Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы.
Глава 1.1. Клиническая характеристика хронического вирусного гепатита С 11
Глава 1.2. Клиническая характеристика хронического описторхоза .15
Глава 1.3. Клиническая характеристика вирусно-паразитарной ассоциации у человека. 18
Глава 1.4. Возможности лечения хронического вирусного гепатита С, хронического описторхоза и их сочетанного течения на современном этапе 21
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.
Глава 2.1. Клиническая характеристика больных и методов лечения 34
Глава 2.2. Характеристика методов исследования 39
Глава 2.3. Правовая база исследования иметоды статистического анализа ...45
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований.
Глава 3.1. Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации описторхоза .61
Глава 3.2. Клиническая безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации описторхоза
Глава 3.3. Лабораторная безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации описторхоза .82
Заключение .86
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список литературы 92
- Клиническая характеристика хронического описторхоза
- Характеристика методов исследования
- Правовая база исследования иметоды статистического анализа
- Лабораторная безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации описторхоза
Клиническая характеристика хронического описторхоза
Описторхоз уже в течение 2 столетий находится в группе наиболее распространенных и опасных гельминтозов. Это заболевание из группы трематодозов, наибольшее клиническое значение среди которых имеет разновидность - Opistorchisfelineus. Заражение окончательных хозяев – человека и млекопитающих животных, происходит при употреблении в пищу сырой, малосоленой, вяленой или недостаточно термически обработанной рыбы, содержащей инвазионные личинки [31]. Ареал гельминтоза обширен и включает большую часть РФ, Западную и Восточную Европу, Юго-Восточную Азию. Самый крупный очаг описторхоза в мире – Обь-Иртышский. Он охватывает 15 краев и областей России и Казахстана с максимальным уровнем заболеваемости в Среднем Приобье, Тюменской, Томской областях, Ханты-Мансийском АО [9,10,12,18,29,33,48].
В мире описторхисами поражено около 20 млн человек [79], в РФ – более 2 млн жителей [10]. Наибольшая заболеваемость наблюдается на территории Томской области. Тюменская область занимает четвертое место после Томской области, ХМАО и ЯНАО. Среднемноголетний уровень заболеваемости в Тюменской области составляет 309,2 на 100 тысяч населения, что более чем в 10 раз превышает показатель заболеваемости в среднем по РФ. Ежегодно регистрируется до 40 тыс случаев впервые выявленного описторхоза на территории РФ и 3-4 тыс случаев в Тюменской области. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, истинное число зараженных значительно превышает официальные данные, и поправочный коэффициент при данной патологии составляет 15 [47]. Экономический ущерб от заболевания описторхозом с 2009 г по 2012 г составил 213 млн рублей.
Описторхоз имеет несколько форм: острый, хронический, суперинвазионный. Острый описторхоз обычно не диагносцируется в практике врача-терапевта ввиду полиморфности и неспецифичности клинической картины,часто уже ретроспективно определяется у пациента в хронической фазе течения заболевания. Клиника в эту фазу связана с миграцией личинок паразита. Выделяют тифоподобный, гепатохолангический и бронхолегочный синдромы. Клинические проявления в данную фазу можно определить как стереотипный ответ на присутствие в организме чужеродного антигена – развитием токсико-аллергического синдрома [10].
Хронический описторхоз развивается с момента первой яйцекладки возбудителя и может продолжаться в течение 20-30 лет [26,48].Развитие органных нарушений в эту стадию определяется интенсивностью инвазии, ее продолжительностью, метаболической активностью зрелых гельминтов, состоянием иммунной системы хозяина [27,31].При хроническом течении заболевания имеют место 3 наиболее распространенных синдрома: диспепсический, болевой и астеновегетативный. Согласно международным рекомендациям «Клиника, диагностика и лечение описторхоза» [1989] выделяют следующие клинические формы хронического описторхоза: 1) хронический холангит; 2) хронический холецистит; 3) хронический холангиохолецистит; 4) хронический холангиогепатит; 5) хронический холецистит в сочетании с панкреатитом [2].
