Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1 Распространенность и варианты острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности 15
1.2 Факторы, предрасполагающие к развитию острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности .17
1.3 Основные патогенетические механизмы развития острого почечного повреждения при декомпенсации хронической сердечной недостаточности 20
1.4 Значение биологических маркеров в диагностике острого кардиоренального синдрома 24
1.5 Значение биоимпедансного векторного анализа в оценке статуса гидратации у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 28
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 31
2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование 31
2.2. Оценка систолической и диастолической функции миокарда 34
2.3. Оценка функционального состояния почек 35
2.4. Определение уровня биомаркеров острой сердечной недостаточности и острого почечного повреждения 36
2.5. Оценка статуса гидратации 37
2.7. Изучение исходов острого кардиоренального синдрома 39
2.8. Статистический анализ результатов исследования 39
ГЛАВА III Результаты исследования 41
3.1 Изучение распространенности, тяжести и вариантов острого кардиоренального синдрома в популяции пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 41
3.2 Изучение прогноза острого кардиоренального синдрома в зависимости от тяжести острого почечного повреждения и его вариантов 51
3.3 Изучение медикаментозной терапии на догоспитальном этапе и в стационаре, анализ влияния фактора лечения на развитие острого кардиоренального синдрома у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 53
3.4 Изучение значения биологических маркеров (NT-proBNP, цистатина С в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза острого почечного повреждения у больных с острым кардиоренальным синдромом 57
3.5 Изучение прогностического значения биомаркеров острого почечного повреждения у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 61
3.6 Изучение возможностей биоимпедансного векторного анализа по сравнению с физическими и рентгенологическими методами в определении статуса гидратации у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 63
3.7 Изучение взаимосвязей биомаркеров острого почечного повреждения с клиническими характеристиками и показателями статуса гидратации у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 81
3.8 Изучение предикторов развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятного прогноза на основании совместного применения биомаркеров и биоимпедансного векторного анализа, разработка алгоритма стратификации больных по риску развития ухудшения функции почек в ходе госпитализации 82
ГЛАВА IV. Обсуждение 85
Выводы 92
Практические рекомендации 94
Литература 95
- Факторы, предрасполагающие к развитию острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности
- Значение биологических маркеров в диагностике острого кардиоренального синдрома
- Изучение исходов острого кардиоренального синдрома
- Изучение значения биологических маркеров (NT-proBNP, цистатина С в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза острого почечного повреждения у больных с острым кардиоренальным синдромом
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Кардиоренальные взаимодействия привлекают в последние годы все большее внимание, что обусловлено значительным ростом распространенности сердечно-сосудистой и почечной патологии, сахарного диабета (СД), ожирения, увеличением продолжительности жизни больных при этих заболеваниях и частым применением интервенционных методов обследования и лечения [Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2002-2004, 2008].
Нарушение функции почек - одно из самых важных сопутствующих состояний при сердечной недостаточности. Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – важный предиктор сердечно-сосудистыхосложнений (ССО) и смертности [HillegeH.L., 2006; Шутов А.М., 2012]. При этом исходная СКФ является более сильным предиктором неблагоприятных исходов, чем фракция выброса (ФВ) левого желудочка [BockJ.S., 2010; RoncoC., 2012].
Острый кардиоренальный синдром (ОКРС) осложняет декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН)в 25-70% случаев [GottliebS.S., KrumholzH.M., 2000; FormanD.E., 2004;ZhouQ., 2012].Установлено, что у больных с острой декомпенсацией ХСН (ОДХСН) развитие острого почечного повреждения (ОПП) ассоциируется с более продолжительной госпитализацией и большей частотой повторных госпитализаций по поводу ХСН, прогрессированием хронической болезни почек (ХБП), повышением риска сердечно-сосудистой и общей смертности [BockJ.S., 2010; RoncoC., 2012; ZhouQ., 2012]. ОКРС – независимый предиктор годичной смертности пациентов с декомпенсацией ХСН. Риск негативных исходов увеличивается независимо от транзиторности или устойчивости ОПП [LatchamsettyR, 2007, GottliebS.S., 2012].Актуально определение предикторов развития и неблагоприятных исходов ОПП у больных на фоне ХБП и ОПП denovo [RoncoC., 2012; ZhouQ., 2012].
