Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронические заболевания печени, ассоциированные с гепатотропными вирусами, являются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира. Широкая распространенность патологии печени (от 3 до 15 на 1 000 обследованных), неуклонный рост заболеваемости, инвалидности и смертности обусловливают актуальность данной проблемы (Хазанов А.И., 2003., Berkes J., Cofler S. J., 2005). В индустриально развитых странах вирус гепатита С является причиной развития у 70% больных хронических гепатитов (ХГ), доля больных на стадии цирроза печени (ЦП) – от 20 до 40%, смертность от него достигает 70% через 5 лет после установления диагноза (Benvegnu L., 2004, Chevaliez S., 2007). Предполагается, что к 2020 г. число инфицированных вирусом гепатита С в мире удвоится (Armstrong G. L., 2002). В связи с этим более глубокое изучение механизмов патогенеза заболеваний печени необходимо для выяснения точек приложения рациональной терапии и увеличения продолжительности жизни больных, снижения количества осложнений, профилактики прогрессирования ХГ в ЦП и формирования гепатоцеллюлярной карциномы. Частота желчнокаменной болезни (ЖКБ) в России достигает 20%. Известно этиологическое значение хронических диффузных заболеваний печени в развитии ЖКБ, которая, в свою очередь, способствует развитию ХГ и даже ЦП (Мараховский Ю. Х., 2003, Silva M.A., 2005).
В патогенезе хронических вирусных гепатитов и прогрессировании их в ЦП большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки печеночных синусоидов и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) (Liu F., 2001). В результате повреждения эндотелия синусоидов возникает дисбаланс продукции вазоактивных цитокинов, увеличивается выработка коллагена, происходит изменение фенестрированности синусоидов. Коллагенизация пространства Диссе и нарастание внутрипеченочного сосудистого сопротивления приводят к значительным нарушениям печеночного кровообращения, развитию ишемии и некроза печеночной ткани с последующим фиброзированием печени. Процессы ангиогенеза в печени также тесно связаны с функциональной состоятельностью эндотелия [Звягинцева Т.Д., 2005; Montesinos M.C., 2004, Wynn А.; 2008].
Актуальными являются разработка и внедрение в клиническую практику адекватных методов оценки функционального состояния эндотелия и способов коррекции эндотелиальных нарушений [Andersson T. I., 1999]. Так как в широком смысле ЭД может быть определена как неадекватное образование в эндотелии разных биологически активных веществ, то важным методом оценки наличия и степени выраженности эндотелиальных нарушений является определение в крови этих веществ [Meigs J.B., 2004; Звягинцева Т.Д., 2005]. При повреждении эндотелия увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) выявляется при многих патологических состояниях [Петрищев Н.Н., 2001, Thomas H., 2005].
Активная молекула ОА вырабатывается гепатоцитами и клетками ретикулоэндотелиальной системы печени (Лазебник Л.Б., 2005). Исследование ОА в крови при острых процессах в печени выявило активизацию его выработки; при хронических заболеваниях печени, особенно при ЦП, возникает угнетение процессов биосинтеза ОА, вследствие чего нарушается баланс между вазоконстрикторами и вазодилятаторами [Hernandez-Gea V., 2011; Hon W.M., 2002]. Однако на сегодняшний день остается противоречивость трактовки значения данного мессенджера в патогенезе заболеваний печени.
Антагонистом ОА по влиянию на тонус сосудов является эндотелин-1 (Эт-1), который вносит вклад в развитие портальной гипертензии и стимуляции фиброза печени [Звягинцева Т.Д., 2005. Liu F., Li J.X., Li C.M., Leng X.S., 2001]. Многочисленными исследованиями установлено закономерное нарастание при поражении эндотелия активности фактора Виллебранда (ФВ) в плазме крови при значительных сосудистых поражениях, что является фактором риска тромбозов [Долгов В.В., 2005; Bazo J.G., 2004].
Вырабатываемый эндотелием васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР) служит активатором неоангиогенеза и участвует в патогенезе цирроза печени [Wynn А., 2008]. Поражение эндотелия может быть фактором патогенеза и при ЖКБ [Silva M.A., 2005]. Универсальность метаболических нарушений гепатогенного происхождения предусматривает системность травматизации эндотелиальной выстилки в целом в организме [Петрищев Н.Н., 2003].