При длительной инвазии описторхи вызывают механическую обструкцию билиарных путей, нарушение микроциркуляции, воспаление и некроз, фиброз печени, холангиоэктазию желчных протоков, выделяют токсины – продукты жизнедеятельности описторхов, попадающие в кровоток и оказывающие влияние на органы и системы организма хозяина [10,29,48]. Поэтому, в последнее время хронический описторхоз рассматривают как системное заболевание, поскольку описторхи могут воздействовать не только на органы обитания, но органы, расположенные на пути своей миграции [29]. На территории Западной Сибири встречается и особая форма описторхоза -суперинвазионный – это многократное, до 300 раз в год, инвазия паразитом. Такой гельминтоз протекает более ярко, с тяжелыми осложнениями, вплоть до осложнений в виде сепсиса и холангиоцеллюлярной карциномы [9,44].
Одна из главных сложностей диагностики хронического описторхоза – это отсутствие лабораторных отклонений в течение длительного времени, однако печеночные аминотрансферазыдостоверно превышают среднее значение показателей практически здоровых людей и при радиоизотопном исследовании у таких пациентов отмечаются существенные нарушения состояния структуры гепатоцитов [2,3,48].Морфологическими особенностями поражения печения при ХО являются развитие аденоматозного продуктивного холангита, перихолангита и холестаза [45]. К осложнениям хронического описторхоза относят: гнойно-деструктивный холангит и холецистит, желчный перитонит, абсцессы печени, панкреатит, цирроз печени [10,59,64,105]. В экспериментальных исследованиях на животных с суперинвазионным описторхозом и опухолями печени также выявлен мутагенный эффект описторхов [10,23].
Отсутствие специфичности клинических и лабораторных проявлений наряду с многолетними пищевыми привычками коренных народов Севера, нехваткой очистительных канализационных сооружений, недостаточным государственным надзором за производством рыбной продукции, создает дополнительные сложности в диагностике и оставляет описторхоз актуальной значимой проблемой на территории РФ и особенно Западной Сибири.
Характеристика методов исследования
Оценить возможное влияние сроков дегельминтизации хронической описторхозной инвазии на безопасность и эффективность последующей комбинированной терапии интерфероном-альфа/пэгинтерфероном-альфа (ИФН/ПегИФН) и рибавирином (РБВ) у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) и сопутствующим хроническим описторхозом в клинической практике.
Срок проведения исследования: до 2016 года. Максимальная продолжительность участия одного пациента в исследовании – 72 недели (24/48 недель лечения и 24 недели наблюдения после завершения терапии).
В данном исследовании примут участие 3 группы пациентов: первая группа – пациенты с ХГС, в анамнезе которых были хронический описторхоз и его дегельминтизация, вторая группа – пациенты с ХГС в сочетании с описторхозной инвазией и третья группа – пациенты с ХГС без описторхоза.Пациенты всех групп будут получать противовирусноелечение ИФН/ПегИФН и рибавирином. Все применяемые противовирусные препараты зарегистрированы для лечения гепатита С на территории Российской Федерации.
Интерфероны представляют собой семейство природных белков, которые образуются в организме человека и обладают противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами, помогающими организму бороться с вирусом гепатита С. Точный механизм действие ИФН при ХГС до конца не изучен. Рибавирин представляет собой синтетический аналог нуклеозида, похожий по своей структуре на гуанозин. Рибавирин также обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием через ингибирование фермента хозяина инозинмонофосфатдегидрогиназы, сокращая тем самым пул гуанозинтрифосфата, который является элементом для синтеза вирусной РНК. Добавление рибавирина к ИФН позволяет повысить эффективность противовирусной терапии в два раза. Без интерферона рибавирин не применяется.
Интерферон выпускается в форме инъекций, которые, в зависимости от типа интерферона, назначаются три раза в неделю или один раз в неделю. Рибавирин выпускается в таблетках и капсулах, принимается два раза в день во время еды.
