Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .12
1.1 Аутоиммунный гепатит .12
1.1.1 Определение, эпидемиология и классификация аутоиммунного гепатита...12
1.1.2 Современные представления об этиопатогенезе аутоиммунного гепатита..13
1.1.3 Клиническая картина, течение и диагностика аутоиммунного гепатита 18
1.2 Первичный билиарный цирроз 24
1.2.1 Определение, эпидемиология первичного билиарного цирроза .24
1.2.2 Современные представления об этиопатогенезе первичного билиарного цирроза 25
1.2.3 Клиническая картина, течение и диагностика первичного билиарного цирроза 30
1.3 Первичный билиарный цирроз с признаками аутоиммунного гепатита 37
1.4 Морфологическая картина аутоиммунных заболеваний печени .41
1.4.1 Особенности гистологической картины при аутоиммунном гепатите 42
1.4.2 Особенности гистологической картины первичного билиарного цирроза...46
1.4.3 Особенности гистологической картины первичного билиарного цирроза с признаками аутоиммунного гепатита 50
1.5 Роль фактора некроза опухоли-альфа в патогенезе заболеваний человека 52
1.5.1 Современные представления о роли фактора некроза опухоли-альфа при аутоиммунном гепатите 57
1.5.2 Современные представления о роли фактора некроза опухоли-альфа при первичном билиарном циррозе 59
1.6 Психоэмоциональная сфера при аутоиммунных заболеваниях печени 61
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 68
2.1 Клиническая характеристика больных 68
2.2 Методы исследования 71
2.2.1 Клинические методы исследования 72
2.2.2 Лабораторные методы исследования
2.2.2.1 Общеклинческие и иммунологические лабораторные методы 73
2.2.2.2 Генетическое исследование
2.2.3 Инструментальные и дополнительные методы исследования .76
2.2.4 Пункционная биопсия печени и морфологическое исследование 77
2.2.4.1 Морфологическая оценка биоптатов печени .78
2.2.4.2 Иммунногистохимическое исследование биоптатов .80
2.2.5 Психологическое обследование .80
2.2.6 Методы статистической обработки 82
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1 Анализ анамнестических и клинических данных 83
3.2 Результаты лабораторных и инструментальных исследований 90
3.3 Результаты лабораторных исследований ФНО- 98
3.4 Результаты морфологического исследования 99
3.5 Результаты иммуногистохимического исследования .120
3.6 Результаты психологического исследования .127
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных данных
4.1 Анализ и обсуждение данных анамнеза и клинической картины 145
4.2 Анализ и обсуждение данных лабораторных и инструментальных исследований 150
4.3 Анализ и обсуждение данных гистологического исследования 155
4.4 Анализ и обсуждение результатов исследования роли фактора некроза опухоли-альфа в патологическом процессе при аутоиммунных заболеваниях печени (сывороточные показатели, имуногистохимическое и генетическое исследования) 166
4.5 Анализ и обсуждение данных психологического исследования 171
Заключение 178
Выводы .184
Практические рекомендации .1
- Клиническая картина, течение и диагностика аутоиммунного гепатита
- Общеклинческие и иммунологические лабораторные методы
- Результаты морфологического исследования
- Анализ и обсуждение результатов исследования роли фактора некроза опухоли-альфа в патологическом процессе при аутоиммунных заболеваниях печени (сывороточные показатели, имуногистохимическое и генетическое исследования)
Клиническая картина, течение и диагностика аутоиммунного гепатита
Аутоиммунный гепатит – заболевание неизвестной этиологии, приводящее к развитию хронической патологии печени, характеризующееся наличием Т-клеточного «интерфейс»-гепатита, ассоциированное с гипергаммаглобулинемией и продукцией аутоантител [126, 248, 255].
Впервые данное заболевание описали S. Amberg в 1942 г. и W. J. Leber в 1950 г., как особую форму хронического гепатита, встречающуюся преимущественно у молодых женщин и ассоциированную с желтухой, повышением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови и аменореей [54]. С тех пор заболевание было известно под разными названиями, включая хронический активный гепатит, хронический гепатит агрессивный, плазмацитоклеточный гепатит, аутоиммунный хронический активный гепатит, гипер--глобулинемический хронический гепатит, «люпоидный гепатит» [86, 90, 215], а в 1965 году I.R. Mackay впервые предложил термин «аутоиммунный гепатит» [210]. В 1970–1980 х гг. установлена взаимосвязь аутоиммунного гепатита с аллелями HLA [209] и выявлена циркуляция в крови аутоантител, направленных против белков эндоплазматического ретикулума, продуцируемых в печени и почках, а также антител против растворимых печеночных антигенов [215].
