Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы, 15
1.1. Артериальная гипертензия, сахарный диабет: основные факторы риска сердечно-сосудистой смертности 15
1.2. Нефропатия при АГ и СД: история вопроса, патогенез, методы диагностики, вклад в прогрессирование сердечно-сосудистой патологии 26
1.3. Классификация, скрининг диабетической нефропатии 37
1.4. Современные подходы к профилактике и лечению нефропатии 49
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
2.1. Краткое описание исследования 54
2.2. Методы исследования 58
2.3. Объекты исследования 64
2.4. Оценка эффективности и безопасности 67
STRONG Глава 3. Данные собственного исследования 71
STRONG 3.1. Сравнительный анализ показателей функционального состояния почек в исследуемых группах в течение 16-недельного курса использования комбинированной антигипертензивной терапии 71
3.1.1. Динамика изменений ФПР в группах пациентов с АГ, СД 2 типа, с МАУ и без МАУ, в ходе 16-недельного исследования с использованием комбинированной антигипертензивной терапии 71
3.1.2. Оценка изменений уровня креатинина крови и СКФ в исследуемых группах с АГ, СД 2 типа при 16-недельном курсе комбинированной антигипертензивной терапии 75
3.2. Изменение уровней систолического и диастолического артериального давления в группах с АГ, СД 2 типа, с МАУ и без МАУ в процессе
недельного курса лечения комбинированной антигипертензивной терапии 7 8
3.3. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии (индапамида и эналаприла или лизиноприла) на показатели пульсового АД и ГЛЖ у больных с АГ, СД 2 типа с МАУ и без МАУ 82
3.4. Сравнительный анализ высокого и очень высокого риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет по шкале SCORE у пациентов с АГ, СД 2 типа, с наличием и отсутствием МАУ 86
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 92
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список литературы 106
- Нефропатия при АГ и СД: история вопроса, патогенез, методы диагностики, вклад в прогрессирование сердечно-сосудистой патологии
- Современные подходы к профилактике и лечению нефропатии
- Оценка эффективности и безопасности
- Изменение уровней систолического и диастолического артериального давления в группах с АГ, СД 2 типа, с МАУ и без МАУ в процессе
Введение к работе
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ, jj 15
1.1. Артериальная гипертензия, сахарный диабет: основные факторы риска
сердечно-сосудистой смертности 15
1.2. Нефропатия при АГ и СД: история вопроса, патогенез, методы
диагностики, вклад в прогрессирование сердечно-сосудистой
патологии ' 26
1.3. Классификация, скрининг диабетической нефропатии 37
1.4.Современные подходы к профилактике и лечению нефропатии 49
Нефропатия при АГ и СД: история вопроса, патогенез, методы диагностики, вклад в прогрессирование сердечно-сосудистой патологии
Наибольшую угрозу для жизни больных СД представляет поражение почек диабетическая нефропатия (ДН), которое развивается через 10-15 лет от начала заболевания и достаточно быстро приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН). Каждый второй больной сахарным диабетом 1 типа и каждый четвертый-пятый больной сахарным диабетом 2 типа умирает от ХПН [22,134]. По потребности в лечении гемодиализом или трансплантации почек СД стоит на первом месте в США и делит второе и третье места в развитых странах Европы [134,160]. Учитывая непрерывный рост заболеваемости СД в промышленно развитых странах (каждые 10-15 лет число больных диабетом возрастает в среднем в 2 раза), а также увеличение продолжительности жизни этих больных, специалисты прогнозируют существенный прирост распространенности диабетического поражения почек [4,21].
К сожалению, в настоящее время имеющиеся в России методы лечения ХПН (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки) для больных СД практически не доступны. Это связано не только с финансовыми проблемами, но и с низкой выживаемостью больных вследствие их тяжелого общего соматического состояния. Поэтому основной задачей эндокринологов и нефрологов является предупреждение быстрого прогрессирования почечной патологии и максимальное удлинение додиализного периода у больных СД. Факторы, приводящие к развитию нефропатии у больных СД, хорошо известны [148].
Как следует из представленных ниже в таблице данных, к факторам риска развития ДН относятся неудовлетворительная компенсация СД, большая длительность заболевания, нарушенная внутрипочечная гемодинамика (гиперфильтрация и внутриклубочковая гипертензия), гиперлипидемия и т.д. [23].
