Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. лекарственные поражения печени 12
1.1 Современные представления о лекарственных гепатитах 12
1.2 Особенности течения лекарственных гепатитов различной этиологии 21
1.3 Современные аспекты лечения лекарственных поражений печени 25
1.4 Оценка тяжести течения поражений печени различной этиологии 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
2.1 Общая характеристика больных 34
2.2 Методы исследования 42
2.3 Статистическая обработка результатов исследований 49
ГЛАВА 3. Клиническая, инструментальная и лабораторная оценка лекарственных поражений печени
3.1 Клиническая характеристика больных с лекарственным гепатитом 50
3.2 Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием клинического индекса 54
3.3 Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием лабораторного индекса 56
3.4 Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием индекса тяжести 57
ГЛАВА 4. Результаты лечения и особенности течения лекарственных поражений печени различной этиологии 61
4.1 Результаты лечения 61
4.2 Анализ индекса гистологической активности при лекарственных гепатитах (по данным пункционной биопсии печени) 76
4.3 Особенности течения лекарственных гепатитов, обусловленных приемом антимикробных препаратов
4.4 Особенности течения лекарственных гепатитов, обусловленных приемом фитопрепаратов 84
4.5 Особенности лекарственных гепатитов на фоне лечения НПВС 86
4.6 Особенности лекарственных гепатитов при лечении ПК 89
4.7 Особенности лекарственных гепатитов при лечении статинами 92
ГЛАВА 5. Результаты исследования и их обсуждение 94
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы
- Особенности течения лекарственных гепатитов различной этиологии
- Статистическая обработка результатов исследований
- Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием лабораторного индекса
- Особенности течения лекарственных гепатитов, обусловленных приемом антимикробных препаратов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Лекарственное поражение печени (ЛПП) – это поражение органа, вызванное лекарственными веществами, которые применяют по медицинским показаниям в терапевтических дозах. ЛПП составляют около 10% всех побочных реакций организма больного, связанных с применением фармакологических препаратов. В настоящее время известно более 600 лекарственных средств (ЛС), обладающих гепатотоксическим действием (МакНелли П.Р, 2001, Подымова С.Д., 2005, Шульпекова Ю.О., 2008). Лекарственные поражения печени – разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени на фоне приема лекарственных средств. По данным международных исследований, побочные эффекты ЛС причинными факторами, обусловливающими развитие желтухи у 2-5% госпитализированных больных, 40% гепатитов у пациентов в возрасте старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. ЛПП являются самой частой причиной острой печеночной недостаточности, обусловливая в США 15% всех трансплантаций печени (Ушкалова Е.А., 2007, Denk H., 2002, Kaplowitz N., 2001). В терапевтическом стационаре летальность от ЛПП составляет до 0,1% (Ильченко Л.Ю., 2006).
Комплексный подход к лечению больного часто ведёт к полипрагмазии. При проведении лекарственной терапии печень является наиболее уязвимым органом-мишенью. Побочное действие лекарств часто наблюдается у больных, принимающих большое количество препаратов, в связи с конкуренцией их за метаболические пути, усиление или угнетение активности цитохрома Р 450 (Иваников И.О., Сюткин В.Е.,2003). Так клинико-морфологическое сопоставление у 360 пациентов с ИБС показало, что лекарственные гепатиты выявляются в 25% случаев (Лазебник Л.Б., 2005)
Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут подвергаться спонтанной редукции даже в случае продолжения приема препарата, до фульминантного гепатита, требующего выполнения экстренной трансплантации печени (Полунина Т.Е., 2005, Хазанов А.И., 2007, Игнатова Т.М., 2008).
В последнее время в возникновении поражения печени постепенно возрастает роль средств растительного происхождения, входящих в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины. К настоящему времени известно о более чем 2000 разновидностей фитопрепаратов. Присутствие в составе фитопрепаратов известных компонентов не исключает риска их применения, так как они могут использоваться длительно и бесконтрольно, без учета противопоказаний и взаимодействия друг с другом входящих в него компонентов (Буеверов А.О., 2007).