Перегрузка объемом рассматривается в настоящее время в качестве главного предиктора заболеваемости, смертности и повторных госпитализаций по поводу ХСН [AdamsK., 2005]. Ошибки в оценке статуса гидратации приводят к отсутствию необходимого лечения или назначению избыточной терапии, что ассоциируется с ухудшением прогноза. Неправильная оценка гидратации пациентов может быть обусловлена слабой корреляцией между физическими признаками перегрузки объемом и реально существующей гиперволемией [AndroneA.S., 2004]. Необходим поиск рутинных объективных методов оценки гидратации непосредственно у постели больного. Биоимпедансный векторный анализ (БИВА) является быстрым, точным, неинвазивным методом оценки статуса гидратации пациентов, который коррелирует с функциональным классом ХСН и обладает высокой диагностической точностью в отношении дифференциальной диагностики одышки [ParinelloG., 2008]. Значение БИВА по сравнению с клинической оценкой гидратации в оценке риска развития и прогнозирования исходов ОКРС требует уточнения.
Своевременная диагностика ОКРС имеет определяющее значение для тактики ведения пациентов и прогноза. Клинические проявлениязапаздывают (повышение уровня креатинина сыворотки (СКр) и симптомы наблюдаются уже на фоне развившегося ОПП), что требует изучения и внедрения в клиническую практику лабораторных и инструментальных методов для раннего выявления ОПП. К наиболее значимым маркерам ОПП относят ассоциированный с нейтрофильнойжелатиназойлипокалин (NGAL), провоспалительный интерлейкин-18 (ИЛ-18) и цистатин С[., 2011; HaaseM., 2011]. Изучается возможность совместного применения биомаркеров ОПП и БИВА для диагностики ОКРС и прогнозирования его исходов.
Цель исследования: изучить распространенность, детерминанты развития и прогноза острого кардиоренального синдрома у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и разработать алгоритм стратификации больных по риску его развития.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту, тяжесть, варианты и исходы острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.
-
Оценить значение биологических маркеров (NT-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), цистатинаC в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза острого почечного повреждения у больных с острым кардиоренальным синдромом.
-
Изучить возможности биоимпедансного векторного анализапо сравнению с физическими и рентгенологическими методами в определении статуса гидратации у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.
-
На основании совместного использования биомаркеров и биоимпедансного векторного анализа изучить предикторы развития и неблагоприятного прогноза острого кардиоренального синдрома и разработать алгоритм стратификации больных по риску его развития.
Научная новизна.
Изучена частота, тяжесть и исходы острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН (n=183). Установлено, что ОПП развивается в 41% случаев, в 63% - в первые 4 суток госпитализации, представлено преимущественно I (53%) и III (43%) стадиями, является транзиторным в 55% случаев. Установлено, что ОПП на фоне ХБП развивалось в 63% случаев. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП без анамнеза ХБП (ОПП denovo) характеризовались меньшей 30-дневной смертностью, большей частотой повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.
Проанализировано значение биологических маркеров в диагностике и определении краткосрочного прогноза острого кардиоренального синдрома (n=51). Установлено, что повышение ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина и интерлейкина-18 в моче, а также цистатина С в сыворотке является не только маркером уже развившегося ОПП, но и предиктором его развития при госпитализации. Выявлено, что повышение уровня ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциировано с персистирующим характером ОППи более высоким риском летального исхода в течение 30 дней.
Изучено значение биоимпедансного векторного анализа в оценке статуса гидратации по сравнению с физическими и рентгенологическими методами. У 78% пациентов с острой декомпенсацией ХСН признаки гипергидратации выявлены по данным физического обследования и биомпедансного векторного анализа, у 9% - только по данным биоимпедансного векторного анализа. Установлено, что пациенты с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа характеризовались большей фракцией выброса, меньшим уровнем NT-proBNP, мочевины, цистатина С в сыворотке крови и интерлейкина-18 в моче. Продемонстрировано, что у больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа ОПП являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов.
Установлены предикторы развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятных исходов. Выявлено, что к независимым факторам, повышающим вероятность развития ОПП у пациентов с декомпенсацией ХСН относят: креатинин сыворотки >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Xc<20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, ассоциированный с нейтрофильнойжелатиназойлипокалин>184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет.
