Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 .Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология и факторы риска почечной патологии при сахарном диабете 2 типа 12
1.2 . Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа 22
1.3 . Стеноз почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа... 26
1.4 . Контрастиндуцированная нефропатия и ее роль в развитии почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа 41
1.5 . Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа 61
1.6 . Блокада ренин-ангиотёнзин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа 66
1.7 . Современные принципы терапии почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа 78
Глава 2. Материалы и методы исследования 85
Глава 3. Полученные результаты и их обсуждение 98
3.1 . Особенности клиники и диагностики стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа 98
3.2 . Прогностическая значимость стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа ! 119
3.3 . Оценка факторов риска контрастиндуцированной нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения коронароангиографии 130
3.4 . Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и пути ее оптимизации 148
3.5 Оценка факторов риска прогрессирования почечной и кардиальнои патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией 178
Глава 4. Заключение 187
Выводы 191
Практические рекомендации 193
Список литературы
- Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа
- Блокада ренин-ангиотёнзин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа
- Прогностическая значимость стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа
- Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и пути ее оптимизации
Введение к работе
Актуальность проблемы. Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно возрастает (2, 8). С увеличением продолжительности жизни больных диабетом все более актуальной становится проблема поздних осложнений заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность (16). Поражение почек при СД остается важной проблемой национального здравоохранения развитых стран. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в этих странах (344, 18). Мало изученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более треволшо, что распространенность почечной недостаточности нарастает особенно очевидно за счет больных СД 2 типа (283, 360). Выживаемость пациентов с СД 2 типа, получающих диализ, чрезвычайно, низка и сопоставима с выживаемостью при метастазирующих онкологических заболеваниях (184). Состояние проблемы оправдывает усилия по поиску средств профилактики развития и прогрессирования почечной патологии у больных СД 2 типа.
Стереотипное представление о диабетической нефропатии (ДН) у больных СД 2 типа может маскировать различные почечные заболевания, сочетание которых носит взаимно отягощающий характер. Следует учитывать предсуществующие дополнительные повреждения почек, ответственные за комплексную почечную патологию. Особое значение имеет стеноз почечных артерий (СПА), развивающийся вследствие их атеросклеротического поражения и в настоящее время признающийся одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности у пожилых больных СД 2 типа (5). В свою очередь, хроническая ишемизация почек, наслаиваясь на ДН, ускоряет развитие почечной недостаточности у этих больных. Учитывая, что СД является значимым фактором риска развития
7 СПА, актуальна выработка методов ранней диагностики для дифференцированного подхода в выборе терапевтической тактики.
Патогенетические механизмы развития ишемического поражения почечной ткани тесно сопряжены с повышенным риском развития контрастиндуцированной нефропатии (КИН), спровоцированной приемом радиопрепаратов у больных СД 2 типа. КИН стала важной клинической проблемой, растущей параллельно с широким распространением диагностических и лечебных процедур у больных СД 2 типа с использованием контрастных средств, ввиду основного пути их элиминации через почки. Необходимость проведения этих процедур у больных СД 2 типа обусловлена высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), эталонным методом своевременной диагностики которой является коронароангиография (КАГ). КИН стала третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов (236). СД - критический фактор риска ухудшения почечной функции после проведения контрастных процедур (214, 280, 217). Вероятность развития КИН остается значительной, несмотря на использование низкотоксичных агентов в группах высокого риска. У больных СД даже в этом случае осложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета (294). Актуально определение маркеров риска развития КИН, а также разработка эффективных мер профилактики почечной дисфункции при проведении контрастных процедур у больных СД 2 типа.
Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН (7, 92, 116). Несмотря на большие достижения по блокаде РААС, продолжает расти число пациентов с прогрессивной потерей почечной функции. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с почечной патологией необходимы исследования по определению метаболических, гемодинамических, гормональных и генетических аспектов
8 эффективности терапии, блокирующей РААС, что позволит обосновать новые подходы индивидуализированной ренопротективной терапии.
