаболического синдрома. Это становится возможным благодаря внедрению в клиническую практику высокотехнологичных методов исследования.
Полагают, что повышенные уровни воспалительных биомаркеров следует трактовать не только как факторы риска развития СД 2 типа, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая важную роль уменьшения воспалительного процесса на системном и локальном (жировая ткань) уровнях как одного из механизмов лечебного действия у больных СД 2 типа и ожирением, в настоящее время активно обсуждается потенциальная ценность новых биомаркеров для прогнозирования заболевания [11,116,264]. Неоднозначность и немногочисленность данных о возможности использования маркеров воспаления в скрининге СД 2 типа требует подтверждений экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований [123,167,255], особенно – с позиций влияния различных вариантов диетотерапии на клинико-метаболические показатели и течение заболевания, в том числе при включении в диетический рацион специализированных пищевых продуктов для ЭП, модифицированных по углеводному, жировому и белковому составу. Несмотря на многочисленность работ, посвященных изучению эффективности различных вариантов диет на состояние больных СД 2 типа и ожирением [34,38,40,229], вариабельность колебаний показателей биомаркеров в процессе диетической коррекции клинико-метаболических проявлений данных заболеваний в доступной научной литературе представлена фрагментарно, что подчеркивает актуальность настоящего исследования. Поиск новых подходов к оптимизации и персонализации диетотерапии при СД 2 типа стал возможен благодаря внедрению в практику комплексного подхода, предполагающего разработку персонализированных рационов на основе оценки индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, индивидуальных особенностей метаболизма с учетом биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе - цитокинового статуса и апоптоза, данных лабораторно-инструментальных методов исследования (биоимпедансометрии, непрямой калориметрии и др.).
В соответствии с поставленными задачами изучена эффективность влияния стандартной низкокалорийной диеты, персонализированного рациона и ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП на клинико-метаболические показатели и активность иммунного воспаления у больных СД 2 типа и ожирением. Исследование метаболограммы больных СД 2 типа и ожирением позволило выявить повышенные показатели энерготрат покоя относительно нормальных значений, что в сочетании с достаточно выраженными нарушениями фактического питания у включенных в исследование пациентов (избыточная калорийность рациона, повышенное потребление жира, насыщенных жирных кислот, легкоусвояемых углеводов на фоне недостаточного потребления пищевых волокон, ряда витаминов и минеральных веществ) послужило основанием для разработки персонализированных рационов.
Отмеченное отклонение от нормативных показателей гликированного гемоглобина, выявленное у больных всех групп, может выступать не только значимым маркером полноценного гликемического контроля, но и предиктором поздних сосудистых осложнений СД 2 типа. Подобные факты соответствуют концепции, что ИР является причиной многоплановых метаболических расстройств, обусловливающих функциональное и морфологическое повреждение тканей, органов и систем, в особенности, сердечно–сосудистой системы [5,48,71]. Повышение уровня мочевой кислоты, установленное при исследовании белкового обмена больных СД 2 типа и ожирением наряду с отсутствием колебаний значений креатинина и мочевины, позволяет рассматривать гиперурикемию как маркер нарушений пуринового обмена, сочетающийся с нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией и артериальной гипертонией, возрастание которой отмечают с прогрессированием ИМТ [59]. Колебания активности печеночных ферментов в сыворотке крови у больных СД 2 типа, характеризующих функциональное состояние гепатобилиарной системы, соответствуют данным об аномальных значениях АЛТ у больных с ожирением и нарушениями липидного обмена [252].
Однако возрастание уровня печеночных ферментов может быть связано только с особенностями метаболического синдрома, но не гликемического контроля, поэтому можно полагать, что прогностическая значимость этих параметров для определения манифестации СД или риска развития диабетических ангиопатий является невысокой.
Доминантные в научной литературе заключения о «классической диабетической дислипидемии» [3,57,71] позволяют подтвердить высокий риск развития метаболических нарушений у больных СД 2 типа и ожирением и признать атерогенные изменения липидного спектра крови самостоятельным фактором риска формирования микро- и макрососудистых осложнений. Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют, что реализацию изменений метаболома определяет проатерогенный сдвиг: повышение концентрации в сыворотке крови общего ХС, наряду со снижением содержания (ЛПВП).
Показано, что по мере увеличения ИМТ у наблюдаемых больных СД 2 типа выявляются более выраженные нарушения углеводного и липидного обмена, при этом обращает внимание отсутствие показателей «нормальной» липидограммы у обследуемого контингента пациентов.
CД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной летальности у этих пациентов является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий)[5,13]. В структуре смертности при СД доминируют инфаркт миокарда (55%) и инсульт (29%) [5,6,18,27], что в 70 раз превышает частоту гибели от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1-4%). Причиной развития сосудистых осложнений СД, по данным международных эпидемиологических исследований [12,71,237,246], следует считать плохую компенсацию углеводного обмена, в отсутствие длительной компенсации которой происходит развитие микро- и макроангиопатий. Обсуждаются факты о возможности предотвращения или сведения до минимума связанных с СД 2 типа осложнений при улучшении гликемического контроля [6,135]. Однако отдельным заключениям крупных РКИ, демонстрирующих положительное влияние интенсивного контроля гликемии, противоречат данные о долгосрочной проспективной зависимости прогрессирования осложнений заболевания от раннего метаболического контроля [237,246,298]. Ряд исследований доказывает, что высокий риск начала развития сосудистых осложнений имеется уже на стадии предиабета [116]. Несмотря на широкий спектр клинико-лабораторных показателей, наиболее широко используемых в мире в качестве ранних скрининговых тестов, в нашей стране эти осложнения не выявляются у пациентов на ранних стадиях СД [30,63]. Основываясь на современных представлениях о роли ВЖТ в генезе СД 2 типа и открытии молекулярных и клеточных компонентов ожирения, вызванных воспалением [113,183,217,244,271], открываются возможности выявления терапевтических мишеней, позволяющих снизить частоту ассоциированных с ожирением осложнений.