У пациентов с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек выявлены более высокая 30-дневная смертность (17,3% и 0%) и более частые повторные госпитализации по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев (48% и 37%). Установлены независимые предикторы 30-дневной летальности (в порядке уменьшения значимости): сахарный диабет, мужской пол, уровень систолического АД при поступлении >136 мм рт.ст; и повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев – ХБП, реактивное сопротивление <20,8 Ом/м.
Практическая значимость.
На основании анализа анамнестических, клинико-демографических, лабораторно-инструментальных данных пациентов, госпитализированных с ОДХСН, установлена частота, тяжесть, вариантыОКРС и предикторы его развития, что позволяет исходно выделить группу пациентов с высоким риском ухудшения функции почек при госпитализации.
Изучение уровня биомаркеров ОПП в группах пациентов с ОКРС и без ухудшения функции почек продемонстрировало, что как раннее, так и позднее развитие ОКРС ассоциировано с более высокими уровнями биомаркеров (NGALи ИЛ-18 в моче, цистатин С в сыворотке), что обусловливает целесообразность их определения не только как маркеров уже развивишегося ОПП, но и в качестве предикторов развития ухудшения функции почек при госпитализации.
Изучение возможностей БИВА в оценке гидратации пациентов с ОДХСН продемонстрировало, что применение БИВА позволяет выделить группу пациентов с гиперволемией при отсутствии выраженных клинических проявлений системного застоя. Полученные данные делают обоснованным применение физического и рентгенологического обследования совместно с БИВА во избежание ошибок в оценке статуса гидратации пациентов с ОДХСН.
Установлены предикторы развития ОКРС (в порядке уменьшения значимости): креатинин сыворотки при поступлении >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Xc<20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, NGAL в моче >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет, что необходимо учитывать при стратификации больных с декомпенсацией ХСН по риску развития ОПП.
У больных с ОКРС установлены предикторы 30-дневной смертности (СД, мужской пол, уровень САД >136 мм рт.ст.) и повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев (ХБП, реактивное сопротивление <20,8 Ом/м), что позволит идентифицировать подгруппы пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов.
Положения, выносимые на защиту.
1. Острый кардиоренальный синдром развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, в 63% случаев - на фоне хронической болезни почек.
2. Повышение уровня биомаркеров ОПП (ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови) является предиктором развития и неблагоприятного прогноза острого кардиоренального синдрома. Уровень ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода.
3. Биоимпедансный векторный анализ дополняет данные физических и рентгенологических методов оценки статуса гидратации у больных с декомпенсацией ХСН. У 9% больных признаки гипергидратации выявляются только при использованиибиоимпедансного векторного анализа.У больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа ОППявляется транзиторным и ассоциируется с отсутствием неблагоприятных исходов.
4. Пациенты с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризуются более высокой 30-дневной летальностью и более частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес. Предикторами неблагоприятных исходов являются СД, анамнез ХБП, гипергидратация по данным БИВА, мужской пол.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ (Москва).
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 19 сентября 2012 г. Материалы диссертации доложены на IV Всероссийской конференции «Неотложная кардиология-2011» (Москва, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Белград, 2012), XXIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Лондон, 2012), XLIX Конгрессе Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Париж, 2012), Московском городском научном обществе кардиологов (Москва, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).
Публикации: По результатам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ___ страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего___ отечественных и ____зарубежных источников. Работа содержит ___ таблицы и ___рисунков.
Факторы, предрасполагающие к развитию острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности
Изменение демографической ситуации во всем мире привело к «взрослению» популяции в целом с более высокой частотой ожирения, сахарного диабета (СД) и артериальной гипертонии (АГ). Эти три важные пандемии привлекают всеобщее внимание к важности общественного здоровья и все возрастающей частоте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), болезней почек и сопутствующих случаев одновременного вовлечения и сердца, и почек.