В зависимости от выявляемых аутоантител в сыворотке крови пациентов АИГ делят на два типа. 1 тип является наиболее распространенным вариантом АИГ в Северной Америке, европейских странах и странах Азии [119, 124, 177, 248], составляет до 80 % всех случаев АИГ и характеризуется наличием антинуклеарных антител (ANA) и антител к гладким мышцам (ASMA). АИГ 2 типа преимущественно поражает пациентов в раннем детском возрасте, характеризуется острым тяжелым дебютом и быстрой прогрессией в цирроз и выявлением в крови антител к микросомам печени и почек типа 1 (LKM-1) и/или антител к цитозольному антигену печени (LC-1) [302].
АИГ является редким заболеванием, однако, по некоторым данным в западных странах от 10 до 20 % всех случаев хронического гепатита приходится на данную патологию [118]. При этом от 25 % до 55 % пациентов с АИГ 1 типа при постановке диагноза уже имеют сформированный цирроз печени [320].
Заболевание встречается в разных возрастных и этнических группах. Около 80 % всех пациентов, страдающих АИГ как 1 типа, так и 2 типа, являются женщины [96, 124, 248]. Анализ данных японских пациентов с АИГ 1 типа показал соотношение мужчины : женщины как 1:8,3, а средний возраст пациентов на момент постановки диагноза 55,6±14,5 лет [34]. В Саудовской Аравии показан более ранний средний возраст начала заболевания – 32,3 года (от 10 до 65 лет), при этом 75,7 % составляли женщины [119].
Отмечена достаточно низкая заболеваемость за последние 15 лет в Израиле: 0,67 случаев на 100 000 населения, распространенность 11:100000 населения [103]. В странах Скандинавии данные разняться. При этом наибольшие показатели отмечаются в Норвегии – заболеваемость 1,9:100000 и распространенность 16,9:100 000 населения [73]. В литературе отсутствуют данные о демографических показателях и эпидемиологической обстановке по заболеваемости АИГ и в России. 1.1.2 Современные представления об этиопатогенезе аутоиммунного гепатита Точные механизмы этиопатогенеза аутоиммунного гепатита в настоящее время остаются до конца неясными. АИГ, как и другие аутоиммунные заболевания, характеризуется потерей иммунной толерантности к антигенам, расположенным на клетках хозяина, в данном случае на гепатоцитах, а также нарушением иммунной регуляции, что приводит к развитию некровоспалительного процесса в ткани печени, развитию фиброза и цирроза [188]. До настоящего времени не выявлено какого-либо явного этиологического фактора, который запускает иммунно-опосредованное повреждение печени. В качестве триггеров данного заболевания рассматриваются вирусные агенты, лекарственные препараты, также предполагают роль молекулярной мимикрии. Кроме того, считается, что генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии АИГ [213].
АИГ является полигенным заболеванием, при котором индивидуальные генетические особенности, взимодействующие с факторами окружающей среды, могут быть различными в отдельных популяциях. При этом наличие полиморфизмов одного или нескольких генов могут как уменьшить, так и увеличить риск развития данного заболевания. Наибольшее количество исследований посвящено человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), кодируемому на коротком плече 6 хромосомы [188, 213, 248]. Точно неизвестно, каким образом гены HLA предрасполагают к развитию АИГ, но наиболее вероятна их роль в активации T-клеток и представления аутоантигенных пептидов. Молекулярная мимикрия между инородными и собственными антигенами может объяснять потерю толерантности и развитие аутоиммунных реакций в различных органах, в частности в печени [213, 248].
Полипептид DRB HLA II класса в настоящее время является наиболее широко изученным компонентом HLA. Так было показано, что восприимчивость к АИГ в США и Европе связана с аллелями HLA-DRB1 0301 (DR3) и HLA-DRB1 0401 (DR4) [102, 248]. Развитие АИГ 1 типа среди взрослого населения Японии и Агрентины чаще связано с аллелем DRB1 0405 (DR4), а носительство DRB1 1501 является маркером низкой восприимчивости к АИГ [213]. Кроме того, имеется предположение, что носительство аллеля DRB1 0405 (DR4) объясняет благоприятный прогноз и лучший ответ на иммунносупрессивную терапию у японских пациентов [102].