При острых лекарственных поражениях печени в большинстве случаев отмена вызвавшего их препарата приводит к обратному развитию патологических изменений, поэтому особую важность приобретает точность и своевременность диагностики. Для лекарственных поражений печени (за исключением парацетамола) специфического лечения не существует. Учитывая важную роль пероксидного окисления липидов клеточных мембран в патогенезе ЛПП, целесообразно назначение гепатопротекторов – эссенциальных фосфолипидов, препаратов УДХК, адеметионина.
В литературе, посвященной ЛПП, достаточно подробно рассмотрена этиология, патогенез, клиника и подходы к лечению. Однако многие проблемы остаются актуальными и малоизученными. Одной из них является своевременная оценка тяжести и контроль эффективности лечения лекарственных гепатитов с учетом клинико-лабораторных данных.
Цель работы
Исследовать клинические, лабораторные, инструментальные и морфологические признаки у больных с лекарственными поражениями печени, выявить наиболее значимые из них для оценки тяжести течения лекарственных гепатитов и эффективности гепатопротекторной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить этиологическую структуру лекарственных гепатитов, оценить распространенность лекарственных поражений печени в условиях многопрофильного клинического госпиталя.
2. Исследовать основные клинико-инструментальные, лабораторные и морфологические признаки у пациентов с лекарственными гепатитами и выявить наиболее значимые из них с целью оценки тяжести заболевания.
3. Разработать прогностические индексы, позволяющие оценить тяжесть течения лекарственных гепатитов и эффективность гепатопротекторной терапии в динамике. Определить индекс гистологической активности (по данным пункционной биопсии печени), исследовать его корреляцию с полученными прогностическими индексами.
4. Выявить клинико-лабораторные особенности течения лекарственных поражений печени в зависимости от этиологического фактора. Оценить влияние наличия фиброза печени на течение лекарственных гепатитов.
5. Оценить эффективность гепатопротекторной терапии, назначенной в соответствии с биохимическими вариантами лекарственных поражений печени.
Научная новизна
Научная новизна результатов исследования, полученных автором, определяется следующими результатами, сформулированными на основе комплексного изучения проблем ЛГ.
Предложено и апробировано вычисление клинического индекса оценки тяжести течения лекарственных поражений печени, учитывающего наиболее значимые анамнестические и клинические данные, результаты УЗИ.
Прослежена динамика изменения клинического индекса в ходе патогенетической терапии.
Разработан лабораторный индекс при лекарственных поражениях печени, учитывающий основные общеклинические и биохимические показатели крови: гемоглобин, тромбоциты, общий белок, ЩФ, ГГТП, АЛТ, АСТ, прямой билирубин.
Проанализированы изменения лабораторного индекса в различных этиологических группах лекарственных гепатитов до и после гепатопротекторной терапии.
Предложена методика оценки тяжести лекарственных гепатитов с использованием обобщенного индекса тяжести.
Рассчитан средний индекс гистологической активности (по данным пункционной биопсии печени) в каждой этиологической группе лекарственных гепатитов, прослежена его сопоставимость с полученными прогностическими индексами.
Определена взаимосвязь между биохимическим вариантом развития лекарственных поражений печени и этиологическим фактором.
Рассмотрены случаи лекарственных гепатитов при употреблении препаратов растительного происхождения.
Оценена эффективность патогенетической терапии лекарственных поражений печени с учетом изменения индекса фиброза, рассчитываемого по дискриминантной счётной шкале Боначини, а также по динамике снижения предложенных автором индексов.
Практическая значимость работы
На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с лекарственными поражениями печени получены уравнения с использованием математического метода и многофакторного анализа, позволяющие оценить тяжесть течения лекарственных гепатитов.
Оценена эффективность терапии лекарственных поражений печени в зависимости от биохимического варианта заболевания, что помогло выявить наиболее рациональные подходы к назначению гепатопротекторных препаратов. Полученные результаты могут найти применение в работе гастроэнтерологических отделений, преподавании на терапевтических кафедрах ВУЗов.
Положения, выносимые на защиту
1. Выраженность патологических процессов в печени при лекарственных поражениях гепатитах характеризуется рядом клинических, морфологических и лабораторных параметров.
2. Наиболее информативными клиническими признаками являются возраст пациента, длительность приема препарата и его фармакологические особенности. К лабораторным показателям, отражающим функциональное состояние печени при лекарственных поражениях, относятся: АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, прямой билирубин, общий белок, тромбоциты и гемоглобин.