Целью настоящего исследования явилось изучение сосудистых, гормональных и токсических особенностей почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа, обоснование принципов их диагностики, рациональной терапии и профилактики.
Задачи исследования.
1.Определить распространенность, клинические особенности, факторы риска и прогностическую значимость стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа.
2.0пределить критерии скрининга и ранней диагностики стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа.
3.У становить частоту развития и факторы риска
контрастиндуцированной нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения коронароангиографии.
4.Разработать алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных сахарным диабетом 2 типа, снижающий риск контрастиндуцированной нефропатии.
5. Оценить эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и определить пути ее оптимизации.
б.Установить факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.
Научная новизна. Впервые изучены особенности стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа, развивающегося вследствие их атеросклеротического поражения. Определена высокая распространенность данной патологии среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 50 лет при проведении ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) почечных артерий (ПА). Показано, что в группу повышенного риска развития СПА при СД 2 типа входят лица с поражением периферических и коронарных артерий, гиперфибриногенемией, изолированной артериальной гипертонией, анемией, злоупотребляющие никотином, перенесшие инфаркт миокарда, нуждающиеся для контроля артериального давления (АД) в трех и более антигипертензивных препаратах.
Впервые показана безопасность верификации диагноза СПА у больных СД 2 типа со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин/1,73 м с помощью магнитно-резонансной ангиографии (MPА) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) при соблюдении мер профилактики контрастиндуцированной нефропатии.
Впервые проведена оценка прогностической значимости СПА для больных СД 2 типа. Показано, что стеноз ПА является значимым фактором риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности.
Впервые определена распространенность и факторы риска развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа при проведении коронароангиографии. Показано, что сниженная фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) (<40%), анемия (гемоглобин крови < 128 г/л), прием диуретиков в перипроцедурный период, высокая доза контрастного препарата, множественное поражение коронарных сосудов, необходимость проведения серьезного инвазивного вмешательства - транслюминальной
10 баллонной ангиопластики (ТЛБА) и аортокоронарного шунтирования (АКШ) - значимо повышают риск развития КИН.
Впервые проведено комплексное изучение состояния ренин-
ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической
нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами
ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Установлена
распространенность и роль повышенного уровня ангиотензина II (АН) (феномен ускользания блокады АН), сопряженного с повышенной активностью ренина плазмы, в недостаточном рено - и кардиопротективном эффекте блокады РААС.
Впервые на основании построения статистической модели прогнозирования проведена оценка роли альдостерона плазмы в прогрессировании почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией. Показана его значимость как «фактора выживания» наряду с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови, сниженной СКФ, перенесенным инфарктом миокарда, пониженной фракцией выброса левого желудочка, наличием диабетической ретинопатии.
Практическая значимость. Проведенное исследование позволило установить роль сосудистой патологии (стеноза почечных артерий), токсических факторов (контрастиндуцированной нефропатии) и гормональных факторов (гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) в процессах развития и прогрессирования поражения почек у больных СД 2 типа. Выявленные клинические, лабораторные и инструментальные маркеры указанных факторов развития почечной патологии позволят определить группы больных СД 2 типа с повышенным риском развития и прогрессирования повреждений почек.
Разработан алгоритм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 типа.
Разработан и предложен к внедрению в практику алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа для минимизации риска развития контрастиндуцированной нефропатии.
Установленная роль активности гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в прогрессировании почечной и кардиальнои патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией обосновывает индивидуализированный подход оптимальной блокады системы.
