Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей, что обусловлено широким распространением, тяжелым течением, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения, профилактики и нередко неблагоприятным прогнозом для больного.
Неалкогольная жировая болезнь печени, будучи мультифакторным и многостадийным заболеванием, тесно взаимосвязана с метаболическим синдромом (Ройтберг Г.Е., 2007). Основная роль в патогенезе неалкогольного стеатоза печени и стеатогепатита отводится инсулинорезистентности, инициирующей липолиз висцерального жира, высвобождение свободных жирных кислот, что, в свою очередь, приводит к глюконеогенезу, жировой инфильтрации печени, а в последующем к развитию воспалительной реакции в печени (Зилов А.В. и соавт., 2005).
Хроническая HCV-инфекция также ассоциирована с различными проявлениями метаболического синдрома, которые не только отрицательно влияют на ее течение (Chu C.J. et al., 2008; Cua I.H. et al., 2008; Moucari R. et al., 2008; Hu S.X. et al., 2009; Hwang S.J. et al., 2011; Petta S. et al., 2011), но и сопряжены с негативными результатами противовирусной терапии ( Poustchi H. et al., 2008; Bressler B. et al., 2009; Dai C.Y. et al., 2009; Grasso A. et al., 2009; Negro F. et al., 2009; Khattab M. et al., 2010; Alqaraawi A.M. et al., 2011).
Жировая ткань как эндокринный орган играет ключевую роль в изменении функционирования печеночной паренхимы в связи с развитием эффектов адипокинов (Diehl A.M. et al., 2005). Системная воспалительная реакция, формирующаяся на фоне гормональной гиперактивности жировой ткани, является одной из важных составляющих в повреждении печени (Greenberg A.S., 2006). Общим звеном, объединяющим факторы хозяина, вирусные и другие факторы, участвующие в развитии тканевого ремоделирования при хронической патологии печени, могут быть адипокины.
Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений адипокинового гомеостаза, до настоящего времени их роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени четко не обозначена (Chalasani N. et al., 2003; Hui J.M. et al., 2003; Vuppalanchi R. et al., 2005). Противоречивые мнения, существующие в отношении значимости потенциально модифицируемых факторов хозяина – инсулинорезистентности и стеатоза печени при ХВГ С (Asselah T. et al., 2006; Negro F., 2006; Hwang S.J. et al., 2011), – являются основанием для рассмотрения новой парадигмы метаболических расстройств при хронической вирусной патологии печени. Указанные обстоятельства значительно затрудняют работу практического врача и требуют уточнения диагностических подходов в оценке больных хроническими заболеваниями печени.
Следует констатировать, что разработки по оценке нарушений гормонов жировой ткани при хронической патологии печени находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Сохраняются противоречия в отношении характера и выраженности отклонений адипокинов крови при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С. Отсутствуют убедительные сведения о взаимоотношениях изменений баланса адипокинов с этиологией и клинико-биохимическими составляющими патологии печени.
Практически отсутствуют данные и о взаимосвязи адипокинового гомеостаза с процессами стеатоза, воспаления и фиброза при неалкогольной жировой болезни печени и ХВГ С, что является ключом к пониманию патогенеза хронической патологии печени и основой для совершенствования неинвазивной диагностики морфологических изменений в печени.
Отсутствуют сведения о влиянии лечебных мероприятий неалкогольной жировой болезни печени на показатели адипокинов крови. Изучение динамики гормонов жировой ткани на фоне применения различных схем терапии дало бы возможность не только открыть новые механизмы реверсии внутрипеченочного воспаления и фиброгенеза, но и прогнозировать возникновение и стабильность ремиссии заболевания.
В единичных исследованиях представлены сведения о значимости адипокинов крови как маркеров устойчивого вирусологического ответа при лечении HCV-инфекции. Определение взаимосвязи компонентов адипокинового гомеостаза с результатами противовирусной терапии ХВГ С и уточнение особенностей этих ассоциаций будет способствовать не только более глубокому пониманию сущности патологического процесса, но и позволит прогнозировать исходы лечения.
В связи с этим изучение клинико-патогенетического и прогностического значения нарушений адипокинов крови при хронической патологии печени представляет несомненный интерес так как, с одной стороны, позволит уточнить особенности нарушений адипокинового гомеостаза и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями хронических заболеваний печени, а, с другой, обогатит арсенал практических врачей новыми критериями, которые могут использоваться для дифференциально-диагностического и терапевтических подходов и формирования групп риска неблагоприятного течения патологии печени.
Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гормонов жировой ткани при хронических заболеваниях печени.
Задачи исследования:
1. Изучить содержание лептина и адипонектина в крови при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С.
2.Установить взаимосвязь параметров адипокинового гомеостаза с этиологией заболевания, основными клинико-лабораторными синдромами патологии печени и компонентами метаболического синдрома.
3.Выявить взаимосвязь отклонений гормонов жировой ткани с выраженностью стеатоза, гистологической активности и степенью печеночного фиброза и разработать на ее основе модели неинвазивной диагностики активности и фиброза печени.
4. Определить динамику лептина и адипонектина в процессе лечения неалкогольной жировой болезни печени.
5. Сопоставить изучаемые показатели у больных хроническим вирусным гепатитом С с результатами противовирусной терапии и определить предикторы эффективности лечения.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены закономерности нарушений адипокинового гомеостаза при неалкогольной жировой болезни печени. Раскрыты новые особенности сдвигов адипокинов крови у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от генетических детерминант вируса. Впервые показана взаимосвязь отклонений гормонов жировой ткани и клинико-биохимических синдромов неалкогольной жировой болезни печени: углубление нарушений адипокинового профиля с усилением мезенхимального воспаления, тяжести стеатоза и наличием компонентов метаболического синдрома.
Проведена оценка морфологических изменений в печени с учетом отклонений адипокинового гомеостаза, которая позволила установить вовлеченность адипокинов крови в процессы жировой инфильтрации, воспаления и фиброза при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С. Впервые определены и обоснованы количественные критерии показателей адипокинов крови, свойственные больным неалкогольным стеатогепатитом и пациентам с умеренным/тяжелым фиброзом печени.
Впервые определены особенности позитивного влияния лечебных мероприятий неалкогольной жировой болезни печени на нарушения гормонов жировой ткани. Выявлен более выраженный нормализующий эффект комбинированной схемы терапии неалкогольной жировой болезни печени с включением инсулиносенситайзеров.
Впервые оценена роль адипокинов крови как прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С.
Практическая значимость работы. Комплекс параметров адипокинового профиля может быть использован для целенаправленной неинвазивной верификации неалкогольного стеатогепатита и умеренного/тяжелого печеночного фиброза при неалкогольной жировой болезни печени.
Оценка ряда компонентов адипокинового гомеостаза на основе выявленной взаимосвязи с морфологическими проявлениями повысит возможности неинвазивной диагностики умеренной и высокой активности и умеренного/тяжелого фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С с целью оптимизации дальнейших лечебных мероприятий.
Установленная зависимость результатов противовирусной терапии с исходными показателями адипокинов крови даст возможность выделить прогностические критерии устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими вирусным гепатитом С.
Основные положения, выносимые на защиту:
особенности отклонений адипокинового гомеостаза у больных неалкогольной жировой болезнью печени и хроническим вирусным гепатитом С;
влияние генетических особенностей HCV на выраженность нарушений гормонов жировой ткани;
взаимоотношения нарушений профиля адипокинов с выраженностью клинико-лабораторных синдромов, компонентами метаболического синдрома при хронической патологии печени;
взаимосвязь адипокинов с процессами жировой инфильтрации, воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С; значимость лептина, адипонектина, коэффициента адипонектин/лептин в формировании неалкогольного стеатогепатита и умеренного/тяжелого фиброза печени;
позитивное влияние терапии неалкогольной жировой болезни печени на показатели гормонов жировой ткани более выраженное в случаях использования комбинированной схемы лечения;
взаимосвязь исходных значений адипокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом.
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме, курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении всех лабораторных и инструментальных методов, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно.
Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», МБУЗ «Городская клиническая больница №2» г. Ставрополя. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов кандидатских диссертаций. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ХVII итоговой научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Ставрополь, 2009), съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009), 15-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009), 16-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), 16-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2011), на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2012).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 52 таблицы, 6 рисунков, 6 клинических наблюдений, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 285 источников литературы, из которых 17 наименований на русском языке и 268 – на иностранных.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии. Номер государственной регистрации 012008505941.