3. Для оценки тяжести течения лекарственных гепатитов, эффективности гепатопротекторной терапии возможно применение клинического и лабораторного индекса, а также обобщенного индекса тяжести.
4. Полученные лабораторный индекс и обобщенный индекс тяжести имеют прямую взаимосвязь с величиной индекса гистологической активности, отражая выраженность некрозо-воспалительных процессов в печени при лекарственных гепатитах. Наличие фиброза утяжеляет течение лекарственного гепатита.
5. Наиболее тяжелым течением характеризуются гепатиты, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и пероральных контрацептивов, лекарственные поражения печени на фоне приема статинов протекают доброкачественно. Для гепатитов при применении фитопрепаратов характерно наличие клинико-лабораторной диссоциации.
6. Дифференцированная гепатопротекторная терапия, соответствующая биохимическому типу поражения печени, приводит к уменьшению воспалительной активности и фиброзообразования при лекарственных гепатитах.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ФГУЗ КБ 123 ФМБА.
Апробация работы
Результаты проведенного диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-методическом совете 25 ЦВКГ РВ, кафедре терапии ГИУВ МО РФ, кафедре гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ, кафедре госпитальной терапии Государственной Классической Академии имени Маймонида, практических конференциях в 25 ЦВКГ РВСН в 2005-2009 г.г., в ФГУЗ КБ 123 ФМБА в 2010 году, на двенадцатом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2010» в 2010 году.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 3 – в рекомендованных ВАК изданиях.
Структура и объем диссертации
Особенности течения лекарственных гепатитов различной этиологии
По литературным данным [7; 53; 59; 75; 78], цитолитические гепатиты составляют около 2/3 всех гепатотоксических реакций со смертностью (при исключении галотановых гепатитов) около 6%. При холестатических ЛИП смертность составляет около 3%. При развитии некрозов гепатоцитов ключевыми мишенями повреждения являются клеточная мембрана, митохондрии или кальций-зависимая АТФ-аза. Наружная мембрана гепатоцита является начальной точкой действия гепатотоксинов и их метаболитов, опосредованного цитокинами, высвобождающимися из клеток Купфера, и нейтрофилов. Повреждение мембран приводит к потере внутриклеточных ферментов, кофакторов и электролитов и увеличению содержания в цитозоле кальция. Эти события сопровождаются повреждением органелл, особенно митохондрий, которое, по крайней мере, частично связано с токсическим действием кальция. Повреждение митохондрий является ключевым событием, ответственным за утрату жизнеспособности гепатоцита [22; 24]. Также в основе цитолитического гепатита лежит развитие стеатоза, который представлен двумя типами - макро- и микровезикулярным. При микровезикулярном стеатозе цитоплазма гепатоцитов заполнена множеством мелких жировых капель, которые не вызывают дислокацию ядра. Повреждения печени, нарушающие отток желчи, могут включать поражение крупных и мелких желчных протоков, протоковой или синусоидальной мембраны гепатоцитов, транспортных систем гепатоцитов или изменение свойств желчи.
Холестатический лекарственный гепатит встречается в 11% случаев острого лекарственного гепатита [53]. Он развивается при приеме антидепрессантов, антибиотиков, сульфаниламидов. Лекарственно-индуцированный холестаз может возникать вследствие нарушения гепатоцеллюлярной секреции желчи (изолированный холестаз или холестатический гепатит), обструкции мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков и внепеченочной обструкции (склерозирующий холангит). При этом обнаруживают скопление желчного пигмента в желчных протоках, баллонную дистрофию гепатоцитов, инфильтрацию портальных трактов нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами с примесью небольшого количества лимфоцитов. В целом, прогноз при холестатических поражениях благоприятный, за исключением редких случаев, когда развивается синдром исчезающего желчного протока [81].
Смешанные формы ЛПП могут вызывать НПВС, сульфаниламиды, аллопуринол, хинидин. Для них характерна гранулематозная реакция или разновидности поражений, которые трудно поддаются классификации [84].