Примерно 1 из 3 взрослых людей в США (или более 80 млн человек) имеют диагноз ССЗ (АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность (СН), инсульт) [68]. В США распространенность хронической болезни почек (ХБП) составляет 13 %, что составляет около 30 млн взрослого населения [79], в России - ХБП диагностируется в среднем у каждого десятого человека в общей популяции (Смирнов А.В., 2004 Добронравов В.А., 2004; Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2009; Швецов М.Ю., 2011) [23]. ХБП в настоящее время рассматривается в качестве важного и потенциально модифицируемого предиктора ССЗ, включая ИБС, гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и СН [100]. Все большее внимание в последние годы привлекает концепция значимого клинического перекреста/параллелизма и комплексной патофизиологии между ХБП и ССЗ [211]. ССЗ являются одной из ведущих причин смертности в популяции пациентов с ХБП и составляют примерно 50%, что в 10-20 раз превышает уровень смертности в аналогичной популяции, но без ХБП [154]. ХБП имеет далеко идущие экономические последствия, т.к. пациенты с ХБП характеризуются более высокой частотой госпитализаций, более высокой стоимостью лечения с дальнейшим возрастанием по мере прогрессирования в терминальную хроническую почечную недостаточность (ТХГГН) [139]. Даже незначительное почечное повреждение (как острое, так и длительно существующее) ассоциируется с увеличением общей и сердечно-сосудистой летальности. Необходимость раннего выявления почечной дисфункции с целью своевременной профилактики и лечения осложнений и терминальной хронической почечной недостаточности стала основанием для появления в 2002 г. концепции хронической болезни почек (ХБП) [179]. Экспертами Acute Dialysis Quality Initiative Group (ADQI) разработано более общее, чем острая почечная недостаточность, понятие острого почечного повреждения (ОПП). Для раннего выявления, оценки тяжести и лечения острой почечной дисфункции предложена многоуровневая классификационная система RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, End-stage kidney disease), в последующем модифицированная экспертной группой Acute Kidney Injury Network (AKIN) [54, 169]. С целью унификации/гармонизации существующих определений и классификаций ОГНІ в 2011 году была создана международная группа Kidney Disease: Improving Global Outcomes, объединяющая специалистов из разных областей медицины, и в марте 2012 года опубликованы первые практические рекомендации по ОПП, разработаны объединенные критерии RIFLE и AKIN оценки тяжести ОПП [138].
Появление таких наднозологических понятий, как кардиоренальный синдром - КРС (Ledoux Р., 1951), кардиоренометаболический синдром (Palaniappan L. et al., 2003), кардиоренальный анемический синдром, (Silverberg D., 2003) и кардиоренальный континуум (Dzau V. et al., 2005), подтверждает значимость кардиоренальных взаимодействий и необходимость раннего выявления нарушений функционального состояния почек и сердца для стратификации риска, определения стратегии и тактики лечения [92, 146, 184, 224, 225]. Об этом же свидетельствуют эволюция почечного раздела рекомендаций по АГ, появление совместных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек и прогнозированию сердечно-сосудистого риска [9, 37, 237].
Ранее под КРС понимали нарушение функции неизмененной почки при наличии кардиальнои патологии, при этом подразумевалось, что при адекватной сердечной деятельности та же почка функционировала бы нормально [152]. В настоящее время эта концепция пересматривается. На согласительной конференции ADQI С. Ronco и соавт. была представлена классификация КРС с выделением 5 клинических типов [211].
Согласно предложенному определению, КРС - это патологические взаимообусловленные состояния с вовлечением сердца и почек, развивающиеся вследствие острой или хронической дисфункции одного из органов с последующей острой или хронической дисфункцией другого.
Таким образом, КРС включают в себя острые и хронические расстройства, при которых первично пораженным органом может быть как сердце, так и почка.
Нарушение функции почек - одно из самых важных сопутствующих состояний при сердечной недостаточности. Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) - важный предиктор сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности [104, 126]. При этом исходная СКФ является более сильным предиктором неблагоприятных исходов, чем фракция выброса левого желудочка [60, 205]. Ухудшение сердечной деятельности или острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) может усугублять нарушение функции почек. Такого рода взаимодействия составляют патофизиологическую основу острого кардиоренального синдрома.