Апробация работы. Апробация диссертации проведена на межотделенченской научной конференции ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий. Представленные в работе результаты доложены на IV и V Конференциях Российского диализного общества (Санкт-Петербург, 2005 г., Москва, 2007 г.), 42 и 43 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению диабета EASD (Копенгаген 2006 г., Амстердам 2007 г.), 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин -, 2006 г.), XLIII Конгрессе Европейского нефрологического общества — Европейского общества диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Глазго 2006 г.), Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 370 источников (20 отечественных и 350 зарубежных авторов). Диссертация изложена на 235 страницах и содержит 27 таблиц и 24 рисунка. Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации. -
Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа
Гемодинамические и ультраструктурные изменения при СД 2 типа наслаиваются на предсуществующие дополнительные факторы повреждения почек, такие как АГ, дислипидемия, гиперурикемия и другие, ответственные за комплексную почечную патологию. Патофизиологические изменения, возникающие до развития СД 2 типа и классифицируемые как метаболический синдром, уже могут создать условия для повреждения почек, независимо от гипергликемии (361, 172).
Стереотипное представление о ДН может маскировать различные заболевания почек: собственно диабетический гломерулосклероз, стеноз почечных артерий, инфекцию мочевых путей, гипертонический нефросклероз, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит и другие. Это связано с особенностями метаболических нарушений, свойственных СД, для которого характерны микро-макроангиопатия, склонность к инфекционным осложнениям, повышенный риск сердечно-сосудистой патологии. На распространенность и тяжесть поражения почек в старшей возрастной группе, кроме того, влияют онкологические заболевания и ятрогенные факторы (1). Среди последних значимым для лиц среднего и пожилого возраста является злоупотребление ненаркотическими анальгетиками и/или нестероидными противовоспалительными препаратами, ведущее к развитию редко распознаваемой даже на этапе необратимого снижения функции почек анальгетической нефропатии с преимущественным поражением структур почечного тубулоинтерстиция.
Одной из наиболее распространенных сопутствующих форм хронических прогрессирующих нефропатии у больных СД 2 типа остается хронический пиелонефрит, нередко протекающий бессимптомно, не реализуя классических манифестных форм, что затрудняет своевременную диагностику и повышает риск неблагоприятных исходов (1).
Варианты почечной патологии, имея различные механизмы развития, динамику прогрессирования, методы лечения, представляют особую проблему для больных СД 2 типа, поскольку их частое сочетание носит взаимно отягощающий характер.
Опубликованы результаты обследования 1197 пациентов с СД 2 типа в возрасте 40 лет и старше (186). ХПН была обнаружена у 13% больных, среди них МАУ выявлена только у 28%, протеинурия - у 19%, ДР - у 28% пациентов. У 30% больных СД 2 типа с ХПН отсутствовали как ретинопатия, так и альбуминурия. Это позволило заключить, что патология почек у больных СД 2 типа часто обусловлена заболеваниями паренхимы почек, отличными от классического диабетического гломерулосклероза и рекомендовать обязательное определение СКФ в дополнение к мониторированию экскреции альбумина и оценки изменений сосудов глазного дна.
Первыми исследователями, прицельно заинтересовавшимися особенностями почечных осложнений у больных СД 2 типа, были Osterby R. и Parving Н-Н. В 1993 году они исследовали гломерулярную ультраструктуру в серии 20 биопсий у больных СД 2 типа с протеинурией. У большинства пациентов были выявлены изменения, характерные для ДН, но имело место большее морфологическое разнообразие, чем у больных СД 1 типа (252). Эти данные подтвердили результаты более ранних исследований Parving Н-Н. о 23% пациентов с СД 2 типа с протеинурией, имевших недиабетическую гломерулопатию (258). Гетерогенные почечные изменения были выявлены в последующем в группе 52 пациентов с СД 2 типа с протеинурией (131). Только у 19 пациентов (36%) была определена типичная картина диабетического гломерулосклероза. У 16 пациентов (31%) были неспецифические изменения почек. У 17 пациентов (33%) неспецифические гломерулярные изменения сочетались с диабетическим гломерулосклерозом. Пациенты всех трех групп были сопоставимы по возрасту, длительности диабета, почечной функции, зксіфеции белка, уровню АД. Khan S. et al. при обследовании 153 пациентов с СД 2 типа с альбуминурией, получили схожие данные (171). У 42% обследованных больных была определена недиабетическая природа почечной патологии по данным биопсии почек. В то же время Olsen S. и Mogensen С. выявили при биопсии почек всего лишь у 12% обследованных больных СД 2 типа с протеинурией недиабетические почечные изменения (249). В исследовании японских авторов у больных СД 2 типа с выраженными нарушениями почечных функций определились морфологические изменения гломерулярной ультраструктуры, аналогичные диабетическому гломерулосклерозу при СД 1 типа (149). Однако более поздние исследования в японской популяции больных СД 2 типа с МАУ и протеинурией выявили нормальную гломерулярную структуру у большого числа пациентов при световой и электронной микроскопии. С другой стороны, в этой же популяции показано, что типичные диабетические изменения почек имели место у больных СД 2 типа с нормоальбуминурией (225).