Как правило, с момента появления постоянной протеинурии, позволяющей диагностировать клиническую стадию ДН, до момента повышения концентрации креатинина и мочевины в крови, характеризующих наступление ХПН, проходит 5-7 лет [134]. Однако из клинической практики известно, что этот срок варьирует у различных пациентов от 2-5 до 10- 15 лет. Причины, ускоряющие или же тормозящие развитие ХПН у больных с ДН, активно изучаются. Между тем эти знания позволили бы более эффективно повлиять на скорость прогрессирования почечной патологии у больных СД и продлить до диализный период их жизни [22,134].
Патогенез нефропатии при АГ достаточно сложен. Почки, с одной стороны, играют важную роль в становлении АГ, а с другой — становятся ее жертвой. Более 30 лет назад А.С. Guyton et al. выявили, что усиление натриуреза препятствует повышению АД, а нарушение экскреции натрия и воды способствует развитию АГ. Почти у 90 % больных с терминальной стадией ХПН развивается АГ [21, 124]
Негативное влияние АГ на функцию почек известно с середины 20-го века. В 1955 г. Регега опубликовал результаты длительного наблюдения за 500 больными АГ, в ходе которого отмечена высокая частота развития протеинурии. Впоследствии связь АГ с риском ХПН многократно подтверждалась. Так, 16-летнее наблюдение за 332544 больными, которое осуществлялось в рамках проспективного эпидемиологического исследования MRFIT, показало, что у пациентов с САД более 140 мм. рт. ст. риск терминальной стадии ХПН в 5 раз выше, чем у больных с САД менее 117 мм. рт. ст. [26, 42].
Механизмы структурно-функциональных нарушений, развивающихся в почках при АГ, разнообразны. Главной причиной повреждения почек при повышении системного АД является сужение просвета прегломерулярных артерий и артериол, что ведет к снижению гломерулярного кровотока, ишемии и гибели клубочков. С другой стороны, повреждение клубочков может быть обусловлено возрастанием гидравлического внутриклубочкового давления в связи с «распространением» АГ на сосуды почек. Повышение внутриклубочкового давления вызывает уменьшение отрицательного заряда и увеличение размера пор базальной мембраны почечных капилляров - тем самым создаются условия для возникновения и усиления протеинурии. Повреждению почек в связи с перепадами перфузионного давления препятствуют механизмы ауторегуляции почечного кровотока. В норме при снижении перфузионного давления происходит дилатация афферентных (приносящих) артерий и констрикция эфферентных (выносящих) артериол. Эти сосудистые реакции предотвращают изменения внутриклубочкового гидравлического давления и СКФ. Важную роль в ауторегуляции почечного кровотока играет ренин-ангиотензиновая система (РАС). Тонус артериол почечных клубочков в значительной степени определяется содержанием АП в крови и тканях почки. Избыточная продукция АП не только способствует повышению АД, но и приводит к нарушению ауторегуляции почечного кровотока: дилатация афферентных и констрикция эфферентных артериол. Вследствие извращенной сосудистой реакции при росте системного АД повышается гидравлическое давление в почечных клубочках и развивается клубочковая гиперфильтрация. Кроме того, АП стимулирует пролиферацию эндотелиальных, гладко-мышечных и мезангиальных клеток, а также способствует развитию оксидативного стресса и воспаления, адгезии клеточных элементов крови, агрегации тромбоцитов и тромбообразованию, в результате чего происходит повреждение клубочков, формируется нефросклероз и прогрессирует ХПН [23, 42, 75,76].
Основной причиной развития АГ при СД 1 типа является диабетическое поражение почек, в то время как при СД 2 типа преобладает эссенциальная АГ, которая часто предшествует развитию патологии почек.
По данным Эндокринологического научного центра РАМН, при длительности СД 2 типа в среднем 10 лет частота АГ на стадии МАУ составляет 70 %, на стадии протеинурии 80 % и 90-100 % на стадии ХПН [23,66,68].