Выдающееся техническое усовершенствование иглы для пункции печени Менгини Д.(1957) позволило выполнять манипуляцию «секундным методом» с малой травматичностью и без риска для пациента. Повторные прижизненные исследования печеночных биоптатов дали мощный импульс для развития гепатологии. К важнейшим задачам морфологического исследования печени, сформулированных в Международной классификации болезней печени, относится установление характера гепатопатии, активности и тяжести поражения печени, контроль за динамикой течения и эффективностью терапии, а также диагностика системных заболеваний с поражением печени [4; 7; 72].
Литературные данные свидетельствуют об отсутствии патогмоничных морфологических признаков лекарственного поражения печени. По данным многих авторов [4; 7; 20; 53; 56; 72], морфологическая картина при цитолитическом варианте развития ОЛГ не отличается от таковой при острых вирусных гепатитах, однако, диффузный некроз медикаментозного происхождения более выражен в центре долек. При холестатическом варианте развития ОЛГ морфологами описаны не только скопление желчи в канальцах и гепатоцитах, но и скопление соединительной ткани с мелкими желчными ходами и фибробластами [46]. Попытка найти морфологические различия в изменениях ткани печени, обусловленных воздействием разных лекарственных препаратов, не позволила выделить существенных критериев для дифференциальной диагностики. Так при остром гепатите, вызванном приёмом анальгетиков и НПВС, выражены дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, расширение синусоидов, обнаруживается множество макрофагов, содержащих цероид. У больных, получавших психофармакологические средства, наиболее типичными изменениями являются стеатоз гепатоцитов, расширение синусоидов, увеличение активности звездчатых клеток. Так при развитии острого гепатита в связи с приёмом препаратов, содержащих соли золота, описывают стеатоз гепатоцитов и холестаз, а при электронно-микроскопическом исследовании большое количество липопигментов в гепатоцитах и в эпителии желчных протоков, миелиновые тельца.
Фиброз печени является следствием избыточного накопления всех основных видов внеклеточного матрикса (коллагена, неколлагеновых гликопротеидов, гликозаминогликанов, протеогликанов). Представления о фиброзе печени за последние 20 лет эволюционировали от сугубо морфологического показателя до важного клинического понятия, имеющего большое значение для клинициста [17; 22; 38; 42; 49; 76]. Эта эволюция отражает не только рост представлений о фиброзе на молекулярном уровне, но также его естественное течение и методы выявления при заболеваниях печени. Прогресс в итоге завершился четким пониманием возможности обратного развития фиброза печени и тем, что эффективная антифибротическая терапия сможет существенно изменить возможности лечения и прогноз пациентов с болезнями печени [22; 76].
Фиброз, как морфологический процесс, развивается в той или иной степени практически при повреждении печеночной паренхимы любого типа, в том числе и связанном с приемом ЛС. Однако при некоторых вариантах J11111 данный морфологический признак может стать ведущим. При этом фиброзная ткань образуется преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая нарушение кровотока в синусоидах и в меньшей степени - нарушение функции гепатоцитов [53; 76].
J11 ill может начинаться как острый гепатит и прогрессировать до развития цирроза. Фиброз печени развивается в результате воздействия цитостатиков, в первую очередь метотрексата, витамина А и других ретиноидов, соединений мышьяка [7]. Так метотрексат способствует прогрессированию фиброза у пациентов с неалкогольным гепатитом. При применении препаратов мышьяка развивается нецирротический фиброз печени с портальной гипертензией [74].
Статистическая обработка результатов исследований
Всем пациентам проводилось общеклиническое и биохимическое исследование крови по стандартным методикам для оценки клинического состояния. При биохимическом исследовании крови определяли: содержание билирубина и его фракций, холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевины, креатинина, общего белка, альбуминов, активность ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТП, амилазы, ПТИ, фибриноген, MHO. Исследование биохимических показателей проводилось на аппарате ABBOT SPECTRUM SERIES II -селективном анализаторе фирмы «ABBOT laboratories» (США). Для определения уровня глюкозы, общего белка, билирубина, креатинина, общего холестерина использовалась оптическая система, основанная на установлении математического отношения между концентрацией хромофора и поглощением света.