Блокада ренин-ангиотёнзин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа
Блокада РААС является наиважнейшей в терапии почечной патологии у больных СД 2 типа, обеспечивая основной рено - и кардиопротективный эффект. ИАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для блокирования активности РААС с целью профилактики развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек (298, 297). Мета-анализ 12 плацебо-контролируемых исследований у нормотензивных больных СД 1 типа с микроальбуминурией показал, что терапия ИАПФ на 62% снижала риск прогрессирования МАУ в макроальбуминурию и на 300% повышала вероятность регрессии МАУ в нормоальбуминурию (330).
Наряду с такими преимуществами терапии ИАПФ, опыт их длительного применения показал ряд недостатков, которые ограничивают их использование. ИАПФ нередко вызывают сухой кашель, ангионевротическии отек, обусловленные уменьшением распада брадикинина и подобных ему сосудорасширяющих метаболитов.
Уровень АН на фоне терапии ИАПФ вначале снижается, однако у части больных на фоне длительного приема препаратов вновь повышается -развивается так называемый «феномен ускользания блокады АН» (350). Основной эффекторный гормон РААС — АН - отражает активацию всей системы и является важнейшей детерминантой прогрессирования микро- и макроваскулярной патологии. Неполная блокада РААС может быть ответственна за прогрессирование почечной и кардиальной патологии, поскольку не обеспечивает оптимальной протекции. В ряде работ феномен ускользания блокады АН, достигавший 45-50%, исследован у больных с сердечной недостаточностью (288, 348). У них не было определено ассоциации между уровнем АН и активностью АПФ в сыворотке, дозой и длительностью приема ИАПФ. Эти больные демонстрировали более высокий уровень нейрогормональной активации и худшие показатели выживаемости.
В исследовании, проведенном в отделении диабетической нефропатии ФГУ Эндокринологического научного центра, эффект ускользания от нефропротективного действия ИАПФ на фоне их стабильного приема в течение 6 лет определен почти у 50% больных с ДН. Несмотря на постоянный прием ИАПФ в терапевтических дозах у 50% больных СД 1 типа и 53% больных СД 2 типа скорость снижения СКФ составила 10,5 мл/мин/год и 6,6 мл/мин/год соответственно, тогда как у остальных пациентов этот показатель не превышал 1,5 мл/мин/год (10).
Длительное (более 25 лет) применение ИАПФ показало, что в реальной клинической практике нефропротективный эффект от применения ИАПФ развивается только у 50% больных с ДН (40). Вот почему у части пациентов с ДН, несмотря на длительную блокаду препаратами ИАПФ, продолжает прогрессивно снижаться почечная функция даже при удовлетворительном уровне контроля АД. Причины, механизмы, время развития феномена, а также его клиническое значение остаются пока предположительными и мало освещенными в литературе.