Современные подходы к профилактике и лечению нефропатии
Патогенетическая терапия нефропатий при СД и АГ заключается в назначении препаратов из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов АН. Так как, это две группы препаратов, снижающих синтез АП либо блокирующих точку его приложения. Уменьшая образование All и блокируя его действие на рецепторы, иАПФ и антагонисты рецепторов All ослабляют не только внутрипочечные гемодинамические, но и пролиферативные эффекты АП. Следовательно, блокада действия All с помощью препаратов этих групп позволяет сохранить нормальную структуру почечной ткани и предупредить прогрессирование гломерулосклероза. Кроме того, иАПФ и блокады рецепторов АП дают мощный антигипертензивный эффект, что дополняет их нефропротективное действие [6,15,36,52].
ИАПФ используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь АГ и хронической сердечной недостаточности более 30 лет. Помимо высокой антигипертензивной эффективности их отличает хорошая переносимость, метаболическая нейтральность и, самое главное, способность снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений, увеличивать продолжительность жизни. Установлена важнейшая роль иАПФ в улучшении прогноза при ХСН и дисфункции левого желудочка [67,83-84].
Антигипертензивное действие иАПФ основано на уменьшении образования All, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие, повышающего активность симпатоадреналовой системы, стимулирующего образование альдостерона с последующей задержкой натрия и воды. Помимо этого иАПФ влияют на активность кининовой системы, замедляя инактивацию брадикинина, результатом чего служит увеличение образования сосудорасширяющих простогландинов и оксида азота.
Первоначально считали, что иАПФ снижают уровень ангиотензина в плазме крови, позже было доказано существование так называемых тканевых РАС в эндотелии сосудов, в сердце, почках, надпочечниках. С воздействием иАПФ на тканевые РАС связывают наличие у них органопротективных (кардио-, нефро-, ангио-) эффектов [32,34,36,52].
Установлено, что локально почечная концентрация этого гормона в тысячу раз превышает его содержание в плазме [88]. Поэтому логично предположить, что тканевая активность РАС в большей степени определяет функцию того или иного органа, чем системная РАС плазмы [6,32,63,102,107-109, 127, 147].
Почечная РАС играет важную роль в развитии нефрокардиального синдрома при СД. Гиперактивность РАС отмечается при обоих типах СД и характеризуется прежде всего избыточной секрецией сильнейшего вазоактивного пептида - AIL Этот пептид оказывает мощное патологическое воздействие на те органы, в которых высока его тканевая активность (почки, сердце, эндотелий сосудов). Клетки этих тканей, с одной стороны, способны сами продуцировать или захватывать ренин и ангиотензиноген, с другой — содержат ангиотензиногенпревращающий фермент и рецепторы к АН. Следовательно, эти клетки являются одновременно и источником образования All, и мишенью для его действия. Такие локальные РАС не зависят от концентрации циркулирующего ренина плазмы и могут проявлять высокую активность даже при его низком содержании в крови [83,88,102-103]. Механизмы патогенного действия All обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью.
Кроме того, All стимулирует секрецию альдостерона, влияет на реабсорбцию натрия в почечных канальцах, ускоряет передачу импульсов в симпатической нервной системе и высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников. Недавно компоненты РАС были обнаружены в мозге, и теперь ангиотензин может как один из нейропептидов, которые включаются в нейротрансмиссию. Таким образом, к действию ангиотензина на ЦНС приковано повышенное внимание в связи с его влиянием на кровяное давление, симпатическую нервную систему, чувство жажды и секрецию вазопрессина, а также на натриевый аппетит.
В почках All вызывает развитие внутриклубочковой гипертензии, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани: в ткани сердца — активирует процессы ремоделирования миокарда; в стенке сосуда — провоцирует развитие атеромы [23,77].
Из таблицы 6 видно, что все перечисленные органы являются мишенями, поражаемыми при СД в первую очередь [23]. Поэтому не удивительно, что в лечении сосудистых осложнений СД, ИБС, ХСН, АГ и профилактике атеросклероза при СД на первый план выходят препараты, блокирующие РАС, а именно иАПФ и антагонисты рецепторов АН [6,32,63,102,107-109, 127, 147].