Распространенность и варианты острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности
Острый кардиоренальный синдром характеризуется быстрым внезапным ухудшением сердечной деятельности, приводящим к ОПП. ОКРС встречается при остром коронарном синдроме в 9-19%, острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) - в 25-70%), кардиогенном шоке - в 70% случаев [45, 102, 103, 251]. Такой большой разброс в частоте развития ОКРС в популяции пациентов с ОДХСН,
Значение биологических маркеров в диагностике острого кардиоренального синдрома
Нейрогормональная активация. Развитие и прогрессирование сосудистой, миокардиальной и почечной дисфукции, вносящей вклад в развитие отечного синдрома при СН, во многом обусловлено активацией РААС [105]. При СН наблюдается повышение уровня ренина с последующей стимуляцией секреции ангиотензина II (АТ-П). AT-II в свою очередь стимулирует СНС с последующим повышением общего периферического сопротивления и венозного тонуса, развитием венозного застоя. АТ-П оказывает прямое трофическое действие на кардиомиоциты и клетки почечных канальцев, обуславливая гипертрофию клеток, апоптоз и фиброз [64]. Активация СНС сопряжена с высвобождением катехоламинов, играющих важную роль в патогенезе и прогрессировании СН [242]. Известно, что повышение уровня норэпинефрина в плазме при СН ассоциировано с более высоким уровнем смертности. Почечные эффекты возникают уже вторично по отношению к активации СНС. Стимуляция адренергических рецепторов в проксимальных канальцах усиливает реабсорбцию натрия, в то время как адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата - активирует РААС [142].
Нарушения работы гипоталамо-гипофизарной системы. Активация кортикотропин рилизинг-фактора в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса наблюдается в рамках классического эндокринного ответа на стресс. Аргинин-вазопрессин - один из основных гормонов стресса гипоталамуса. Аргинин-вазопрессин стимулирует Via-рецепторы сосудов, повышая таким образом общее периферическое сопротивление, и Уг-рецепторы - в главных клетках собирательных трубочек, увеличивая реабсорбцию воды и обуславливая гипонатриемию. Клинические последствия этих изменений включают задержку натрия и воды, застой в легких и гипонатриемию, развитие которой отмечается вне зависимости от сохранности ФВ левого желудочка. Следует отметить, что гипонатриемия - довольно поздний признак гиперстимуляции аргинин-вазопрессина. Артериальное недозаполнение развивается уже вторично вследствие снижения сердечного выброса при СН со сниженной ФВ левого желудочка или вследствие артериальной вазодилатации при СН с сохранной ФВ левого желудочка, при этом в обоих случаях происходит снижение ингибирующего воздействия артериальных барорецепторов на СНС и РААС. Таким образом, формируется порочный круг развития отечного синдрома и ухудшения течения СН.
Среди многообразия механизмов развития ОНИ при ОДХС, немаловажную роль играют и ятрогенные воздействия. При определенных клинических ситуациях лекарственные препараты, применяемые для лечения СД, онкологических, инфекционных заболеваний, собственно ХСН, нарушают баланс между сердцем и почками и обуславливают прогрессирование поражения обоих. Назначение метформина - перорального сахароснижающего препарата из группы бигуанидов - ассоциировано с накоплением молочной кислоты, развитием лактат-ацидоза и ухудшением сердечной деятельности вследствие отрицательного инотропного эффекта [51, 228]. Антибактериальная терапия может приводить к развитию интерстициального нефрита и канальцевой дисфункции, обуславливая прогрессирование почечной недостаточности, особенно в условиях снижения СКФ вследствие низкого сердечного выброса и активации РААС [200]. Йод-содержащие контрастные вещества обуславливают развитие разнообразных форм ОПП, характеризующихся преходящей вазоконстрикцией и гипоперфузией с последующим прямым токсическим воздействием на канальцы [165].
Прогрессирующая задержка соли и жидкости нарушает внутриклубочковую гемодинамику и тем самым влияет на физиологическую канальцево-клубочковую обратную связь [213, 214], которая также может нарушаться на фоне терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), прямыми ингибиторами ренина, антагонистами альдостерона [167].
Нестероидные противовоспалительные средства (НИВС) обратимо ингибируют циклооксигеназу 1 и 2, нарушают синтез простагландина и приводят к задержке натрия и воды, что стойко ассоциировано с неблагоприятными исходами СН [220].