Всем исследуемым пациентам выполнено иммунологическое исследование крови с определением уровня иммуноглобулинов А, М и G, анализ крови на гормоны щитовидной железы (ТТГ, Т4 свобод). У 49 пациентов (35%) выполнено исследование онкомаркёра СА-19,9, для чего использовался иммунохимический анализатор «Elecsys 1010» фирмы «Roche» (Швейцария). У 37 пациентов (26,4%) выполнено определение АФП радиоиммунным методом. У 100 % пациентов выполнен анализ крови на HBsAg, анти-HCV. Клиническое обследование включало в себя: осмотр больного по органам и системам, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, гастроскопию, ЭКГ, ЭХО-КГ, рентгенографию ОГК.
ЭКГ выполнялась всем больным в 12 отведениях на аппарате «CARDIOSTAT-30» в положении лёжа при поступлении в стационар или при амбулаторном обращении. Оценка ЭКГ проводилась по общепринятым критериям.
Эхокардиография проводилась на аппарате «ACUSON -128 хр/10» (США). Обследование включало одномерную ЭхоКГ и двухмерное исследование в режиме секторального сканирования в реальном масштабе времени. Оно проводилось механическим сканером с углом секторальной развертки 35-90 градусов и скоростью сканирования от 5 до 30 кадров в секунду в положении больного лежа на спине или левом боку по общепринятой методике Комитета по стандартизации и номенклатуре двухмерной эхокардиографии Американского общества, предложенной в 1981 году.
УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы выполнялось на аппарате TOSHIBA SSA-340A по стандартной методике. Оценивались размеры долей печени, её эхогенность, визуализацию диафрагмального контура, диаметр воротной вены, размеры селезенки, состояние желчного пузыря с оценкой размеров, толщины стенок, содержимого, диаметра холедоха, состояние поджелудочной железы с оценкой её размеров, эхогенности, структуры.
ФГДС выполнялась фиброскопом типа «OLYMPUS GIF-Q-30» (Япония). Оценивалось наличие расширенных вен пищевода, состояние слизистой пищевода, желудка и 12-перстной кишки. ПБП выполнена у 98 пациентов больных (70 %). ПБП проводилась во время стационарного обследования больных, после получения их письменного согласия, изучения нами свёртывающей системы крови (определение времени свёртывания, длительности кровотечения, количества тромбоцитов, ПТИ), УЗИ органов брюшной полости, отрицательной внутрикожной пробы на чувствительность к новокаину. Пункция выполнялась в процедурном кабинете отделения УЗИ иглой Менгини в положении пациента «лёжа на спине с запрокинутой за голову правой рукой» в VIII-XI межреберье по верхнему краю ребра, между передней и средней подмышечной линиями, с предварительной местной анестезией 2% раствором новокаина в области прокола иглы. Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине, забуференном по Лили, заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином (для оценки общей структуры паренхимы, выраженности и характера дистрофии гепатоцитов, клеточной инфильтрации), по Ван-Гизон (для оценки соединительной ткани). Препараты оценивали в световом микроскопе «Laboval» при увеличении хЮО, х250, х400. Полуколичественно оценивали степень активности воспалении, для чего использовали индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R.G. Knodell и соавт. [112]. Сводные данные представлены в таблице 6.
Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием лабораторного индекса
Нами проанализирована динамика изменения лабораторного индекса до и после проведенной патогенетической терапии. Выявлено, что максимальный лабораторный индекс до начала лечения имел место при ЛГ, вызванным приемом пероральных контрацептивов и составил 272,81. По нашему мнению, это обусловлено механизмом действия данной группы препаратов. Следует отметить, что поражения печени при использовании контрацептивов протекали с выраженным цитолитическим синдромом. При смешанном биохимическом типе поражения печени, по которому развивалось 26,3% ЛГ в данной группе, лабораторный индекс формировали как показатели цитолитического, так и холестатического синдромов, что объясняет его высокое значение.
Незначительно уступают по величине изначального лабораторного индекса гепатиты, обусловленные приемом ФП (247,5). Это объяснимо тем, что все случаи имели гепатоцеллюлярный биохимический тип поражения с достаточно высоким цитолитическим компонентом, показатели которого (ACT, АЛТ) вносят существенный вклад в величину лабораторного индекса.