Оценка эффективности и безопасности
Эффективность: Оценка эффективности проводилась по следующим показателям: МАУ, уровень АД, креатинин сыворотки крови, глюкоза крови, СКФ, ФПР, сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE, результаты ЭКГ, ЭХО-КГ исследование сердца. Методы оценки безопасности:
Безопасность оценивалась на основании данных о регистрируемых в течение программы нежелательных явлениях, жизненно-важных показателях и на оценке лабораторных параметров. Нежелательные явления:
В данном исследовании под нежелательным явлением понималось любое неблагоприятное медицинское явление, наблюдаемое у принявшего медицинский продукт пациента или субъекта клинической программы, которое могло и не иметь причинно-следственной связи с данным видом лечения. Нежелательные явления регистрировались после принятия первой дозы исследуемого препарата и до завершения программы, кроме случаев, когда нежелательное явление было связано с процедурой программы, проведенной до приема первой дозы.
Все нежелательные явления, выявленные в ходе программы, были зарегистрированы в ИРК. Изменения основных симптомов заболевания не рассматривались как нежелательные явления, если они не носили ярко выраженного или непредсказуемого характера. Серьезные нежелательные явления Под серьёзным нежелательным явлением (СНЯ) понималось всякое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе: а) приводило к смерти; б) угрожало жизни; в) требовало госпитализации или продления госпитализации; г) приводило к длительной или значительной потере трудоспособности; ж) приводило к развитию врождённой аномалии. Должно было рассматриваться как серьёзное с точки зрения исследователя. Лабораторное обследование в ходе программы проводилось пациентам на визите 1 и на визите 4 или на визите досрочного завершения.
Другие критерии безопасности Безопасность применения препаратов также оценивалась на основании данных о частоте сердечных сокращений, ЭКГ-обследования и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Частота сердечных сокращений регистрировалась в положении сидя на всех запланированных визитах, в состоянии полного покоя. ЭКГ-обследование проводилось на визитах 1, 4. По данным ЭКГ оценивалось наличие/отсутствие ишемии миокарда и наличие/отсутствие гипертрофии левого желудочка. Ишемия миокарда оценивалась на основании наличия/отсутствия патологического зубца Q, инвертированного зубца Т 1 мм и/или смещения интервала ST 0,5 мм. Гипертрофия левого желудочка оценивалась на основании УЗИ сердца, заключения врача. Дополнительно рассчитывались индексы Соколова-Лайона и Корнельского Университета по следующим данным: величина зубцов SVi, Rvs или RV6, Ravb SV3- Популяции для анализа Все анализируемые популяции формировались на базе принципа всех включенных в программу пациентов. Все включенные в программу пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата и были хотя бы один раз оценены в отношении безопасности, считались подлежащими оценке безопасности. Все включенные в программу пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имели хотя бы одну оценку эффективности после исходной, считались подлежащими оценке эффективности. Пациенты, для которых отсутствовали исходные данные или данные в динамике по какой-либо переменной эффективности, были исключены только из анализа данной переменной. Исходная и конечная точки оценки Исходный уровень — начало приема препарата (визит 2). Конечная точка оценки — 16 неделя (визит 4). Общие положения Все статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы с уровнем статистической значимости 95 %. Для описания количественных переменных были использованы следующие статистические характеристики: количество пациентов, среднее значение, стандартное отклонение, стандартная ошибка, медиана. Для описания качественных переменных были использованы частоты и проценты. Анализ безопасности Нежелательные явления Запланирован следующий подход к анализу НЯ. При расчете числа пациентов, имеющих НЯ, учитывались пациенты, которые имели одно и тоже НЯ несколько раз в течение программы, только один раз. При изменении степени тяжести НЯ в течение программы учитывалось это НЯ только один раз с наихудшей степенью тяжести. При разной оценке связи НЯ с исследуемым препаратом в течение программы учитывалась только наихудшая степень связи. При изменении оценки серьезности нежелательного явления в течение программы это нежелательное явление учитывалось как серьезное.