Довольно долго нерешенным вопросом в терапии пациентов с ОДХСН оставалось применение пероральньгх и парентеральных форм петлевых диуретиков. С одной стороны, петлевые диуретики снижают выраженность системного застоя, с другой - обуславливают гипоперфузию почек (вследствие артериального недозаполнения и усиления активации СНС и РААС) и развитие ОПП [70]. Несмотря на многолетний опыт применения диуретиков, только в 2011 году были опубликованы результаты исследования DOSE (Diuretic Optimization Strategies Evaluation), свидетельствующие о том, что несмотря на преходящие изменения почечной функции, стратегия высоких доз (2,5 х пероральной дозы) не ассоциировалась с увеличением риска осложнений за 60 дней, однако отмечены лучшие результаты в отношении регресса симптомов, снижения веса и чистого объема жидкости, доли пациентов без клиники застойной сердечной недостаточности и степени снижения уровня NT-proBNP [98].
Изучение исходов острого кардиоренального синдрома
Таким образом, пациенты с гипергидратацией только по данным БИВА имели менее тяжелую СН, характеризовались менее выраженными клиническими проявлениями синдрома недостаточности кровообращения, что подтверждалось более высокой ФВ левого желудочка и более низкими значениями маркера ОСН NT-proBNP. Развитие 01111 в указанной подгруппе пациентов также было менее тяжелым, носило транзиторный характер, ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов и более низкими значениями биомаркеров 01111 (ИЛ-18 в моче и цистатина С в сыворотке). Полученные результаты делают обоснованным совместное применение клинико-рентгенологических методов и БИВА в оценке статуса гидратации пациентов с ОДХСН.
Проанализированы клинические характеристики, параметры БИВА, функциональное состояние почек, электролитный статус и уровни биомаркеров ОСН и ОПП у пациентов с ОДХСН в зависимости от уровня активного сопротивления.
При изучении параметров БИВА в зависимости от уровня активного сопротивления, продемонстрировано, что уровень активного сопротивления 236,7 Ом/м (медиана) ассоциировался с более низкими значениями реактивного сопротивления и более высоким уровнем общей воды организма, клеточной и внеклеточной жидкости (табл. 30). Таблица ЗО.
Параметры бионмпедансного векторного анализа у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в зависимости от уровня активного сопротивления
При изучении клинических проявлений ОДХСН в зависимости от уровня активного сопротивления продемонстрировано, что пациенты с уровнем активного сопротивления 236,7 Ом/м (медиана) были сопоставимы с пациентами с уровнем активного сопротивления 236,7 Ом/м по полу и возрасту, однако характеризовались более выраженными проявлениями синдрома недостаточности кровообращения: большей частотой ортопноэ, акроцианоза, набухших шейных вен, асцита, рентгенологически подтвержденного гидроторакса, более высоким уровнем ЧДД при поступлении с более высоким индексом одышки по шкале Борг. Не выявлено различий по уровню САД и ДАД (табл. 31). Таблица 31. Клинические проявлсиип декомпенсации хронической сердечной недостаточности у пациентов с разным уровнем активного сопротивления
Таким образом, снижение активного сопротивления 236,7 Ом/м ассоциировано с более выраженными клинико-рентгенологическими проявлениями синдрома недостаточности кровообращения. Изучение функционального состояния почек и электролитного статуса в зависимости от уровня активного сопротивления, продемонстрировало, что снижение уровня активного сопротивления 236,7 Ом/м (медиана) ассоциировалось с более значимым нарушением функции почек: более высоким уровнем креатинина, калия и мочевой кислоты (табл. 32).
Изучение частоты развития ОКРС и прогноза пациентов с ОДХСН в зависимости от уровня активного сопротивления продемонстрировало, что снижение активного сопротивления 236,7 Ом/м ассоциировалось с большей частотой неблагоприятных исходов (большим уровнем 30-дневной смертности и большей частотой повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 мес). В группе пациентов с уровнем активного сопротивления 236,7 Ом/м по сравнению с пациентами с уровнем сопротивления 236,7 Ом/м зарегистрирована большая частота ОПП, однако не выявлено различий в характере ОПП (транзиторное/ персистирующее) (табл. 33).