В литературе представлены данные единичных молекулярно-генетических исследований у российских пациентов с АИЗП. У.А. Мительглик (2011 г.) в своем исследовании показала, что для пациентов с АИГ Северо-Западного региона России наиболее часто встречающимися аллелями HLA являются: А24(9), В27, DRB1 04, DQA1 0301, DQB1 0201 и 0302, а также гаплотипы: DRB1 03, DQA1 0501, DQB1 0201 [19].
Учитывая не строгую генетическую предрасположенность, инфекционные агенты рассматриваются в роли триггеров развития данного заболевания. Предполагается, что большинство из них инициируют аутоиммунный процесс по типу «молекулярной мимикрии», при котором иммунный ответ направлен на аутоантиген, струтурно схожий с внешним возбудителем [188, 213, 248].
Общеклинческие и иммунологические лабораторные методы
Проявления АИЗП оказывают негативное влияние не только на физическое состояние человека, но и на психологию его поведения, эмоциональные реакции, а также на его роль в социальной жизни. Учитывая хронический характер заболевания, субъективно воспринимаемую больными витальную угрозу, наличие комплекса связанных с АИЗП психосоциальных факторов, дезадаптирующих пациентов и членов их семей, все большее значение приобретает комплексная оценка психического статуса пациентов, их эмоционального состояния.
В работе Ф.В. Бассин отмечено [4], что болезнь как процесс зависит не только от внешних, но и от внутренних, субъективных моментов, от личности больного, от его эмоциональных переживаний. Складывающийся характер соотношения взаимосвязи соматической и психологической составляющей обязывает понимать болезнь как единый психосоматический процесс в условиях целостного организма. Основываясь на данных утверждениях о необходимости целостного подхода к больному, в последние годы в литературе вс больше появляется результатов комплексного клинико-психологического обследования пациентов.
По данным Z. Lipowski (1988, 1990) эмоциональная составляющая является важным компонентом личностной реакции на болезнь. При этом к наиболее распространенным формам относят тревогу и депрессию. Наличие сопутствующей соматическим проявлениям хронического заболевания депрессии и высокого уровня тревоги негативно влияет на комплаенс, ухудшает выполнение врачебных рекомендаций, препятствует в целом социальной адаптации и резко снижает качество жизни [220]. По данным ряда авторов, высокий уровень тревоги и депрессии является значимым и независимым фактором развития и прогрессирования ряда осложнений у данных пациентов [153]. Наличие патологии печени у пациента ограничивает применение психотропных препаратов для коррекции тревоги и депресии [6].
Следует отметить, что имеется достаточное количество исследований по оценке качества жизни пациентов с циррозом, находящихся в листе ожидания трансплантации печени [239, 313]. Большинство из них выполнено у пациентов с патологией печени вирусной, алкогольной этиологии, а также раком печени [313, 344]. Была установлена взаимосвязь качества жизни с тяжестью заболевания печени [344], но в тоже время Н. Mahmoudi и соавт. в своей недавней работе не показали корреляции между качеством жизни, индексом MELD и состоянием паицента по шкале Чайлд-Пью [212].
В литературе представлены данные исследований по выявлению депрессивных расстройств при различных вариантах патологии печени. В качестве методики для оценки уровня депрессии наиболее часто используют шкалу В. Зунга и адаптированные для разных регионов е варианты [6, 345]. Было показано, что уровень депрессии выше у пациентов с вирусным гепатитом С на доцирротической стадии в сравнении с контрольной группой (здоровые) [79], при этом пациенты с патологией печени в стадии цирроза имеют не только худшие показатели качества жизни, но и более выраженные признаки депрессии в сравнении с пациентами на доцирротических стадиях [129].