Существование других альтернативных путей образования АН, контролируемые химазой, катепсином G, тонином и др., особенно активных при патологических процессах (в сердце, почках), ведет к эффекту ускользания от действия ИАПФ (265, 165). Альтернативные пути образования АН могут активизироваться и при блокаде АПФ препаратами группы ИАПФ. Была показана важная роль контролируемого химазой пути образования АН при кардиоваскулярной патологии (265). В экспериментальных исследованиях были получены прямые свидетельства химаза-зависимого образования АН в почках (355). Hollenberg N.K. et al. сообщили, что в почках, по крайней мере, 40% ангиотензина I конвертируется в ангиотензин II альтернативным путем (161). Huang X.R. et al. обнаружили существенную экспрессию химазы в мезангиальных клетках клубочков и гладкомышечных клетках сосудов, но не в эпителии клубочков и канальцев нормальной почки человека (165). Вышеуказанная экспрессия усиливается при ДН и АГ, что может свидетельствовать об усилении альтернативного пути образования АН в пораженной почке (284). Предметом исследований остаются механизмы активизации химазы и определения ее роли в прогрессировании почечных заболеваний.
Другой причиной неэффективности ИАПФ как нефропротекторов может быть злоупотребление поваренной солью. Еще в 1989 году Heeg J. et al. убедительно показали, что высокосолевая диета (200 ммоль натрия в день, что эквивалентно 6 г соли) нивелировала нефропротективный и антигипертензивный эффекты ИАПФ (153). В связи с этим важно помнить об обязательном ограничении потребления соли с пищей (не более 3 г в сутки) при применении ИАПФ.
Прогностическая значимость стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа
Атеросклеротический стеноз ПА - прогрессирующий процесс, который может вести не только к полной окклюзии сосудов, но и к необратимым почечным повреждениям. Он поддерживает хроническую ишемизацию почек, придавая ей необратимый характер. Поэтому у больных СД 2 типа СПА является одним из важных факторов снижения почечной функции, особенно при сочетании с ДН.
Для оценки прогностической значимости влияния СПА на функцию почек в общей обследуемой группе (п=157) были определены креатинин и СКФ в динамике (через 2 года после скрининга). Динамика креатинина (дельта) в группе с СПА составила 16,9±7,7 мкмоль/л, а в группе без стеноза -9,9+7,3 мкмоль/л. Динамика снижения СКФ в обеих группах составила соответственно -6,6+2,3 и -5,9±2,4 мл/мин/1,73 м (рисунок 6).
Несмотря на отсутствие статистически значимого различия этих показателей между группами через 24 месяца обследования, указанная динамика может свидетельствовать о нарастающих темпах прогрессирования почечной патологии в группе больных с СПА по сравнению с лицами без СПА при более длительных сроках наблюдения.
Прогрессирование почечной дисфункции определяется выраженностью и распространенностью (одно- или двусторонний) стеноза, уровнем фильтрационной функции почек к моменту диагностики и поддерживается факторами риска атеросклероза. Однако главной детерминантой развития ТПН считаются паренхиматозные почечные повреждения (364). Они развиваются независимо от прогрессирования стеноза почечных артерий вследствие дисфункции внутрипочечной микроциркуляции, особенно кортикального слоя, дистальнее стеноза, принявшей характер системного процесса не только для пораженной, но и для нестенозированной почки.
Эволюция стеноза ПА связана не только с постепенным прогрессированием почечной недостаточности, но и с сердечно-сосудистыми событиями, определяющими прогноз больных с этой патологией более значимо, чем ТПН (170). Стеноз ПА рассматривается как предиктор высокой смертности независимо от того, проводилась ли реваскуляризация или нет (179).
Для оценки комплексного кардиального и почечного прогноза была проанализирована частота достижения комбинированной конечной точки, определенной как смерть пациентов, срочная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, удвоение креатинина, достижение терминальной ХПН в течение 24 месяца наблюдения. Данный параметр значимо чаще определялся в группе больных СД 2 типа с СПА, чем без СПА (24,1% и 4,0% соответственно, р=0,001), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии стеноза ПА на почечный и кардиальный прогноз у этих больных (рисунок 7). Следует отметить, что в указанные сроки больные с СПА получали только консервативную терапию.