Изначальная величина лабораторных индексов при поражении НПВС, антимикробными препаратами и статинами существенно не различаются между собой (176,06, 167,68 и 166,47 соответственно), несмотря на то, что биохимические типы ЛГ в этих группах были различными.
При анализе лабораторного индекса после проведенной терапии получены следующие данные: наибольшее значение имеет лабораторный индекс при применении пероральных контрацептивов (272,81), что еще раз отражает сложный механизм данных поражений печени и, вероятно, недостаточную продолжительность гепатопротекторной терапии. Именно в этой группе 2 из 19 пациенток (15,2 %) понадобились повторные курсы лечения. Данный факт можно объяснить наиболее высоким лабораторным индексом до начала терапии, недостаточной длительностью гепатопротекторной терапии, более существенными изменениями в печеночной ткани до начала лечения. Таким образом, данная группа больных наиболее сложна для лечения, что заставляет более сдержанно и дифференцированно подходить к назначению контрацептивов. Смешанный биохимический тип поражения печени в этой группе предрасполагает к назначению комбинированной гепатопротекторной терапии.
Лабораторные индексы после лечения при применении ФП (133,93) и статинов (113,93) существенно не различаются между собой, что объясним единым гепатоцеллюлярным типом поражения печени. Однако, оценив динамику снижения лабораторного индекса в этих группах препаратов, можно сделать вывод о максимальной эффективности применения адеметионина при лекарственных гепатитах на фоне приема ФП.
Проанализировав динамику изменения лабораторного индекса в вышеперечисленных группах можно предположить о более высокой эффективности использования адеметионина при цитолитическом типе лекарственного гепатита.
Наиболее низкий лабораторный индекс получен после лечения гепатопатий, обусловленных приемом НПВС (101,14). Эта группа гепатитов была самой разнообразной по биохимическим типам поражения печени. Именно дифференциальный подход к выбору гепатопротекторного препарата в соответствии с биохимическим типом поражения обеспечил эффективность терапии и полученный минимальный лабораторный индекс у данной группы больных.
Наиболее существенная динамика снижения лабораторного индекса после лечения отмечена в группе пациентов, принимавших ФП и пероральные контрацептивы. Данный факт позволяет высказать предположение о том, что гепатопротекторная терапия наиболее эффективна при изначально высокой лабораторной активности лекарственных поражений печени. Сводные данные о динамике изменения лабораторного индекса представлены на рисунке 11.
Изменение лабораторного индекса до и после лечения -различия внутри исследуемых групп статистически достоверны Проанализирована динамика снижения суммарного индекса тяжести до и после лечения по этиологическим группам ЛГ. При оценке полученных данных выяснено, что максимальный индекс тяжести до начала лечения отмечен в группе НПВС. Это объяснимо максимальным клиническим индексом в данной группе и его значительным вкладом в формирование индекса тяжести. Минимальное значение индекса тяжести отмечено в группе антимикробных препаратов. Этот факт находит объяснение в исходно минимальных значениях клинического и лабораторного индексов в этой группе пациентов. Индексы тяжести в остальных группах (пероральные контрацептивы, ФП, статины) существенно не различались между собой, После проведения гепатопротекторной терапии выяснено, что максимальное снижение индекса тяжести отмечено в группе НПВС. В группе ЛГ, вызванных приемом пероральных контрацептивов, индекс тяжести имел максимальное значение после завершения гепатопротекторной терапии. Обобщенные данные приведены на рисунке 12.
Особенности течения лекарственных гепатитов, обусловленных приемом антимикробных препаратов
При проведении корреляционного анализа величин клинического индекса и ИГА в группах лекарственных препаратов выяснено, что связь между данными показателями прямая, слабая и недостоверная. Ни в одной из групп лекарственных препаратов не отмечено рангового совпадения клинического индекса и ИГА. Особенно выражена диссоциация в группе ПК и статинов. Суммируя полученные данные можно сделать вывод о том, что клинический индекс не отражает реальную степень повреждения печени при лекарственных поражениях.