Клинико-психологическая картина пациентов с АИЗП в настоящее время изучена мало. Большинство исследований оценивают качество жизни пациентов с ПБЦ. Даже на доцирротической стадии у таких пациентов отмечается более выраженная слабость, снижение работоспособности, утомляемость в сравнении со здоровыми [294]. Одно из первых таких исследований А. Lhteenmki и соавт. показало, что до пересадки печени пациенты имели более низкое качество жизни, отмечались «уплощение» эмоций, снижение памяти, когнитивных функций, а через год после операции показатели улучшились, и у 2 пациентов отмечалось полное восстановление психо-эмоционального фона [189]. Улучшение качества жизни после трансплантации было показано и в последующих исследованиях пациентов с ПБЦ [7, 189].
Выраженная утомляемость и кожный зуд являются ведущими симптомами, более всего влияющими на качество жизни пациентов с ПБЦ. R.E. Poupon и соавт. установили, что снижение работоспособности и эмоций было обусловлено наличием усталости у данных пациентов [264]. При этом утомляемость не коррелировала с тяжестью заболевания, а была взаимосвязана с наличием депрессии [153]. Позже, G. Wong и соавт. показали, что у пациентов с ПБЦ низкий индекс как физического, так и психического здоровья был ассоциирован с депрессией [333]. В тоже время было показано, что признаки, подтверждающие наличие депрессии были выявлены только у 3,7 % пациентов с холестатическими АИЗП [317]. В других работах наличие депрессии у пациентов с АИЗП не было выявлено [20].
В последнее время стали появяться отечественные работы по изучению адаптивных реакций у пациентов с аутоиммунной патологией печени [22], в то время как работ по оценке психоэмоциональной сферы таких пациентов в нашей стране практически нет.
На этапе постановки в лист ожидания трансплантации печени большое значение имеет определение психо-эмоционального и социального статуса пациента. При этом психологическая оценка необходима для исключения у пациента лекарственной или алкогольной зависимости, психических заболеваний, которые могут привести к неадекватному приему иммунносупрессивных препаратов и потере органа [239]. Исследование испанских клиницистов показали, что у пацинентов после пересадки печени качество жизни, уровень тревоги и депрессии благоприятнее, чем у пациентов с циррозом печени до трансплантации [259]. Значение выявления депрессии и е своевременной коррекции показали в своем исследовании Е. Corruble и соавт. Они доказали взаимосвязь между уровнем депрессии и продолжительностью жизни после трансплантации [88].
В отличие от исследований по оценке качества жизни, данные об эмоционально-аффективной сфере пациентов с АИЗП довольно редки. В последние годы проведена большая работа среди пациентов, находящихся в ожидании пересадки печени в РНЦРХТ г. Санкт-Петербурга. Выявлено, что у пациентов с АИЗП в отличие от вирусной этиологии до ортотопической пересадки печени (ОТП) определялся высокий уровень личностной тревожности, а также умеренно выраженные тревожно-депрессивные переживания. После ОТП пациенты с АИЗП показали невысокий уровень личностной и ситуативной тревожности [7, 20, 21]. Неврозоподобная симптоматика в виде нарушения сна, повышенной утомляемости, смены настроения преобладали на этапе до ОТП [8].
Выявление психоэмоциональных нарушений важно не только у пациентов со сформированным циррозом на этапе постановке и нахождения в листе ожидания ОТП. Большое значение для прогноза имеет своевременная диагностика неврозоподобных нарушений, симптомов депрессии и тревоги, начиная с момента установления диагноза АИЗП. Наличие у пациента сопутствующих психических нарушений усугубляет течение заболевания, влияет на приверженность к терапии и е эффективность, а также приводит к дезадаптации пациента в социальной сфере (работа, семья). В тоже время соматическая патология, сопровождающаяся астенизацией, нарушением сна, болевым синдромом может увеличить риск развития депрессии и тревоги. В связи с чем пациенты, плохо отвечающие на терапию, в первую очередь должны быть протестированы на наличие психоэмоциональных нарушений для своевременной их коррекции. S. Sockalingam и соавт. на группе пациентов с АИГ показали прямую взаимосвязь между повышенным уровнем тревоги и депрессии с нарушениями в приеме препаратов базисной терапии [293]. Кроме того, S. Srivastava в своем исследовании показал, что рецидив АИГ 1 типа наиболее часто диагностируется у пациентов, находящихся в состоянии психологического стресса [300].