Длительность противовирусной терапии, форму лекарственного препарата и дозировку определит Ваш лечащий врач, исходя из Ваших индивидуальных особенностей, вирусной нагрузки, генотипа вируса в соответствии с международными и локальными рекомендациями.
Если Вы приняли решение участвовать в исследовании, Вам нужно подписать данную форму информированного согласия в двух экземплярах, один из которых останется у Вас, другой у лечащего врача. Процедуры обследования будут проводится в три этапа. Первый этап – обследование до назначения лечения. Оно необходимо, чтобы решить, подходите ли Вы для назначения терапии, и для тщательной оценки Вашего заболевания и состояния Вашего здоровья в целом, которая будет проведена Вашим доктором. Вам будет выполнен стандартный врачебный осмотр. У Вас возьмут кровь (не более 60 мл) для проведения лабораторных тестов, будет выполнено УЗИ органов брюшной полости, при необходимости дуоденальное зондирование и эластометрия печени (фибросканирование).
Женщинам детородного возраста необходимо будет провести тест на беременность в пределах 24 часов до начала лечения. Если результат теста на беременность будет положительный или сомнительный, Вам не смогут назначить лечение и Вы не сможете принять участие в этом исследовании.
Второй этап – обследование во время противовирусного лечения. Если Ваш доктор решит, что Вы подходите для проведения лечения и соответственно для участия в исследовании, Вас попросят прийти в клинику для проведения исходного визита. Вам необходимо приходить на прием к врачу строго в назначенное время и следовать всем назначениям Вашего доктора или персонала клиники, вовлеченного в исследование.
Женщинам детородного возраста необходимо будет ежемесячно проводить тест на беременность в домашних условиях самостоятельно для исключения беременности. Если тест окажется положительным, Вы должны немедленно сообщить это лечащему врачу.
Во время каждого визита в клинику (4, 8, 12, 24 и 48 недели лечения) Вас будут расспрашивать, не появились ли за прошедший период какие-либо необычные явления в самочувствии и симптомы. Очень важно для Вашей безопасности сообщать обо всех явлениях Вашему доктору как можно подробнее.
Во время лечения Вы будете посещать клинику. Во время этих визитов у Вас будут брать кровь (в объеме приблизительно 30 мл) для контроля Вашего состояния и эффективности лечения, в соответствии с обычной клинической практикой.
Для контроля эффективности и безопасности проводимого лечения Вам будут определять наличие вируса в крови, делать биохимический и общий анализы крови. На фоне проводимой Вам терапии будут контролировать состояние щитовидной железы (определять уровень тиреотропного гормона). Все эти обследования являются обычными (рутинными) клиническими исследованиями. Ваш доктор будет получать все результаты Ваших анализов и обсуждать их с Вами.
Вам будет назначена терапия на срок 24 недели. Лечение может быть завершено досрочно, в случае развития каких-либо особых клинических или лабораторных нежелательных явлений. Решение о досрочном прекращении противовирусной терапии по медицинским показаниям принимает Ваш лечащий врач.
Третий этап – период наблюдения после окончания лечения. Его длительность 24 недели. В конце этого периода Вам надо будет прийти на визит в клинику, где Вас осмотрят и возьмут кровь (в объеме приблизительно 30 мл) для оценки Вашего состояния и эффективности лечения.
Если по какой-либо причине лечение будет прекращено досрочно, Вы также будете находиться под наблюдением 24 недели после приема последней дозы препарата – для выявления возможных побочных реакций и проведения их соответствующего лечения, Вам также будет необходимо прийти на визит в клинику. 4. ПРАВА ПАЦИЕНТА. Вас никто не обязывает соглашаться на участие в исследовании. Участие в данном исследовании добровольное.