Проанализированы уровни биомаркеров СН и 01111 у пациентов с ОДХСН в зависимости от уровня активного сопротивления. Установлено, что пациенты с уровнем активного сопротивления 236,7 Ом/м по сравнению с пациентами с уровнем R 236,7 Ом/м характеризуются более высокими значениями NGAL (209,9±299,5 нг/мл и 39,6±67,4 нг/мл, р 0,001) и ИЛ-18 (563,9±11,1 пг/мл и 561,4±30,4 пг/мл, р 0,05) в моче, наблюдается тенденция к более высокому уровню NT-proBNP (13518,1±3175,2 фмоль/мл и 12432,1±3907,1 фмоль/мл, р 0,05). Указанные различия в уровне биомаркеров, наиболее вероятно, обусловлены более значимыми нарушениями функции почек и более высокой частотой 01111 в группе пациентов с уровнем активного сопротивления 236,7 Ом/м.
Таким образом, снижение уровня активного сопротивления 236,7 Ом/м свидетельствует о более выраженной гидратации пациентов с ОДХСН, оцененной и по клинико-рентгенологическим, и по данным БИВА, и ассоциируется с более выраженным нарушением функции почек, большей частотой развития ОПП и неблагоприятных исходов. Проанализированы клинические характеристики, параметры БИВА, функциональное состояние почек, электролитный статус и уровни биомаркеров ОСН и ОПП у пациентов с ОДХСН в зависимости от уровня реактивного сопротивления.
При изучении параметров БИВА в зависимости от уровня реактивного сопротивления, установлено, что уровень реактивного сопротивления 20,8 Ом/м (медиана) ассоциировался с более низкими значениями активного сопротивления и более высоким уровнем общей воды организма и внеклеточной жидкости (табл. 34).
Изучение значения биологических маркеров (NT-proBNP, цистатина С в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза острого почечного повреждения у больных с острым кардиоренальным синдромом
Пациентов с ОДХСН и развитием ОПП рассматривают в качестве пациентов с ОКРС. Только в 2012 году Ronco С. и соавт. была предложена новая классификация ОКРС с выделением 4 подтипов [206]. Результаты представленной работы продемонстрировали, что развитие ОПП на фоне ХБП отличается по прогнозу от ОПП de novo, что делает обоснованным выделение вариантов ОКРС в зависимости от анамнеза ХБП.
ОКРС реже развивается на догоспитальном этапе и чаще манифестирует после начала лечения в стационаре, поэтому нельзя исключить и влияние ятрогенных факторов (диуретики, инотропные препараты, блокаторы РААС, метформин, НПВС) [206]. Применение петлевых диуретиков, с вероятной дальнейшей активацией РААС и возможным ухудшением внутрипочечной гемодинамики, в настоящее время расценивается как одна из модифицируемых детерминант ОКРС [164]. В исследовании ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness) применение высоких доз петлевых диуретиков обуславливало развитие гемоконцентрации с последующим 5-кратным нарастанием частоты ухудшения функции почек [171]. В то же время режим агрессивной диуретической терапии ассоциировался с 69% снижением 6-месячной смертности. Повышение центрального венозного давления (ЦВД) и предполагаемый застой в почках, в отличие от гипотонии и низкого сердечного выброса, являлись предикторами развития ОКРС.
В представленной работе наоборот частота развития раннего ОПП была выше, чем позднего (56% и 44%). Несоответствие данным литературы может быть объяснено применением нового критерия для определения уровня «исходного креатинина» - наименьшего из зарегистрированных в ходе госпитализации. В настоящем исследовании продемонстрировано, что развитие раннего ОПП ассоциировано с более высоким уровнем 30-дневной смертности (21,4% и 12,1%). Таким образом, раннее ОПП, т.е. наличие ОПП при поступлении, можно рассматривать в качестве маркера неблагоприятного прогноза пациентов с ОДХСН.
При изучение влияния фактора лечения на развитие ОКРС установлено, что развитие ОПП на фоне ХБП в 12% случаев ассоциировалось с назначением антибактериальной терапии без коррекции дозы с учетом СКФ, а развитие ОПП de novo в 14% случаев было ассоциировано с терапией метформином. Не установлено взаимосвязей между назначением инотропной терапии и развитием ОПП. В представленной работе пациенты с ОКРС достоверной чаще получали инотропную поддержку, однако абсолютно во всех случаях ее начало отмечено уже на фоне развившегося ОПП.
