Введение к работе
Актуальность темы
Сахарный диабет (СД) – глобальная медико-социальная проблема, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости и хроническим течением (Демидова Т.Ю., 2009). В настоящее время установлено, что в 50-80 % случаев СД 2 типа сочетается с артериальной гипертензией (АГ), способствуя развитию и прогрессированию кардиоваскулярной патологии (Stumvol M., 2005; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006).
В основе развития АГ и СД 2 типа лежит инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, обуславливающие активацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с последующим развитием нейрокардиопатии (Соколов Е.И., 2002; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006).
Важным звеном патогенеза сердечно-сосудистой патологии является эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая характеризуется нарушением эндотелий зависимой вазодилятации (ЭЗВД) (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В., 2004; Небиеридзе Д.В., 2004; Кобалава Ж.Д., 2009). Хроническая гиперактивация РААС играет ведущую роль в формировании ЭД (Бувальцев В.И., 2001; Williams B., 2001; Кобалава Ж.Д., 2009). В свою очередь, ЭД предшествует патологии сосудов и повышению жесткости сосудистой стенки, показатели которой ассоциированы со значениями артериального давления (Van Popele N.M. et al., 2001; Мартынов А.И., 2007; Кобалава Ж.Д., 2009).
Эндотелий является терапевтической мишенью лечения сердечно-сосудистых заболеваний (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001; Адашева Т.В., Задионченко В.С., Сандомирская А.П., 2002), а необходимость коррекции ЭД рассматривается как важный показатель адекватности антигипертензивной терапии (Бувальцев В.И., 2001; Небиеридзе Д.В., 2006).
Поиск новых подходов к лечению больных АГ в сочетании с СД, предусматривающих направленную коррекцию функционального состояния эндотелия, имеет важное практическое значение. Для решения данной задачи в клинической практике предложено использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (Anderson T.J., 2000; Адашева Т.В., Задионченко В.С., Сандомирская А.П., 2002; Небиеридзе Д.В., 2004) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) (Кобалава Ж.Д., 2009; ., 2009), метаболически нейтральных и специфически влияющих на РААС с коррекцией ЭД (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2007). Результаты исследований ELITE II и RESOLVD показали, что применение комбинации иАПФ и АРА в отношении нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса преимущества над монотерапией данными препаратами не имело (McKelvie R.S. et al., 1999; Houghton A.R. et al., 2000; Pitt B. et al., 2000). Создание нового класса лекарственных средств, представляющих собой сверхмалые дозы аффинно-очищенных антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II (препарат кардостен, ООО «Материа Медика Холдинг», г. Москва) (Эпштейн О.И., 2008), открывает новые перспективы в коррекции состояния нейрогуморальной системы и ЭД.
Учитывая вышеизложенное, актуальное значение имеет повышение эффективности фармакотерапии ЭД у больных с сочетанием АГ и СД, что предполагает разработку новых эффективных схем терапии и методов контроля проводимого лечения.
Цель работы: повышение эффективности терапии эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительное исследование функционального состояния эндотелия, активности процессов перекисного окисления и антиоксидантной системы крови у больных АГ, СД 2 типа и при сочетании АГ и СД 2 типа.
2. Определить особенности вегетативного статуса и чувствительности b-адренорецепторов при АГ, СД 2 типа и при АГ в сочетании с СД 2 типа.
3. Проанализировать эффективность фармакотерапии при назначении иАПФ и сверхмалых доз антител к АТ1-рецепторам (кардостен) с определением показателей вегетативной регуляции и эндотелий зависимой вазодилятации у пациентов, страдающих АГ в сочетании с СД 2 типа.
4. Оценить диагностические возможности пробы с дозированной физической нагрузкой для определения функционального состояния сосудистого эндотелия и выявления индивидуальной реакции на проводимую терапию.
5. Разработать метод контроля эффективности антигипертензивной фармакотерапии у больных, страдающих АГ и СД 2 типа, с использованием велоэргометрической пробы.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование, включавшее одновременную оценку состояния функции эндотелия, чувствительности -адренорецепторов, показателей свободнорадикального окисления, вегетативной регуляции у пациентов при сочетании АГ и СД 2 типа, в сравнении с больными АГ и пациентами, страдающими СД 2 типа.