Наблюдение в течение 24 месяцев показало, что у больных с СД 2 типа с СПА быстрее снижается почечная функция, чаще развиваются серьезные сердечно-сосудистые события и хуже показатели выживаемости.
Анализ факторов риска достижения комбинированной конечной точки методом логистической регрессии у обследованных пациентов показал значимую роль в этом процессе наличия СПА, инфаркта миокарда в анамнезе, атеросклероза коронарных артерий, систолической дисфункции (низкой фракции выброса левого желудочка и показателя КСОЛЖ), повышенного уровня креатинина, мочевой кислоты сыворотки крови, альбуминурии, сниженной СКФ (таблица 9).
Наличие стеноза ПА более чем в 7 раз повышало риск развития изучаемых исходов у больных СД 2 типа. Значимость этого фактора была подтверждена и в модели пропорционального риска Кокса с учетом времени события, определившей факторы «выживаемости». Наряду с СПА, таковыми оказались: сниженная СКФ, низкая фракция выброса ЛЖ, повышенный уровень мочевой кислоты (в значениях 5-й квинтили) и креатинина сыворотки крови (в значениях 5-й квинтили) (таблица 10). Среди факторов, определяющих гетерогенность почечной патологии при сахарном диабете 2 типа, в последние годы большое значение придается гиперурикемии, приводящей к хроническому поражению почечного тубулоинтерстиция и/или формированию уратных конкрементов. Нарушение обмена мочевой кислоты может потенцировать действие других механизмов нефросклероза. В свою очередь, почечная патология приводит к нарушениям липидного, фосфорно-кальциевого, пуринового обмена, которые оказывают прямое токсическое воздействие на почечные структуры и приводят к расстройству почечной гемодинамики. Гиперурикемия не только способствует прогрессированию нефросклероза, но и вносит вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений, ухудшая общий прогноз (25).
Статистический анализ результатов нашего исследования продемонстрировал значимую роль повышенного уровня мочевой кислоты в общем кардиоренальном прогнозе больных СД 2 типа. Являясь составляющей метаболического синдрома, и одновременно фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, гиперурикемия уже на самых ранних стадиях нарушения углеводного обмена должна стать предметом пристального внимания и терапии.
На основании вышеприведенных данных была определена взвешенная комбинация признаков с учетом пола и возраста, совместно определяющая суммарный риск исходов комбинированной конечной точки: стеноз ПА (RR 8,42; 95% ДИ 2,32-30,61 ;р=0,001), женский пол (RR 4,87; 95% ДИ 1,22-19,53; р=0,03), КСОЛЖ 53 мл (RR 5,15; 95% ДИ 1,02-26,04; р=0,048), уровень фибриногена 450 мг/дл (RR 9,66; 95% ДИ 3,07-30,40; р=0,0001), СКФ 65 мл/мин/1,73 м2 (RR 5,45; 95% ДИ 1,62-18,39; р=0,006), фракция выброса ЛЖ 52% (RR 8,2; 95% ДИ 2,12-31,78; р=0,002).
Анализ выживания, осуществленный методом Каплана-Мейера (процент пациентов с исходами комбинированной конечной точки) позволил проследить роль отдельных факторов (стеноз ПА, СКФ, уровень креатинина сыворотки, фибриноген, фракция выброса левого желудочка сердца, КСОЛЖ, САД, АГ), определяющих суммарный риск. Достоверность определяли по long-rank критерию.
Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и пути ее оптимизации
Несмотря на длительную блокаду ИАПФ у 24 пациентов (39% обследованных) был отмечен повышенный уровень ангиотензина II (более 50 пг/мл). Этот уровень АН был определен как среднее значение плюс 1 стандартное отклонение (М +1SD) в группе контроля, а также с учетом значения медианы в основной исследуемой группе.
