Введение к работе
Актуальность темы определяется распростарённостью анкилозирующего спондилита (АС), одного из хронических воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, как правило, поздней диагностикой, поздним началом лечения и вследствие этого ранней и стойкой инвалидизацией. Частота АС в общей популяции составляет от 0,2% до 1,1% [Cruyssen B.V., 2007]. В Российской Федерации в 2007г. было зарегистрировано 34 000 больных АС, в том числе 3 300 впервые диагностированных, а заболеваемость составила 28 на 100 000 жителей соответствующего возраста [Насонова В.А., 2009].
Диагноз АС устанавливается в среднем через 7-10 лет или 8,1±6,0 года от появления первых симптомов заболевания, в основном вследствие малосимптомности заболевания [Дубинина Т.В., 2010; Rudwaleit M., 2004]. Хроническое прогрессирующее течение заболевания, позднее начало терапии приводят к тяжёлым функциональным нарушениям, ранней потере трудоспособности, снижению уровня качества жизни пациента и его семьи. По данным О.М. Фоломеевой и соавт. (2001) больные АС в Москве становились инвалидами в среднем через 13,1±11,1 лет от начала болезни в наиболее трудоспособном возрасте (в среднем 42,1±11,8 лет).
Лечение АС длительное время основывалось на применении сверхвысоких доз НПВС, физиотерапии, хирургических методов лечения. Базисные противовспалительные препараты (БПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС), играющие столь значительную роль в лечении РА, не обладают доказанной эффективностью при лечении аксиальных проявлений АС и оказывают лишь ограниченное воздействие при периферической форме заболевания [Dougados M., 2002, Chen J., 2004, Haibel H., 2006]. В конце 90-х годов в ревматологии были применены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие активность фактора некроза опухоли альфа (ФНО ), наиболее активного провоспалительного цитокина, являющегося важнейшим медиатором иммуновоспалительного процесса при различных заболеваниях человека [Redlich K., 2004; McLeod C., 2007; Tracey D., 2008]. Клинический опыт применения ингибиторов ФНО в лечении ревматоидного артрита (РА) свидетельствовал о высокой их эффективности, хорошей переносимости и способности индуцировать развитие ремиссии. Близость иммунных механизмов в патогенезе РА и АС позволило в 2004 году расширить показания к применению биологических препаратов, включив в них АС. К настоящему времени при АС наиболее изучены два биологических агента: моноклональные антитела к ФНО инфликсимаб (ИНФ) и адалимумаб (АДА). Высокая эффективность, хорошая переносимость ИНФ и АДА доказана в нескольких двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных исследованиях у больных АС и подтверждена при многолетних (более 8 лет) наблюдениях [Braun J., 2002; Van den Bosch F., 2002; Саlin А., 2005; Van der Heijde D., 2005; Davis J.С., 2007; Baraliakos Х., 2008]. В 2010г. опубликованы первые российские данные по применению ИНФ [Бочкова А.Г.] и АДА [Бунчук Н.В.] у больных АС, подтвердивших высокую эффективность ингибиторов ФНО . Сравнительных исследований эффективности ингибиторов ФНО у больных АС не проводилось, а имеющиеся данные по сравнительной эффективности ИНФ, АДА при РА в реальной клинической практике противоречивы [Лучихина Е.Л., 2008; Furst D., 2007; Kievit W., 2008]. Это и определило цель диссертационного исследования.
Цель исследования: провести сравнительное изучение эффективности, переносимости и безопасности ингибиторов ФНО инфликсимаба и адалимумаба у больных анкилозирующим спондилитом в процессе лечения.
В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:
-
Оценить клиническую и лабораторную эффективность инфликсимаба и адалимумаба в отношении активности заболевания и функционального состояния у больных АС в процессе лечения.
-
Оценить влияние инфликсимаба и адалимумаба на течение артрита периферических суставов и системные проявления (иридоциклит, увеит, уровень гемоглобина).
-
Определить частоту неэффективности терапии инфликсимаба и адалимумаба у больных АС и пути ее преодоления.
-
Сравнить частоту нежелательных явлений (НЯ) при лечении инфликсимаба и адалимумаба и оценить их клиническую значимость.
Научная новизна работы состоит в том, что впервые:
проведено сравнительное изучение эффективности и переносимости генно-инженерных биологических препаратов ИНФ и АДА у больных АС с использованием современных методов оценки результатов лечения;
изучены закономерности изменений клинических проявлений АС и лабораторных показателей в течение года от начала терапии инфликсимабом и адалимумабом. Переносимость обоих препаратов в целом была удовлетворительной, однако НЯ при проведении долгосрочной терапии недостоверно чаще регистрировали у получающих адалимумаб (88% и 73% соответственно, р=0,06)
сравнение эффективности двух генно-инженерных биологических препаратов у больных АС показало более быстрое подавление активности заболевания, достижение максимального эффекта у адалимумаба уже на 24 неделе лечения и выраванивание противовоспалительной активности к 48 неделе лечения, идентичной для обоих препаратов.
Практическая значимость работы заключается в том, что показана возможность применения индексов активности заболевания BASDAI, ASDAS, индексов повседневной функциональной активности суставов и позвоночника BASFI, BASMI, критериев улучшения и частичной ремиссии АSAS для контроля за лечением и оценки сравнительной эффективности генно-инженерных биологических препаратов у больных АС.
Методы оценки эффективности достаточно хорошо позволяли оценить динамику состояния пациента, количественно ее выразить при применении ингибиторов ФНО и эффективно использовать для оптимизации помощи больным АС.
Инфликсимаб был более эффективным в подавлении системных проявлений заболевания – увеита и иридоциклита, в улучшении функционального состояния опорно-двигательного аппарата.
Установлена недостоверно более частая неэффективность терапии инфликсимабом по сравнению с адалимумабом (32% и 24% соответственно, р=0,37).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. ИНФ и АДА являются высокоэффективными препаратами для лечения больных с высокой активностью АС и приводят к развитию значительного улучшения у большинства больных. Наиболее выраженный ответ на лечение по индексу клинической активности ASDAS достигнут на терапии АДА, по сравнению с ИНФ.
2. На фоне терапии ИНФ лечебный эффект нарастает на протяжении всего периода лечения, по сравнению с АДА, где степень улучшения развивается к 12 неделе, а максимальный эффект достигается уже к 24 недели терапии.
3. ИНФ эффективен в отношении всех основных клинических проявлений болезни, включая увеит и иридоциклит, а также в отношении функционального состояния опорно-двигательного аппарата.
4. ИНФ и АДА характеризуются удовлетворительной переносимостью. Нежелательные явления недостоверно чаще были в группе адалмумаба.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе ревматологических отделений ФБГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, ФКГУ « Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» МО РФ, ФКГУ «Главный военный клинический госпиталь» МВД РФ. Материалы работы используются в учебном процессе при последипломной подготовке врачей-терапевтов на кафедре внутренних болезней ИУВ ФБГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Апробация работы. Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены в рамках XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2011г.), восьмой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКГУ «Главном военном клиническом госпитале» МВД РФ (Москва, 2011г.), конференции молодых учёных ФБГУ «НМХЦ им Н.И. Пирогова» Минздрава РФ (Москва, 2011). Основные положения диссертации обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ИУВ ФБГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 6 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, для публикации научных работ, отражающих содержание кандидатских диссертаций.
Структура и объём диссертации: диссертационная работа изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 33 таблицами и 29 рисунками. Список использованной литературы включает 246 источников, в том числе 20 отечественных и 226 иностранных авторов.