Учитывая тот факт, что диагностика ОКРС затруднена ввиду сильно отсроченной реакции СКр в ответ на действие повреждающего фактора, актуален поиск новых методов диагностики ОПП. Активно обсуждается и постепенно определяется область применения биомаркеров ОПП в популяции пациентов с ОДХСН. На основании мета-анализа более 30 исследований установлен оптимальный набор биомаркеров для ранней диагностики ОПП, его дифференциальной диагностики и определения прогноза. В настоящем исследовании оценено значение биомаркеров ОПП в диагностике ОКРС и определении его исходов. Установлено, что повышение уровня NGAL и ИЛ-18 в моче, цистатина С в сыворотке является не только маркером уже развившегся ОПП, но и предиктором его развития. Полученные результаты полностью согласуются с литературными данными [74, 75].
Особый интерес представляет изучение значения повышения NGAL в моче в диагностике ОКРС. Результаты последних наблюдений свидетельствуют, что NGAL и СКр сопоставимы в отношении диагностики и определении прогноза ОКРС [114]. В настоящем исследовании установлено, что уровень СКр при поступлении является более сильным предиктором развития ОКРС, чем NGAL. Однако при изучении прогноза ОКРС продемонстрировано, что повышение NGAL 184,3 нг/мл, вне зависимости от наличия/ отсутствия повышения СКр, ассоциируется с персистирующим характером ОГШ и более высоким риском летального исхода. Ввиду ассоциации повышения уровня NGAL с развитием неблагоприятных исходов, подгруппу пациентов NGAL(+), целесообразнее рассматривать как пациентов с ОКРС, даже если они не удовлетворяют критериям ОПП по действующим рекомендациям. Наличие указанной подгруппы пациентов свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения маркеров ОПП, а также возможного пересмотра критериев диагностики ОПП в действующих рекомендациях.
Целый ряд исследований был посвящен установлению предикторов развития ОКРС при ОДХСН. В качестве независимых предикторов развития ОКРС установлены возраст, СД, АГ и ХБП [14, 45, 104, 171].
В данной работе совместное применение БИВА и определения биомаркеров ОПП позволило, наряду с общепризнанными предикторами развития ОКРС (возраст, уровень СКр), установить новые: уровень реактивного сопротивления 20,8 Ом/м при поступлении, повышение уровня цистатина С в сыворотке 13169 нг/мл и NGAL в моче 184,3 нг/мл.
Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют, что развитие ОКРС является предиктором неблагоприятных исходов, большая часть исследований посвящена влиянию ухудшения функции почек в ходе госпитализации на долгосрочные исходы [45, 171] и только в нескольких оценивается влияние на внутрибольничную смертность [83]. Результаты представленной работы продемонстрировали, что развитие ОКРС оказывает значимое влияние на уровень 30-дневной внутрибольничной смертности.
Основным поводом для госпитализации пациентов с ОДХСН служит нарастание явлений синдрома недостаточности кровообращения. Перегрузка объемом является независимым предиктором заболеваемости, смертности и частоты регоспитализаций по поводу ХСН. Поэтому ведение пациентов с ОДХС предполагает стартовую терапию петлевыми диуретиками в высоких дозах. Ранее в клинических исследованиях было продемонстрировано, что большинство пациентов, госпитализированных с ОДХСН, хорошо отвечают на терапию диуретиками и вазоактивными агентами, однако, в некоторых случаях субклиническое нарастание объема жидкости может обуславливать субоптимальную диуретическую терапию и прогрессивное ухудшение состояния [45, 102, 103]. С другой стороны, избыточная диуретическая терапия при умеренной «перегрузке объемом» может привести к дегидратации и гипоперфузии органов, главным образом, почек. Именно поэтому так важно быстро, точно и своевременно оценивать статус гидратации. В настоящем исследовании проанализированы возможности биоимпедансного векторного анализа в определении статуса гидратации пациентов с ОДХСН по сравнению с общепринятыми клинико-рентгенологическими методами. У большинства пациентов (78%) клинико-рентгенологические данные и данные БИВА были сопоставимы, однако у 8,7% гипергидратация выявлена была только по данным БИВА. Полученные данные делают обоснованным совместное применения клинико-рентгенологических методов и БИВА для наиболее адекватной оценки гидратации пациентов с ОДХСН.