В оценке тяжести лекарственного поражения печени важное значение имеет степень нарушения функционального состояния печени. С учетом спектра показателей, полученный нами лабораторный индекс всесторонне отражает многогранные функции печени. Совокупность данных показателей, включающих как общеклинические, так и биохимические параметры, позволяют оценить активность процесса и степень нарушения функции печени. По данным Хазанова А.И. [99], при ЛГ гемограмма в большинстве случае нормальная. Однако, в нашем исследовании в результате статистической обработки, в лабораторный индекс включены показатели гемоглобина и тромбоцитов. Считаем, что данный факт не случаен: уровень гемоглобина тесно связан с пигментным и порфириновым обменом, тромбоциты - с синтезом факторов свёртывания крови.
Вошедшие в состав биохимические показатели многогранно отражают функциональное состояние печени, а именно наличие цитолитического синдрома, холестаза, белково-синтетической функции, пигментного обмена. Так в рекомендациях, касающихся безопасности статинов для печени [28], высказано мнение о том, что предпочтительным биохимическим тестом для выявления значительного повреждения печени служит определение фракций билирубина, который в отсутствие обструкции желчных путей является более точным, чем изолированное повышение активности аминотрансфераз.
При сопоставлении лабораторных индексов до начала терапии выяснено, что их величина достоверно выше в группе пациентов с наличием фиброза печени. Проведенные расчеты показали, что максимальный лабораторный индекс изначально имел место при ЛГ, обусловленных приемом ПК. По нашему мнению, это обусловлено механизмом действия гормонов на фоне длительного приема. На втором месте по величине изначального лабораторного индекса гепатиты, обусловленные приемом ФП. Это связано с тем, что все случаи имели гепатоцеллюлярный биохимический тип поражения с достаточно высоким цитолитическим компонентом, показатели которого (ACT, АЛТ) вносят существенный вклад в величину лабораторного индекса. Изначальная величина лабораторных индексов при поражении HI ЛВС, статинами и антимикробными препаратами существенно не различаются между собой.
При анализе лабораторного индекса после проведенной терапии получены следующие данные: наибольшее значение имеет лабораторный индекс при применении гормональных препаратов, что еще раз отражает сложный механизм данных поражений печени и, вероятно, недостаточность длительности терапии. Лабораторные индексы после лечения при применении ФП, антимикробных препаратов, статинов существенно не различаются между собой. Наиболее низкий лабораторный индекс получен после лечения ЛГ, обусловленных приемом НПВС.
Проведя анализ научной литературы выяснено, что Марчук Г. И и соавт.[43] путем математического анализа получили лабораторный индекс при острых вирусных гепатитах у детей, в состав которого вошли такие показатели, как количество билирубина и его фракций, отражающие состояние пигментной функции печени, содержание бета-липопротеидов, характеризующие в какой-то степени белковосинтетическую функцию печени, а также активность в крови фруктозы-1-фосфатальдолазы, как показатель активности цитолитических процессов. Считаем, что наш индекс, несмотря на громоздкость, более чувствительный, так как содержит больше лабораторных показателей, многогранно отражающих функциональное состояние печени. Лабораторный индекс позволяет дать правильное представление о тяжести функционального поражения печени, особенно в случаях малосимптомного течения ЛГ.
При проведении корреляционного анализа величин лабораторного индекса и ИГА выяснено, что связь между лабораторным индексом и ИГА прямая, сильная и достоверная. Таким образом, именно совокупность лабораторных параметров, отражающих функциональное состояние печени, позволяет получить объективное представление о степени морфологических изменений в печени при лекарственных гепатитах. Лабораторные показатели, вошедшие в состав полученного индекса, возможно определить на поликлиническом этапе, что позволит оценить реальную ситуацию поражения печени и принять решение о необходимости госпитализации пациента.
Согласно изученным литературным данным, в 2002 году Пехташевым С.Г. [52] предложено два дискриминантных уравнения, дающих возможность прогнозировать исход острого алкогольного гепатита на этапах медицинской эвакуации. Из клинических признаков наиболее достоверными оказались энцефалопатия, геморрагические высыпания на коже, желтуха и асцит. Во второе уравнение, которое возможно использовать с целью прогнозирования исхода алкогольного гепатита в условиях стационара, вошли такие показатели как наличие геморрагических изменений на коже и слизистых, признаки энцефалопатии, геморрагический гастрит по данным ФГДС, уровень общего билирубина сыворотки и креатинина, наличие ДВС-синдрома.
