Введение к работе
Актуальность проблемы РА определяется высокой распространенностью, быстрым развитием инвалидизации и неблагоприятным прогнозом для жизни. Ревматоидный артрит (РА) является ярким представителем группы иммуновоспалительных (аутоиммунных) заболеваний человека, распространенность которого в популяции достигает 0,5-1,0% [Насонов Е.Л. и др., 2006]. В России в 2012 г. было зарегистрировано 285 000 больных РА, в том числе впервые заболевших 29 000 больных. В стационарах в 2012 году лечилось 70 тысяч больных РА старше 18 лет, из которых лиц старше пенсионного возраста было 50,6% [Статматериалы, 2013]. Продолжительность жизни больных РА остаётся меньше, чем в популяции на 10-15 лет, а более половины становятся инвалидами уже в первые 5-7 лет болезни [Чичасова Н.В. и др., 2005].
По современным представлениям фундаментальное значение в патогенезе РА играют дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящих к гиперпродукции провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов (ИЛ-6, 1, 12/23, 17 и др.), а также широкий спектр патогенных органоспецифических аутоантител (ревматоидный фактор – РФ, антитела к цитруллинированным белкам и др.), индуцирующих воспаление и деструкцию тканей.
Для лечения РА в ХХI веке специально разработаны более 10 инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) – моноклональных антител и рекомбинантных белков, ингибирующих активность важнейших провоспалительных цитокинов – ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цетролизумаб-пегол, этанерцепт), ИЛ-6 (тоцилизумаб), В-лимфоцитов (ритуксимаб) и др. Результаты анализа Российского и международных регистров свидетельствуют о том, что ГИБП являются эффективными препаратами для лечения РА, резистентного к терапии базисными противовоспалительными препаратами, а при раннем назначении способны индуцировать развитие ремиссии болезни более чем у 50% больных [Насонов Е.Л., 2013]. В Российский регистр включено 297 больных РА, получавших терапию инфликсимабом [Лукина Г.В. и др., 2009].
В связи с появлением уже пяти ГИБП, ингибирующих ФНО, представляется актуальным проведение исследований по изучению их сравнительной эффективности у больных РА. Материалов по сравнительному исследованию ингибиторов ФНО в отечественной литературе в реальной клинической практике мы не нашли, что и послужило основанием для проведения исследовательской работы сравнения эффективности и безопасности двух ингибиторов ФНО, первыми зарегистрированных в стране: инфликсимаба и адалимумаба.
Цель исследования: провести сравнительное исследование эффективности, переносимости и безопасности терапии ингибиторами ФНО инфликсимабом и адалимумабом больных ревматоидным артритом в течение года.
В соответсвии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:
1.Оценить клиническую эффективность инфликсимаба и адалимумаба в отношении активности заболевания и функционального состояния больных.
2.Уточнить влияние инфликсимаба и адалимумаба на лабораторные показатели активности воспалительного процесса на фоне терапии
3.Определить частоту неэффективности терапии инфликсимабом и адалимумабом у больных РА и пути её преодоления.
4.Сравнить переносимость, безопасность, частоту инфузионных реакций и побочных эффектов терапии инфликсимабом и адалимумабом больных ревматоидным артритом.
Научная новизна исследования состоит в том, что:
впервые в России проведено сравнительное изучение эффективности инфликсимаба и адалимумаба на клинические проявления РА и лабораторные маркеры воспаления в реальной клинической практике в течение года терапии у больных с неэффективностью базисной терапии и высокой клинико-лабораторной активностью заболевания;
сравнение эффективности двух генно-инженерных биологических препаратов у больных РА показало более быстрое подавление клинических и лабораторных критериев активности заболевания, достижение максимального эффекта в ранние сроки лечения (12-24 недели) было в группе инфликсимаба, но к концу 1 года лечения эффективность терапии в обеих группах была равнозначной.
В группе инфликсимаба чаще была неэффективность терапии (4%), достоверно чаще возникали нежелательные явления (68% против 49,3% в группе адалимумаба, р<0,03), в том числе серьёзные нежелательные явления, потребовавшие прекращения лечения (6% против 2,9% в группе адалимумаба, р>0,05).
Практическая значимость работы заключается в том, что показана возможность применения индекса активности заболевания DAS28, клинических и лабораторных критериев для оценки эффективности генно- инженерных биологических препаратов у больных РА.
Клинические проявления ревматоидного артрита быстрее регрессировали в группе инфликсимаба в начале применения препарата, но к концу 1 года лечения эффективность терапии была равнозначной.
Высокая частота выявления нежелательных явлений во время терапии инфликсимабом (68%) и адалимумабом (49,3%) требует проведения постоянного лабораторного и ренггенологического контроля в процессе терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.Сравнительный анализ показал высокую эффективность ИНФ и АДА у больных с высокой активностью РА, эффект терапии достигался уже на ранних сроках лечения и сохранялся в течение 48 недель терапии.
2.Клинические проявления ревматоидного артрита быстрее регрессировали в группе ИНФ, но к концу 1 года лечения эффективность терапии была равнозначной. Существенных преимуществ одного из препаратов перед другим ни по эффективности, ни по переносимости не установлено. Однако чаще нежелательные явления наблюдали в группе ИНФ.
3.Имеются некоторые особенности динамики клинико-лабораторных показателей активности процесса, а также изменения эффективности препарата в зависимости от применяемого ингибитора ФНО, что можно рассматривать в качестве основания для разработки алгоритма дифференцированного подбора биологической терапии пациентов с РА.
4. Переносимость ИНФ была лучшей, меньше наблюдали нежелательных явлений, но в этой группе чаще констатирована неэффективность у 4% (2 пациентов), тогда как в группе АДА её не было.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе ревматологических отделений ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, ФКУЗ «Главный военный клинический госпиталь МВД России», ФКГУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.И.Бурденко» МО РФ. Материалы работы используются в учебном процессе в последипломной подготовке врачей-терапевтов на кафедре внутренних болезней ИУВ ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им.Н.И.Пирогова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.
Апробация работы. Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены в рамках XX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2012г.), девятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКУЗ «Главном военном клиническом госпитале МВД России» (Москва, 2012г.), десятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКУЗ «Главном военном клиническом госпитале МВД России» (Москва, 2013г.). Основные положения диссертации обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ИУВ ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава РФ.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, 3 из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ, для публикации научных работ, отражающих содержание кандидатских диссертаций.
Структура и объём диссертации: диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, пракических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертаци иллюстрирован 15 таблицами и 19 рисунками. Список использованной литературы включает 210 источников, в том числе 25 отечественных и 185 зарубежных авторов.