Проведенные исследования доказывают взаимосвязь психоэмоциональных расстройств и соматической патологии, в частности АИЗП. Большой интерес представляют нарушения цитокинового профиля в развитии депрессии. В 1991 году R.S. Smith предложил макрофагальную теорию развития депрессии, основанную на наблюдениях, что повышенная экспрессия цитокинов макрофагами сопровождалась депрессией [289]. В дальнейшем эта теория приобрела широкий интерес. Проведенные исследования показали, что тревога и депрессия сопровождаются нарушением иммунной регуляции, развитием воспалительной реакции, выбросом провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИНФ-, ФНО-, растворимый рецептор ИЛ-6 и антагонист рецептора ИЛ-1) [110]. Мета-анализ 2009 года также подтвердил значительно более высокие концентрации провоспалительных цитокинов ФНО- и ИЛ-6 при депрессии по сравнению с контрольной группой и ещ раз доказал, что депрессия сопровождается активацией воспалительного ответа [108]. Однако, физиологическая роль специфических цитокинов в головном мозге полностью не ясна. Известно, что депрессия связана с нарушениями гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой [324] и вегетативной нервной системами [196]. При хронических воспалительных процессах (вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания, рак) происходит постоянная стимуляция головного мозга за счет выделения провоспалительных цитокинов, что также приводит к развитию депрессии и повышенной тревожности у данных пациентов [108].
Результаты морфологического исследования
Альтерация билиарного эпителия отмечалась достоверно чаще при ПБЦ (95,7 %) и ПБЦ/(АИГ) (89,7 %) в сравнении с АИГ (59,1 %). Также достоверно чаще при ПБЦ и ПБЦ/(АИГ) в сравнении с АИГ отмечались апоптоз (26,1 %, 34,5 % и 0 %, соответственно, р 0,05) и десквамация холангиоцитов (63 %, 65,5 % и 15,9 %, соответственно, р 0,05). Наличие внутриэпителиальных лимфоцитов (ВЭЛ) достоверно чаще отмечалось при ПБЦ/(АИГ) в сравнении с моновариантами АИГ и ПБЦ (89,7 %, 50 % и 65,2 %, соответственно, р 0,05). Нейтрофильные лейкоциты, инфильтрирующие в эпителий желчных протоков, также чаще выявлялись при ПБЦ/(АИГ) (13,8 %), чем при АИГ (9,1 %) и ПБЦ (4,3 %), однако разница не имела достоверных значений. Нарушения целостности базальной мембраны желчных протоков оценивалось по нескольким параметрам, таким как е разволокнение и разрушение, наличие лимфоцитарной инфильтрации Данные признаки были более характерны для пациентов с ПБЦ/(АИГ), однако достоверная разница получена только при сравнении групп АИГ и ПБЦ (р 0,05). Лимфоцитарная инфильтрация базальной мембраны достоверно чаще встречалась при ПБЦ/(АИГ) в сравнении с группами АИГ и ПБЦ.
Наличие холестаза (рисунок 3.19) преимущественно выявлялось в биоптатах у пациентов с ПБЦ (76,1 %), почти в половине биоптатов с ПБЦ/(АИГ) (44,8 %) и только в биоптатах с АИГ (27,3 %). При этом внутриклеточный и протоковый холестаз чаще отмечался при ПБЦ, в то время как капиллярный – при ПБЦ/(АИГ). При оценке холестаза в общем и внутриклеточного холестаз разница достигала достоверных значений при сравнении ПБЦ с АИГ и ПБЦ/(АИГ).
Нами был проведен корреляционный анализ с целью выявления клинико-морфологических взаимосвязей в изучаемых группах. При этом взаимосвязей морфологических показателей с наличием каких-либо аутоантител во всех исследуемых группах выявлено не было.
В группе АИГ выявлены положительные взаимосвязи между: выявлением лимфоидных фолликулов в портальных трактах и уровнем ЩФ (r=0,85, р 0,05), нарушением базальной мембраны протоков с уровнем СОЭ (r=0,79, р 0,05), пролиферации желчных протоков с повышенным уровнем СОЭ, общего билирубина (г=0,67 и г=0,76, р 0,05), наличием признаков холестаза с уровнем ЩФ (1=0,79, р 0,05).
В группе ПБЦ установлены положительные взаимосвязи между расширением портального тракта за счет клеточной инфильтрации и уровнем СОЭ (i=0,68, р 0,05), а также уровнем АЛТ, ACT и ЩФ с выявлением признаков холестаза как в общем (г=0,64, г=0,68, г=0,66, соответственно, р 0,05) так и капиллярным (г=0,61, г=0,58, г=0,58, соответственно, р 0,05).