Основной эффекторный гормон РААС - АН — отражает активацию всей системы и является важнейшей детерминантой прогрессирования микро - и макроваскулярной патологии. Уровень АН на фоне терапии ИАПФ вначале снижается, однако у части больных при длительном приеме препаратов вновь повышается - развивается феномен ускользания блокады АН. Этот феномен, достигавший 45-50%, описан у больных с сердечной недостаточностью (288, 348). При этом не определялась ассоциация между уровнем АН и активностью АПФ в сыворотке крови, дозой и длительностью приема ИАПФ. У больных с феноменом ускользания блокады АН был более высокий уровень нейрогормональной активации и худшие показатели выживаемости.
ИАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для блокирования активности РААС с целью профилактики развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек. Опыт длительного применения препаратов этого класса показал, что в реальной клинической практике нефропротективный эффект от их применения развивается только у половины больных с ДН (40). Это является причиной прогрессивного снижения почечной функции у части пациентов с ДН даже при удовлетворительном уровне контроля АД, несмотря на длительный прием ИАПФ. Другие альтернативные пути образования АН, контролируемые химазой, катепсином G, тонином и др., особенно активизируются при патологических процессах в сердце, почках, что играет важную роль в развитии эффекта ускользания от действия ИАПФ (265, 165). Альтернативные пути образования АН могут активизироваться и при блокаде АПФ препаратами группы ИАПФ.
Другой причиной недостаточной эффективности ИАПФ как нефропротекторов может быть злоупотребление поваренной солью, несмотря на декларируемый участниками исследования режим ее ограничения. Высокосолевая диета (200 ммоль натрия в день, что эквивалентно 6 г соли) нивелирует нефропротективный и антигипертензивный эффекты ИАПФ (153). Ограничение потребления соли с пищей (не более 3 г в сутки) является непременным условием применения ИАПФ, чтобы не сложилось ложное впечатление о неэффективности терапии даже больших доз препаратов этого класса.
Развитие феномена ускользания блокады АП может иметь и генетическую детерминированность. Как показало исследование EUCLID, лица с генотипом "И" гена АПФ хорошо отвечают на лечение среднетерапевтическими дозами ИАПФ (лизиноприла), тогда как лица с генотипом "DD" гена АПФ резистентны к нефропротективному действию препарата или же им требуется его большая доза (261).
Близкие к нашему результату значения были получены в раннее проведенном исследовании в отделении диабетической нефропатии ФГУ Эндокринологического научного центра (10). Эффект ускользания от нефропротективного действия ИАПФ на фоне их стабильного приема в терапевтических дозах в течение 6 лет был определен почти у 50% больных СД 1 типа и у 53% больных СД 2 типа с ДН.
По результатам нашего исследования все больные СД 2 типа с ДН были разделены на две группы в зависимости от уровня АП: с феноменом ускользания блокады АП (группа 1) и без такового (группа 2). При сравнении двух групп не было определено статистически значимых различий по возрасту, длительности диабета и АГ, длительности терапии ИАПФ, частоте перенесенного инфаркта миокарда, диабетической ретинопатии, НК П-Ш стадий по NYHA, уровню гликированного гемоглобина, альбуминурии, уровню липидов, фибриногена, мочевой кислоты, гемоглобина крови, среднесуточному АД, частоте приема диуретиков и бета-блокаторов, фракции выброса ЛЖ сердца. В обеих группах контролировалось потребление соли. В группе 1 по данным эхокардиографии толщина межжелудочковой перегородки значимо превышала аналогичный показатель в группе 2 (р=0,02). Уровень креатинина был несколько выше, а СКФ ниже в группе 1 по сравнению с группой 2. Суточная экскреция калия была статистически значимо ниже в группе 1 по сравнению с группой 2 (р=0,03). Суточная экскреция натрия в этой группе также была ниже (таблица 20).