Впервые у больных с сочетанием АГ и СД 2 типа показана высокая эффективность комбинированной терапии с назначением иАПФ и сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II (препарат кардостен), по сравнению с монотерапией иАПФ, с учетом состояния функции эндотелия, показателей вегетативного баланса и адренореактивности рецепторов.
Впервые для больных АГ и СД разработан способ прогнозирования состояния функции эндотелия в зависимости от динамики показателей вариабельности сердечного ритма и адренореактивности рецепторов при назначении антигипертензивных средств (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2009134015/14 (047655) от 5.07.2010 г.).
Впервые представлена диагностическая ценность коэффициента физической работоспособности для контроля эффективности назначения антигипертензивных средств у больных АГ с СД (патент № 2257840 от 10.08.2005 г.).
Впервые проведена оценка функционального резерва эндотелия с учетом величины эндотелий зависимой вазодилятации до и после нагрузочной пробы у больных АГ и СД 2 типа с возможностью контроля индивидуальной реакции на проводимую антигипертензивную фармакотерапию.
Практическая значимость
Доказано повышение эффективности терапии ЭД у больных АГ в сочетании с СД 2 типа при комбинированном назначении сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II (кардостен) и иАПФ, по сравнению с монотерапией иАПФ.
Для прогноза эффективности терапии ЭД у больных АГ разработан способ, включающий оценку показателей вегетативного баланса и адренореактивности рецепторов мембран эритроцитов на фоне проводимой терапии (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2009134015/14 (047655) от 5.07.2010 г.).
У больных АГ и СД 2 типа предложено проведение пробы с дозированной физической нагрузкой с оценкой динамики эндотелий зависимой вазодилятации до и после нагрузочного теста для выявления функциональных возможностей эндотелия сосудистой стенки и определения индивидуальной реакции на проводимую фармакотерапию.
Показана диагностическая значимость определения коэффициента физической работоспособности при проведении пробы с физической нагрузкой для объективного контроля эффективности антигипертензивной терапии у больных с сочетанием АГ и СД 2 типа (патент № 2257840 от 10.08.2005 г.).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Сочетание АГ и СД 2 типа у пациентов сопровождается усилением вегетативной дисрегуляции, десенситизацией адренорецепторов, липопероксидацией и более выраженными проявлениями эндотелиальной дисфункции по сравнению с больными АГ и пациентами, страдающими СД 2 типа.
2. Комбинированное назначение иАПФ и сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора (препарат кардостен) позволяет повысить эффективность фармакокоррекции эндотелиальной дисфункции при снижении активности симпатического звена регуляции.
3. Проба с дозированной физической нагрузкой с оценкой эндотелий зависимой вазодилятации и расчетом коэффициента физической работоспособности имеет диагностическое значение для определения эффективности антигипертензивной терапии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2007), XIV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2007), XV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2008), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), научно-практической конференции с международным участием Достижения клинической фармакологии в России (Москва, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов Кардиология: реалии и перспективы (Москва, 2009), XVII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2010).
Работа апробирована на совместном заседании кафедры клинической фармакологии, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии, биохимии, нормальной физиологии, физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины ИПМО ВГМА им. Н.Н. Бурденко, кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГОУ ВПО «Воронежский государственный университет».
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу терапевтического отделения НУЗ “Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1” ОАО РЖД и кафедры клинической фармакологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко. Материалы исследования включены в учебное пособие Организация лекарственного обеспечения в лечебном учреждении, глава Особенности назначения противодиабетических препаратов. Коррекция эндотелиальной дисфункции (Воронеж: издательство Истоки, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 статьи – в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен 1 патент на изобретение Способ оценки эффективности фармакотерапии при артериальной гипертонии (патент № 2257840 от 10.08.2005 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики пациентов, собственных результатов и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 20 рисунками. Список литературы включает 216 источников, из них 106 отечественных и 110 зарубежных авторов.