В связи с этим важно изучить особенности клинических проявлений, оценить наличие и степень выраженности ЭД у больных хроническим гепатитом, ЦП и ЖКБ, выяснить патогенетическое и прогностическое значение поражения эндотелия и возможность коррекции эндотелиальных нарушений при заболеваниях печени. Указанные предпосылки определили направление данного исследования.
Цель исследования
Оценить клинико-лабораторные показатели и функциональное состояние эндотелия, охарактеризовать клинико-патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение эндотелиальной дисфункции при хроническом гепатите, циррозе печени и желчнокаменной болезни, а также возможности маркеров состояния эндотелия для оценки эффективности терапии.
Задачи исследования
1. Охарактеризовать клинико-лабораторные показатели и состояние эндотелия при хроническом гепатите, циррозе печени и желчнокаменной болезни.
2. Определить зависимость степени выраженности эндотелиальных нарушений от тяжести поражения печени при гепатобилиарной патологии.
3. Оценить взаимосвязь поражения эндотелия и клинико-лабораторных характеристик хронического вирусного гепатита, цирроза печени и желчнокаменной болезни.
4. Определить место маркеров эндотелиальной дисфункции в оценке нарушения функций печени и процессов фиброзирования при заболеваниях печени.
5. Разработать диагностические алгоритмы для оценки степени эндотелиальной дисфункции при хроническом гепатите и циррозе печени.
6. Выявить возможности оценки эндотелиальной дисфункции для мониторирования эффективности лечения при заболеваниях печени.
Научная новизна исследования
Новизна исследования определяется комплексной характеристикой на клиническом и патогенетическом уровнях поражения эндотелия при заболеваниях печени, изучением возможностей диагностического и прогностического значения оценки маркеров состояния эндотелия.
Сформулирована концепция влияния сочетания регионарного и системного поражения эндотелия на прогрессирование поражения печени при ХГ, ЦП и ЖКБ. ЭД облигатно возникает при заболеваниях печени, занимая центральное место в прогрессировании печеночного континуума. ЭД развивается при воздействии повреждающих синусоиды и гепатоциты факторов к дисфункции систем печеночного метаболизма и к прогрессированию гепатофиброза. Выраженность ЭД маркирует степень поражения гепатоцитов и развития фиброза, что определяет применимость маркеров состояния эндотелия в качестве диагностических и дифференциально-диагностических тестов. Результативность противовирусной терапии при ХГ ассоциирована с коррекцией эндотелиальных нарушений.
В рамках концепции:
1. Впервые в комплексе изучено функциональное состояние эндотелия при заболеваниях печени, установлено, что при ЖКБ, ХГ и ЦП имеются признаки повреждения и дисфункции эндотелия. Оценена зависимость степени выраженности эндотелиальных нарушений от тяжести поражения печени.
2. Впервые определена чувствительность и специфичность лабораторных тестов оценки функционального состояния эндотелия у больных с заболеваниями печени для дифференциации степени выраженности эндотелиальных нарушений при ХГ, ЦП и ЖКБ.
3. Уточнена взаимосвязь параметров поражения эндотелия с различными звеньями патогенеза при хронических диффузных заболеваниях печени и ЖКБ (клинико-биохимическими синдромами, маркерами фиброза, неспецифической иммунной реактивности, психовегетативным статусом). Уточнена взаимосвязь маркеров ЭД с уровнем вирусной нагрузки при вирусном гепатите С и полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени.
4. Проведена оценка ЭД как мишени для терапевтического воздействия при заболеваниях печени. Установлено, что использование у больных хроническим гепатитом С комбинированной противовирусной терапии реафероном в сочетании с рибавирином сопровождается значительным уменьшением эндотелиальных нарушений. Симптоматическое лечение при ЦП приводит к некоторому улучшению состояния эндотелия. Оперативное лечение ЖКБ сопровождается ухудшением в послеоперационном периоде функции эндотелия.
Практическая ценность работы
Наряду с основными параметрами у больных при заболеваниях печени необходимо контролировать маркеры ЭД, имеющие значение в патогенезе ХГ, ЦП и ЖКБ.
Предложен комплекс методов оценки функционального состояния эндотелия при патологии печени и определения степени выраженности эндотелиальных нарушений при ХГ, ЦП и ЖКБ. Выявленные изменения показателей функционального состояния эндотелия, значимость ЭД в патогенезе, а также высокие операционные характеристики методов оценки функционального состояния эндотелия позволили обосновать возможность их включения в программу обследования и мониторинга больных ХГ, ЦП и ЖКБ.
