Введение к работе
Аутоиммунные заболевания печени по праву можно отнести к одной из самых интересных и в то же время самых трудных областей гепатологии. С одной стороны это связано с проблемами расшифровки сложнейших иммуноопосредованных патогенетических механизмов заболеваний, а с другой стороны эффективность лечения этих пациентов остается неудовлетворительной.
Распространенность аутоиммунных заболеваний печени варьирует от 50 до 200 случаев на 1 млн населения. Следует отметить, что в Российской Федерации отсутствует должный статистический учет аутоиммунных болезней печени, многие лечебные учреждения не обладают достаточной диагностической базой для верификации диагноза, зачастую заболевания длительное время протекают бессимптомно и диагностируются на стадии развития осложнений портальной гипертензии. В ряде случаев отсутствие эффекта от стандартной терапии аутоиммунного гепатита можно объяснить появлением черт другого аутоиммунного заболевания (ПБЦ или ПСХ), что принято относить к синдромам перекреста. Данный термин означает сочетание у одного пациента признаков двух различных аутоиммунных заболеваний печени. Несмотря на то, что перекрестные синдромы встречаются у 18% больных аутоиммунными заболеваниями печени, клиницистами до сих пор не выработан единый подход не только к дефиниции данного синдрома, но и к диагностическим критериям и лечебной тактике.
Синдром перекреста аутоиммунных заболеваний печени - иммунопатологическое заболевание. Непосредственное повреждение гепатоцитов и внутрипеченочных желчных протоков осуществляется Т-лимфоцитами, дифференцировку которых в Th1 и Th2 и последующий тип иммунного ответа определяют цитокины. Цитокины - биологически активные медиаторы, регулирующие межклеточные взаимодействия и принимающие непосредственное участие в развитии иммунного ответа. В работах Царегородцевой Т.М., Головановой Е.В. и соавт. было показано, что цитокины играют важную роль в развитии и поддержании хронического воспаления при ПБЦ, а содержание цитокинов отражает степень активности и прогрессирования заболевания, имеет прогностическое значение. По данным Широковой Е.Н., Ешану В.С. определение сывороточной концентрации цитокинов может быть использовано для оценки жизненного прогноза и эффективности терапии у пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. В то же время ни в одной из работ не проводилось сравнительного анализа динамики цитокинов при всех аутоиммунных заболеваниях печени, включая и перекрестные синдромы АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.
Цитокины выступают в качестве важного звена в реакциях системного воспаления и могут участвовать в формировании патологических структурно-функциональных изменений в других органах, например, в миокарде. Данное воздействие может быть реализовано как за счет стимуляции продукции С-реактивного протеина и последующего развития эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и избыточной клеточной пролиферации, так и за счет роста концентрации трансформирующего фактора роста бета, обладающего профибротическим потенциалом. Следует подчеркнуть, что функциональное состояние миокарда у больных аутоиммунными заболеваниями печени ранее не исследовалось.
Исходя из вышеизложенного были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Провести сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.
Задачи исследования
-
Провести сравнительную оценку динамики цитокинов у больных АИГ, ПБЦ, ПСХ, перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.
-
Изучить функциональное состояние миокарда у больных аутоиммунными заболеваниями печени.
-
Дать клиническую характеристику диастолической дисфункции при аутоиммунных заболеваниях печени.
-
Оценить эффективность терапии и жизненный прогноз пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени
Научная новизна
В работе дан сравнительный анализ цитокинового профиля больных аутоиммунным гепатитом, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.
Выявлено, что у всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени имеет место диастолическая дисфункция и охарактеризована ее клиническая картина.
Проведена сравнительная оценка эффективности терапии АИГ, ПБЦ, ПСХ и перекрестных синдромов АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.
Практическая значимость работы
Установлено, что при всех изученных аутоиммунных заболеваниях вне зависимости от клинических фенотипов обнаруживается активация как тканевого цитотоксического звена иммунитета (Th1 тип ответа: IFN, IL-2), так и гуморального антителоассоциированного звена иммунитета (Th2 тип ответа: IL-4, IL-6, IL-10). Выявленный широкий спектр патогенетических изменений может объяснять невысокую эффективность терапии аутоиммунных болезней печени в настоящее время и служит обоснованием использования оценки цитокиновых профилей отдельных пациентов как компонента индивидуализированной терапии.
У всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени выявлено нарушение диастолической функции миокарда в виде дисбаланса соотношения пика Е/А, а также наличие атриомегалии вследствие перегрузки давлением. Данные изменения можно объяснить развитием фиброза миокарда у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, что указывает на универсальность механизмов фиброза внутренних органов.
Установлено, что лечение аутоиммунных заболеваний печени требует длительного лечения, что позволяет увеличить эффективность терапии на 20 – 60%.
Внедрение результатов работы
Материалы диссертации могут быть применены терапевтами, гастроэнтерологами и гепатологами как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения пациентов. Для практического применения предложено учитывать, что эффективность терапии аутоиммунных заболеваний печени существенно увеличивается при длительной терапии.
Результаты диссертации внедрены в практику работы стационара и амбулаторно-поликлинического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы исследования используются при проведении занятий со студентами III курса лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках электива по гастроэнтерологии по предмету «Пропедевтика внутренних болезней», при чтении лекций и проведении практических занятий на курсе послевузовской подготовки стажированных врачей по специальности «Гастроэнтерология» на кафедре пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При аутоиммунных заболеваниях печени, включая АИГ, ПБЦ, ПСХ, перекрестные синдромы АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ имеет место синхронное повышение уровня цитокинов относительно контрольных значений: IL-12 на 80% (ПСХ) – 220% (АИГ, АИГ/ПБЦ); IFN на 165% (ПСХ) – 400% (АИГ/ПБЦ); IL-2 на 98% (ПСХ) – 196% (АИГ/ПБЦ); IL-4 на 100% (ПСХ, ПБЦ) – 240% (АИГ); IL-6 на 150% (ПСХ, АИГ/ПСХ) – 275% (АИГ/ПБЦ); IL-10 на 90% (ПСХ) –240% (АИГ).
2. При всех изученных аутоиммунных заболеваниях вне зависимости от клинических фенотипов обнаруживается активация как тканевого цитотоксического звена иммунитета (Th1 тип ответа: IFN, IL-2), так и гуморального антителоассоциированного звена иммунитета (Th2 тип ответа: IL-4, IL-6, IL-10). Активность функционирования Th1- и Th2-типов иммунного ответа в наибольшей степени выражена у больных аутоиммунным гепатитом и перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, в наименьшей степени – у больных ПСХ.
3. У всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени выявлено нарушение диастолической функции миокарда в виде дисбаланса соотношения пика Е/А. У 41,7% больных определен I тип нарушения диастолической функции (нарушение релаксации), у 29,2% - II тип (псевдонормализация), у 26% - III тип (обратная рестрикция), у 2,9% - IV тип (необратимая рестрикция).
4. Клиническая картина диастолической дисфункции при аутоиммунных заболеваниях печени отличается от таковой при сердечно-сосудистых заболеваниях: отсутствуют влажные хрипы в легких и ритм галопа, реже встречается одышка (у 32,3%) и снижение толерантности к физическим нагрузкам (у 29,4%). У больных с аутоиммунной патологией печени обнаружена атриомегалия вследствие перегрузки давлением.
5. Лечение аутоиммунных заболеваний печени требует длительного времени. Хороший и удовлетворительный ответ на терапию в течение 18-24 месяцев возрастает по сравнению с лечением в течение 1-6 месяцев при АИГ с 31,6 до 89,4%, при ПБЦ – с 3,8% до 38,5%, при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ – с 24% до 40%, при ПСХ и АИГ/ПСХ продолжительный лабораторный ответ за указанный период наблюдался у всех пациентов.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на XVII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011), XVIII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), XIX Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2013), Круглом столе по аутоиммунным заболеваниям печени (Москва, 2012), Цикле интернет-трансляций программы дистанционного обучения и повышения квалификации (Москва, 2012-2013), 9 Международном гастроэнтерологическом симпозиуме (Ташкент, 2012), XXI Международной Европейской гастроэнтерологической неделе (21st UEGW, Берлин, 2013).
Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М Сеченова 28 августа 2013г (протокол № 1 от 28 августа 2013г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и включает введение, 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 169 источника (14 отечественных и 155 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 20 таблицами и 56 рисунками.