Правовая база исследования иметоды статистического анализа
Полученные данные совпадают с результатами международных и российских исследований по эффективности противовирусной терапии препаратами стИФН- и рибавирина у больных ХГС. Вероятность достижения УВО при которой обычно колеблется в пределах от 20 до 70% в зависимости от генотипа НСV [64,111].Не было статистически достоверной разницы между исследуемыми группами в частоте регистрации раннего и непосредственного ответов на противовирусное лечение, количества рецидивов, частичного и нулевого ответов (рис. №8). Полученные нами данные показывают, что как наличие описторхозной инвазии у больных ХГС во время противовирусной терапии, так и предварительная дегельминтизация описторхоза перед противовирусной терапией не влияет на результативность лечения препаратами стИФН и рибавирина у пациентов с микст-инфекцией.
При анализе эффективности терапии у больных, лечившихсяпегИФН- и рибавирином, мы получили следующие варианты быстрого вирусологического ответа (БВО, р 0.05): в основной группе – 66,7%, в группе сравнения – 57,1%, в контрольной группе - 40% и устойчивого вирусологического ответа (УВО): в основной группе – 44,4%, в группе сравнения – 88,9%, в контрольной группе - 50% (рис. №9). Не было статистически достоверной разницы между исследуемыми группами в частоте регистрации раннего и непосредственного ответов на противовирусное лечение, количества рецидивов, частичного и нулевого ответов (рис. №9). Интересно отметить, что при назначении пегилированного ИФН- и рибавирина вероятность достижения УВО была достоверно выше (88,9%) в группе пациентов с ХГС и ХО, которым не проводилась предварительная дегельминтизация описторхоза. Тогда как в основной группе и группе контроля УВО был ниже и существенно не отличался между собой (44,4% и 50% соответственно) (рис. №9).
Соотношение генотипов HCV 1 и не 1 в каждой группе больных, получавших лечение пегИФН- и рибавирином,было практически одинаковое. Полученные нами данныепредставляют научный интерес и требуют дальнейшего изучения, поскольку следует отметить небольшую выборку пациентов в исследуемых группах (по 9 человек в каждой). Для нас также представлял интерес изучение влияния сроков дегельминтизации описторхоза на эффективность противовирусной терапии у больных с вирусо-паразитарной ассоциацией. В связи с чем, основную группу пациентов мы разделили на две подгруппы: 1а – «давняя дегельминтизация», куда включили больных, которым проводилось лечение описторхоза более чем за 6 месяцев до назначения ПВТ, и подгруппа 1b – «непосредственная дегельминтизация», куда включили пациентов с дегельминтизацией от 1 месяца до 6 месяцев до начала противовирусной терапии. Результаты представлены в рисунке №10.
Из представленных на рисунке №10 данных видно, что непосредственная дегельминтизация ХО возможно является благоприятным предиктором последующей эффективности противовирусной терапии, после которой УВО был достигнут в 78,6% (n=14, соотношение генотипов 1/не1 – 21/79%) в сравнении с 44% у пациентов с давней дегельминтизацией описторхоза (n=16, соотношение генотипов 1/не 1 – 50/50%).Анализируя полученные данные, мы разделили пациентов групп 1а и 1b по виду получаемой терапиии генотипам HCV. Полученные данные представлены в рисунках № 11-14.
При назначении пегИФН- и рибавиринапосле давней дегельминтизации описторхоза (группа 1а) частота достижения БВО составила 66,7% и УВО – 50% (рис. №11). При использовании пегИФН- и рибавиринапосле непосредственной дегельминтизации описторхоза (группа 1b) частота достижения БВОсоставила также 66,7% и УВО – 33,3% (рис. №11, р 0.05) без статистически достоверной разницы между группами. Необходимо отметить небольшую количественную выборку пациентов в данных группах.
При назначении стИФН- и рибавирина после давней дегельминтизации описторхоза (группа 1а) частота достижения БВО и УВО составила 40% (рис. №12). При использовании стИФН- и рибавирина после непосредственной дегельминтизации описторхоза (группа 1b) частота достижения БВО составила 45,4% и УВО – 90,9% (р 0.05) и разница в достижении УВО была статистически достоверной (рис. №12).