В группе ПБЦ/(АИГ) выявлены положительные взаимосвязи морфологических признаков расширения портального тракта за счет клеточной инфильтрации с повышением уровня ACT (г=0,69, р 0,05), фиброзом центральной вены с повышенными уровнями АЛТ, ACT и общего билирубина (г=0,87, г=0,63, 1=0,81, соответственно, р 0,05).
Также была показана взаимосвязь отдельных морфологических признаков некровоспалительной активности, выраженности фиброза и поражения желчных протоков с ведущими жалобами для каждой изучаемой группы.
У пациентов с АИГ выявлены следующие ассоциации: желтухи с наличием лимфоидных фолликулов в портальных тракта (ф=0,61, р 0,05) и выраженной пролиферацией Купферовских клеток (г=0,63, р 0,05); спленомегалии с наличием лимфоидных фолликулов в портальных трактах (ф=0,80, р 0,05) и диффузно-очаговым некрозом печеночных долек (ф=0,82, р 0,05).
Для пациентов с ПБЦ выявлена взаимосвязь выраженной гепатомегалии - с холестазом как в общем, так и внутриклеточным (ф=0,51 и ф=0,63, р 0,05); отрицательная взаимосвязь получена для кожного зуда и морфологическими признаками дуктопении (ф=-0,49, р 0,05).
В группе ПБЦ/(АИГ) кожный зуд отрицательно взаимосвязан с васкуляризацией септ (ф=-0,54, р 0,05). Положительные взаимосвязи выявлены между выраженной гепатомегалией и наличием лимфоидных фолликулов в портальных трактах (ф=0,73, р 0,05).
Результатом гистологического исследования биоптатов печени АИГ, ПБЦ и ПБЦ/(АИГ) явилось выделение морфологических параметров характерных для каждой группы, а также отражение имеющихся различий. Кроме того, для каждой группы были установлены взаимосвязи клинических и лабораторных показателей как со стадией фиброза и активностью некровоспалительного процесса в ткани печени, так и с отдельными морфологическими признаками.
В рамках комплексной оценки роли фактора некроза опухоли альфа в развитии патологического процесса при АИЗП было проведено иммуногистохимическое исследование 24 биоптатов с АИЗП (12 - АИГ и 12 -ПБЦ) и в 10 биоптатах ХГС (группа контроля). В таблице 3.18 представлены средние абсолютные значения содержания С068-позитивных и ФНО- экспрессирующих макрофагов в печеночной ткани. Представлены результаты, как в среднем, так и отдельно в центролобулярных, парабазальных зонах печеночных долек и портальных трактах. Таблица 3.18 — Содержание CD 68 позитивных и ФНО- позитивных клеток в
Анализ и обсуждение результатов исследования роли фактора некроза опухоли-альфа в патологическом процессе при аутоиммунных заболеваниях печени (сывороточные показатели, имуногистохимическое и генетическое исследования)
Результаты нашего исследования показали, что в биоптатах печени пациентов с ПБЦ отмечена меньшая некровоспалительная активность и более ранние стадии фиброза по METAVIR, в сравнении с группами АИГ и ПБЦ/(АИГ). В нашем исследовании цирроз при АИГ был установлен в 31,8 % биоптатах, сопоставимо с данными литературы [15, 34, 320]. Принимая во внимание данные анамнеза о более молодом возрасте дебюта заболевания и более коротких сроках постановки диагноза пациентов с АИГ и ПБЦ/(АИГ) в сравнении с ПБЦ, мы видим, что заболевания, протекающие с гепатитом, имеют более быстрое прогрессирование и тем самым менее благоприятный прогноз для пациентов.