Разработан алгоритм для дифференциальной диагностики ХГ и ЦП с учетом маркеров ЭД.
Предложено оценивать маркеры состояния эндотелия для объективизации эффективности терапии при ХГ и ЦП.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Синдром поражения эндотелия является облигатной составляющей патогенеза при заболеваниях печени. Максимальная степень нарушений функционального состояния эндотелия характерна для больных ЦП, умеренная степень ЭД наблюдается при ХГ, минимально выраженная – при ЖКБ.
-
Степень поражения эндотелия при заболеваниях печени зависит от нарушения функционального состояния гепатоцитов, что подтверждается взаимосвязью маркеров ЭД с синдромами цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления, печеночно-клеточной недостаточности, тестами фиброза, неспецифической иммунной реактивности, психовегетативными нарушениями и обусловлено вирусной нагрузкой и полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота.
3. Методы комплексной оценки функционального состояния эндотелия обладают высокой диагностической чувствительностью, специфичностью и эффективностью при сравнении с маркерами фиброза печени и позволяют дифференцировать ХГ и ЦП.
4. Этиотропная противовирусная терапия сопровождается выраженной положительной динамикой маркеров дисфункции эндотелия при хроническом гепатите, симптоматическая терапия при циррозе печени приводит к частичному улучшению функционального состояния эндотелия, оперативное лечение при желчнокаменной болезни в послеоперационном периоде сопровождается усугублением поражения эндотелия.
Внедрение в практику
Результаты работы используются в отделениях и клинико-диагностических лабораториях КМСЧ № 1 г. Перми, НУЗ «ОКБ на ст. Пермь-2 Свердловской железной дороги ОАО «РЖД», ПКИБ г. Перми, Кировской городской клинической больницы №1 г. Кирова. Материалы диссертации используются в учебном процессе на курсе клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, кафедре госпитальной терапии №1, кафедре госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России, в ГБОУ ВПО Кировской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России.
Связь работы с научными программами
Тема диссертации утверждена на ученом совете ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» 21 декабря 2010 г. (протокол №8). Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития РФ, номер государственной регистрации 01.2.00305520.
Личный вклад автора в исследование
Участие автора заключалось в генерации идеи исследования, формировании цели и задач, анализе литературы по теме диссертации. Разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации его задач. Общеклиническое обследование, анализ медицинской документации, взятие биологического материала, преаналитический этап и исследование маркеровсостояния эндотелия, проведение реогепатографии, а также статистическая обработка результатов, их анализ и обобщение проводились автором лично.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на научной сессии ПГМА «Терапия и кардиология» (Пермь, 2006), научных сессиях ПГМА (Пермь, 2006, 2009–2012), краевых конференциях Пермского краевого отделения Российской Ассоциации медицинской лабораторной диагностики (Пермь, 2008, 2010, 2011, 2012), Всероссийском конгрессе гастроэнтерологов (2009), международных научных конференциях (Египет, Хургада, 2009, Вьетнам, 2010), на 12-м Конгрессе Евроазиатского общества гастроэнтерологов и хирургов (Азербайджан, Баку, 2011), Первом Конгрессе терапевтов Приволжского федерального округа (Пермь, 2011).
Апробация проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии, кафедры профессиональных болезней, промышленной экологии и терапии медико-профилактического факультета, кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС, кафедры эндокринологии и клинической фармакологии, курса клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России 23.05.2012 года (протокол № 8).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 16 в рекомендованных ВАК изданиях, имеются 2 патента на изобретение: № 2383021 от 27.02.2010 г. «Способ дифференциальной диагностики хронического вирусного гепатита и цирроза печени» и №2883024 от 27.02.2010 г. «Способ дифференциальной диагностики хронического вирусного гепатита и цирроза печени». Опубликована монография «Функциональное состояние эндотелия при гепатитах и циррозах печени» (2011 г.).
Структура и объем работы
Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 224 страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 234 источника, из которых 82 отечественных и 152 иностранных. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 57 рисунками.
Работа выполнена на курсе клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС (зав. курсом – доц. А.П. Щёкотова) ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (ректор – заслуженный деятель науки, проф. И.П. Корюкина).