Результаты отдельных исследований [224] указывают, что специфичность и чувствительность новых биомаркеров метаболома могут быть полезны для прогнозирования СД 2 типа и связанных с ним осложнений, особенно в отсутствие типичных симптомов метаболического синдрома. Это становится возможным благодаря внедрению в клиническую практику высокотехнологичных методов исследования.
Полагают, что повышенные уровни воспалительных биомаркеров следует трактовать не только как факторы риска развития СД 2 типа, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая важную роль уменьшения воспалительного процесса на системном и локальном (жировая ткань) уровнях как одного из механизмов лечебного действия у больных СД 2 типа и ожирением, в настоящее время активно обсуждается потенциальная ценность новых биомаркеров для прогнозирования заболевания [11,116,264]. Неоднозначность и немногочисленность данных о возможности использования маркеров воспаления в скрининге СД 2 типа требует подтверждений экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований [123,167,255], особенно – с позиций влияния различных вариантов диетотерапии на клинико-метаболические показатели и течение заболевания, в том числе при включении в диетический рацион специализированных пищевых продуктов для ЭП, модифицированных по углеводному, жировому и белковому составу. Несмотря на многочисленность работ, посвященных изучению эффективности различных вариантов диет на состояние больных СД 2 типа и ожирением [34,38,40,229], вариабельность колебаний показателей биомаркеров в процессе диетической коррекции клинико-метаболических проявлений данных заболеваний в доступной научной литературе представлена фрагментарно, что подчеркивает актуальность настоящего исследования. Поиск новых подходов к оптимизации и персонализации диетотерапии при СД 2 типа стал возможен благодаря внедрению в практику комплексного подхода, предполагающего разработку персонализированных рационов на основе оценки индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, индивидуальных особенностей метаболизма с учетом биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе - цитокинового статуса и апоптоза, данных лабораторно-инструментальных методов исследования (биоимпедансометрии, непрямой калориметрии и др.).
В соответствии с поставленными задачами изучена эффективность влияния стандартной низкокалорийной диеты, персонализированного рациона и ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП на клинико-метаболические показатели и активность иммунного воспаления у больных СД 2 типа и ожирением. Исследование метаболограммы больных СД 2 типа и ожирением позволило выявить повышенные показатели энерготрат покоя относительно нормальных значений, что в сочетании с достаточно выраженными нарушениями фактического питания у включенных в исследование пациентов (избыточная калорийность рациона, повышенное потребление жира, насыщенных жирных кислот, легкоусвояемых углеводов на фоне недостаточного потребления пищевых волокон, ряда витаминов и минеральных веществ) послужило основанием для разработки персонализированных рационов.
Отмеченное отклонение от нормативных показателей гликированного гемоглобина, выявленное у больных всех групп, может выступать не только значимым маркером полноценного гликемического контроля, но и предиктором поздних сосудистых осложнений СД 2 типа. Подобные факты соответствуют концепции, что ИР является причиной многоплановых метаболических расстройств, обусловливающих функциональное и морфологическое повреждение тканей, органов и систем, в особенности, сердечно–сосудистой системы [5,48,71]. Повышение уровня мочевой кислоты, установленное при исследовании белкового обмена больных СД 2 типа и ожирением наряду с отсутствием колебаний значений креатинина и мочевины, позволяет рассматривать гиперурикемию как маркер нарушений пуринового обмена, сочетающийся с нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией и артериальной гипертонией, возрастание которой отмечают с прогрессированием ИМТ [59]. Колебания активности печеночных ферментов в сыворотке крови у больных СД 2 типа, характеризующих функциональное состояние гепатобилиарной системы, соответствуют данным об аномальных значениях АЛТ у больных с ожирением и нарушениями липидного обмена [252].
Однако возрастание уровня печеночных ферментов может быть связано только с особенностями метаболического синдрома, но не гликемического контроля, поэтому можно полагать, что прогностическая значимость этих параметров для определения манифестации СД или риска развития диабетических ангиопатий является невысокой.
Доминантные в научной литературе заключения о «классической диабетической дислипидемии» [3,57,71] позволяют подтвердить высокий риск развития метаболических нарушений у больных СД 2 типа и ожирением и признать атерогенные изменения липидного спектра крови самостоятельным фактором риска формирования микро- и макрососудистых осложнений. Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют, что реализацию изменений метаболома определяет проатерогенный сдвиг: повышение концентрации в сыворотке крови общего ХС, наряду со снижением содержания (ЛПВП).
Показано, что по мере увеличения ИМТ у наблюдаемых больных СД 2 типа выявляются более выраженные нарушения углеводного и липидного обмена, при этом обращает внимание отсутствие показателей «нормальной» липидограммы у обследуемого контингента пациентов.