Изменение уровней систолического и диастолического артериального давления в группах с АГ, СД 2 типа, с МАУ и без МАУ в процессе
В ходе исследования, при анализе СКФ получены следующие результаты: в первой группе исследуемых с АГ, на фоне 16 недельного лечения комбинированной антигипертензивной терапии наблюдалось достоверное уменьшение СКФ с 113,2±2,7 мл/мин до 101,4±3,3мл/мин (р 0,01); во второй группе пациентов с АГ и МАУ - в начале исследования средняя СКФ составила 138,2±3,1 мл/мин, причем у 53,9 % исследуемых наблюдалась гиперфильтрация. К завершению исследования СКФ достоверно восстановилась у всех исследуемых и в среднем составила 117,4±5,8 мл//мин (р 0,01). В третьей группе пациентов с АГ, СД 2 типа и без МАУ в начале исследования гиперфильтрация отмечалась у 61,6 % пациентов данной группы и средняя СКФ достоверно уменьшилась в ходе исследования с 137,7±4,2 мл/мин до 121,5±2,8 мл/мин (р 0,01). Полностью восстановилась к завершению исследования у всех пациентов данной группы. В четвертой группе с АГ, СД 2 типа и с МАУ - средняя СКФ к началу исследования составила 142,1±4,7 мл/мин, причем у 73,0 % пациентов наблюдалась гиперфильтрация. При завершении исследования гиперфильтрация сохранялась лишь у 15,4 % пациентов, а средняя СКФ недостоверно уменьшилась до 138,6±3,2 мл/мин (р 0,05). Таким образом, в начале исследования во второй группе было 53,9 % пациентов с гиперфильтрафией почек, в третьей группе — в начале исследования - 61,6 %, а в четвертой — 73,0 % пациентов. Однако использование комбинированной антигипертензивной терапии в течение 16 недель лечения привело к нормализации СКФ во второй и третьей группах, а в четвертой группе число пациентов с гиперфильтрацией почек значительно уменьшилось с 73,0 % до 15,4 %.
Все пациенты, включенные в исследование, принимали комбинацию антигипертензивных препаратов (иАПФ (эналаприл или лизиноприл) с индапамидом), доза иАПФ титровалась до достижения целевых показателей уровня АД. Для групп пациентов с СД целевым считался уровень АД 130/80 мм. рт. ст., для групп пациентов без сахарного диабета 140/90 мм. рт. ст. В первой группе исследуемых с АГ без СД и без МАУ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии (иАПФ и индапамид) в течение 16 недельного курса лечения, наблюдалось достоверное снижение САД с 157,0±7,5 мм. рт. ст. до 128,3±3,8 мм. рт. ст. (р 0,001); во второй группе исследуемых с АГ без СД и с МАУ, также достоверно уменьшилось САД с 163,0±8,3 мм. рт. ст. до 125,8±3,8 мм. рт. ст. (р 0,001); в третьей группе с АГ, СД и без МАУ - снижение САД составило с 160,4±6,3 мм. рт. ст. до 120,9±3,8 мм. рт. ст.(р 0,01); в четвертой группе с АГ, СД и с МАУ — со 162,9±7,5 мм. рт. ст. до 124,2±6,9 мм. рт. ст. (р 0,001).
Уровень ДАД на фоне комбинированной антигипертензивнои терапии (иАПФ и индапамид) в течение 16 недельного курса лечения, также достоверно снизился во всех исследуемых группах: в первой группе - с 96,5±7,6 мм. рт. ст. до 69,6±3,8 мм. рт. ст. (р 0,001); во второй группе - с 98,0±4,8 мм. рт. ст. до 77,1±6,3 мм. рт. ст. (р 0,01 ); в третьей группе - с 95,3±2,5 мм. рт. ст. до 76,7±3,7(р 0,05); в четвертой группе с 94,0±5,5 мм. рт. ст. до 77,8±3,8 мм. рт. ст. (р 0,01).
Таким образом, у всех пациентов данная комбинация показала себя безопасной и эффективной, т.к. все пациенты завершили исследование и у большинства больных были достигнуты целевые уровни АД (у пациентов с СД 2 типа ниже 130/80 мм. рт. ст, а больных с АГ без сопутствующего СД 2типа -ниже 140/90 мм. рт. ст).
В первой группе достигнуто целевое значение показателей уровня АД у 94,8 % (24 пациента из 26), во второй группе целевые показатели уровня АД достигнуто у 89,6 % (22 пациента из 26), в третьей группе - у 92,2 % (23 пациента из 26), в четвертой группе — у 85,4 % (у 20 пациентов из 26). Причем наибольший процент достигнувших целевых показателей АД, наблюдался в группах без МАУ, по сравнению с группами с МАУ, а также процент пациентов с достигнувшими целевыми показателями был выше в группах без сопутствующего СД 2 типа, по сравнению с сопоставимыми группами с СД 2 типа.