Оценка морфологической картины является важной составляющей в постановке диагноза АИГ и входит в бальную систему оценки IAIHG [144]. При этом, на основании совокупности всех выявленных признаков гистологическая оценка сводится к «типичной» или «сходной» картине АИГ. Несмотря на то, что для данного заболевания не установлено патогномоничных признаков, наиболее типичным считается наличие «интерфейс-гепатита» – распространение портальной инфильтрация за пределы пограничной пластинки и формирование ступенчатых некрозов [242, 243]. В нашем исследовании у всех пациентов с АИГ выявлено наличие портальной, а у 84,1 % пациентов — перипортальной инфильтрации. По составу инфильтрат преимущественно состоял из лимфоцитов с небольшой примесью плазмоцитов, а также эозинофилов. При этом надо отметить, что при АИГ в сравнении с ПБЦ и ПБЦ/(АИГ), чаще отмечалась выраженная плазматическая инфильтрация, которую некоторые авторы относят к отличительным признакам АИГ [303]. В составе перипортального инфильтрата при АИГ отмечалось большее количество нейтрофильных лейкоцитов, чем при
ПБЦ и ПБЦ/(АИГ). Распространение инфильтрата за пределы портального тракта, сопровождающееся повреждением пограничной пластинки, также чаще отмечалось в образцах с АИГ, однако разница с другими группами не достигала достоверных значений. Другим отличительным признаком АИГ [как моноварианта, так и ПБЦ/(АИГ)] в сравнении с ПБЦ, явилось наличие обширных ступенчатых некрозов. Полученные нами данные согласуются с мнением A.W. Lohse и соавт., считающих ступенчатые некрозы важнейшим признаком ПБЦ/(АИГ) [201].
Наличие некровоспалительных изменений в III (центролобулярной) зоне при АИГ рассматривается как проявление ранней стадии заболевания [242, 243, 304]. В нашем исследовании данное поражение было выявлено в 6 биоптатах АИГ и 2 с ПБЦ/(АИГ), в тех случаях, когда у пациентов имелась картина острого дебюта заболевания.
Многими авторами типичным для АИГ описывается такой признак как «розеткообразование» – выявление рядов гепатоцитов образующих розетко-подобные структуры вокруг желчных канальцев [303, 322]. В нашем исследовании мы не получили достоверных различий по наличию данного признака в ткани печени межу изучаемыми группами.
Считается, что некровоспалительный процесс при АИГ не затрагивает сосудистую систему печеночных долек [16]. Отмечается возможное поражение кровеносных и лимфатических сосудов, а также желчных протоков при АИГ только на стадии цирроза [322]. Однако в нашем исследовании в биоптатах печени данной группы отмечались как инфильтративно-пролиферативные изменения артерий, так и инфильтрация стенок центральных вен даже на доцирротических стадиях. Нами впервые был описан такой морфологический критерий некровоспаления как фиброз центральной вены. При этом почти в половине биоптатов (43,2 %) с АИГ выявлялся данный признак. Мы предполагаем, что эти проявления, вероятно, являются следствием ранее имевшегося центролобулярного воспаления. Считается, что повреждение в данной зоне характерны для острых форм и/или ранних стадий АИГ [243].
Поражение желчных протоков при АИГ, по результатам исследований различных авторов, встречается почти в 1/3 биоптатах [16, 58, 80]. При этом специалисты международной группы по изучению аутоиммунного гепатита (IAIHG) считают, что данный признак исключает диагноз АИГ [52]. В нашем исследовании почти в половине биоптатов печени с АИГ встречались признаки слабо выраженного поражения как мелких, так и более крупных желчных протоков. Преимущественно было выявлено нарушение базальной мембраны протоков и наличие внутриэпителиальных лимфоцитов. При этом только в 22,7 % биоптатов имелись признаки дуктопении. Можно предположить, что имеющаяся при АИГ выраженная инфильтрация печеночных долек затрудняла дифференцировку желчных протоков, что привело к имитации дуктопении. По данным других авторов процент выявления дуктопении при АИГ широко варьирует. Так, в исследовании показан самый низкий процент – 4,8 % [93], в то время как в работе К.Л. Райхельсон этот показатель намного выше – 31 % [22]. Наши данные сопоставимы с результатами N. Bach и соавт., где дуктопения при гистологической оценке биоптатов с АИГ выявлялась в 20 % случаях [58].
Из характеристик самих гепатоцитов стоит отметить, что в биоптатах с АИГ преимущественно выявлялась гидропическая дистрофия, что совпадает с данными литературы [17]. Однако данный показатель не являлся отличительным в сравнении другими группами. В то время как более выраженная форма белковой дистрофии – баллонная – в нашем исследовании явилась отличительной характеристикой гепатоцитов при АИГ. Частота встречаемости жировой дистрофии гепатоцитов была сопоставима с данными в популяции.