Лабораторная безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации описторхоза
Как видно из представленных данных, применение антигельминтика у больных ХГС сопровождалось увеличением частоты регистрации астенического, диспепсического синдромов и повышением общего билирубина, при снижении показателей печеночных аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Однако, полученные различия не были статистически достоверными. Следовательно, традиционное лечение хронической описторхозной инвазией у больных хроническим гепатитом С можно считать относительно безопасным.
Второй и главной задачей нашего исследования было сравнить характер вирусологического ответа у больных ХГС+ХО при проведении противовирусной терапии стандартным/пегилированным интерфероном- и рибавирином после предварительной дегельминтизации описторхоза с характером вирусологического ответа пациентов с ХГС+ХО, которым не проводилось лечение описторхоза. Результаты подробно изложены в главе 3.1 данной работы. Полученные нами данные в целом свидетельствовали об отсутствии негативного влияния как присутствующего, так и предварительно пролеченного описторхоза на достижение быстрого (БВО) и устойчивого (УВО) вирусологического ответов у больных хроническим гепатитом С.Проведение дегельминтизации описторхоза у больных ХГС до назначения противовирусной терапии возможно нецелесообразно в случае использования пегилированных ИФН- и рибавирина для лечения гепатита С, так как может понизиться вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (рис. №9).В случае же использования стандартных ИФН- и рибавирина для лечения ХГС cне 1 генотипом вируса у больных с вирусо-паразитарной ассоциацией, напротив, может быть целесообразной предварительная дегельминтизация описторхоза для повышения вероятности достижения УВО. Причем лечение хронической описторхозной инвазии у данной группы больных желательно провести в срок не позднее 6 месяцев до назначения противовирусной терапии (рис. №12-13).
В завершении нам предстояло оценить клиническую и лабораторную безопасность применения противовирусной терапии стИФН-/ПегИФН- и рибавирином у основной группы пациентов. Результаты описаны в главе 3.2-3.3 данной работы.На основании полученных нами данных можно заключить, что пациенты с ХГС+ХО, которым было проведено лечение описторхоза симптоматически легче переносят противовирусную терапию гепатита С: у них достоверно реже встречались боль в правом подреберье и диспепсические нарушения. Поэтому предварительная дегельминтизация описторхоза у больных микст-инфекцией может быть важным этапом в подготовке к последующему лечению ХГС препаратами ИФН/пегИФН- и рибавирина. При этом срок дегельминтизации не влияет на последующую безопасность противовирусного лечения гепатита С.Также нами не выявлено какое-либо влияние предварительной дегельминтизации описторхоза на лабораторные показатели крови у больных хроническим гепатитом С в процессе последующей противовирусной терапии препаратами стИФН/пегИФН- и рибавирина.
В целом по проведенному нами исследованию можно заключить, что последовательность лечебных мероприятий по отношению к больным ХГС в сочетании с описторхозной инвазией не имеет принципиального значения и может определяться индивидуально. При наличии желания пациента и отсутствии противопоказаний можно провести вначале дегельминтизацию описторхоза, а затем противовирусную терапию. Особенно эта тактика целесообразна для больных ХГС не 1 генотипа HCV, которым планируется последующее назначение стандартных ИФН- и рибавирина. Напротив, при отсутствии желания пациента или наличии противопоказаний к дегельминтизации допустимо вначале проведение противовирусной терапии гепатита С, затем, при необходимости, и дегельминтизация описторхоза. Особенно эта тактика целесообразна для больных ХГС, которым планируется последующее назначение пегилированных ИФН- и рибавирина. Необходимо, чтобы изучение данной темы было продолжено с позиции увеличения количества участников исследования для повышения статистической достоверности результатов, особенно при использовании пегИФН- и рибавирина. Открытым в настоящее время остаются вопрос об эффективности и безопасности лечения больных с микст-инфекцией при использовании препаратов прямого противовирусного действия в комбинации с ИФН- и рибавирином, и без них. Так же до сих пор не известно может ли Opisthorchisfelineus быть резервуаром для вируса гепатита С? Все это представляет интерес для дальнейших исследований.
