Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 7
1.1. Патогенетические механизмы формирования кардиоваскулярных изменений при диффузном токсическом зобе 7
1.2. Изменение показателей центральной гемодинамики при диффузном токсическом зобе 12
1.3. Характеристика кардиальных изменений по данным клинических и инструментальных методов исследования 14
1.4. Общие принципы лечения диффузного токсического зоба 19
1.5. Применение Р- блокаторов в комплексном лечении диффузного токсического зоба 23
Глава 2. Материалы и методы исследования 28
2.1. Общая характеристика пациентов 28
2.2. Методы исследования 33
2.2.1. Определение уровня тиреоидных гормонов и 111 33
2.2.2. Ультразвуковое исследование щитовидной железы 34
2.2.3. Эхокардиографическое исследование 34
2.2.4. ЭКГ 36
2.2.5. Суточное ЭКГ- ST мониторирование по Holter 36
2.2.6. Суточное мониторирование АД 37
Статистическая обработка данных 38
Глава 3. Результаты собственных исследований 40
3.1. Оценка эффективности комплексной терапии тирозолом и бисопрололом по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования 40
3.1.1. Влияние комплексной терапии тирозолом и бисопрололом на показатели Эхо КГ 44
3.1.2. Влияние комплексной терапии тирозолом и бисопрололом на показатели суточного мониторирования АД 50
3.1.3. Влияние комплексной терапии тирозолом и бисопрололом на показатели суточного ЭКГ-ST мониторирования по Holter 52
3.2. Оценка эффективности монотерапии тирозолом по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования 59
3.2.1. Влияние монотерапии тирозолом на показатели Эхо-КГ 62
3.3. Сравнение двух групп по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования 66
3.4. Оценка влияния бисопролола на уровень тиреоидных гормонов ТТГ 70
Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований 74
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Список литературы
- Изменение показателей центральной гемодинамики при диффузном токсическом зобе
- Определение уровня тиреоидных гормонов и 111
- Влияние комплексной терапии тирозолом и бисопрололом на показатели Эхо КГ
- Сравнение двух групп по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования
Введение к работе
В настоящее время, заболевания щитовидной железы занимают второе место среди эндокринопатий, уступая по распространенности лишь сахарному диабету. Самое частое из них — диффузный токсический зоб. Основными компонентами этого заболевания служат симптомы тиреотоксикоза на фоне увеличения размеров щитовидной железы. Поражение сердечно-сосудистой системы — частое и серьезное осложнение диффузного токсического зоба (ДТЗ), поэтому проблема данного заболевания является не только эндокринологической, но и в не меньшей степени кардиологической. Патология сердца при ДТЗ часто бывает ведущим проявлением заболевания и нередко приводит к утрате трудоспособности (Левина Л. И., 1989). Сердечнососудистые расстройства при ДТЗ обусловлены с одной стороны патологической чувствительностью сердечно-сосудистой системы к катехоламинам, а с другой — прямым воздействием избытка тироксина на миокард. Возникающие при этом расстройства гемодинамики приводят к тяжелому обменно-дистрофическому повреждению миокарда и развитию тиреотоксической кардиомиопатии, которая проявляется нарушениями сердечного ритма (тахикардией, экстрасистолией, мерцанием и трепетанием предсердий) и сердечной недостаточностью. Нарушение гемодинамики вызывает изменения артериального давления. Повышение систолического давления обусловлено усилением сердечных сокращений, а снижение диастолического давления — понижением тонуса периферических сосудов.
В основе терапии ДТЗ лежит лечение тиреотоксикоза; первоочередная задача во всех случаях заболевания — максимально быстрое достижение эутиреоидного состояния.
Учитывая патогенетические механизмы формирования
кардиоваскулярных нарушений, наряду с тиреостатическими препаратами применяют Р-адреноблокаторы. Эти препараты не влияют на секрецию тиреоидных гормонов; их клинический эффект обусловлен блокадой влияния симпатической нервной системы на сердце.
При диффузном токсическом зобе происходит возрастание числа и плотности р-адренорецепторов ( Pi и рг ) в сердечной ткани. Эффект стимуляции Рі-адренорецепторов, которые составляют 70% от общего числа р-адренорецепторов, заключается в учащении синусового ритма, повышении возбудимости миокарда, усилении сокращения сердечной мышцы. В связи с этим, мы посчитали целесообразным изучить эффективность бисопролола, препарата обладающего высочайшей степенью селективности.
Более детальное изучение возможностей применения бисопролола в комплексном лечении ДТЗ и подбор наиболее оптимальных терапевтических доз представляют собой актуальную задачу.
Цель исследования Оценить клиническую эффективность комплексной терапии тирозолом и бисопрололом и ее влияние на показатели кардио- и гемодинамики больных диффузным токсическим зобом.
Задачи исследования
L Изучить динамику клинико-диагностического индекса (КДИ) на фоне комплексной терапии тирозолом и бисопрололом и монотерагши тирозолом у больных ДТЗ.
Изучить динамику показателей сократительной функции миокарда ЛЖ (ЧСС; ФВ; МО; УО; Vcf:; %AS) у больных ДТЗ на фоне комплексной терапии тирозолом и бисопрололом и монотерапии тирозолом.
Провести сравнительную оценку динамики КДИ и показателей сократительной функции миокарда ЛЖ на фоне различных методов лечения.
Изучить динамику показателей центральной гемодинамики по данным суточного мониторирования АД на фоне комплексной терапии тирозолом и бисопрололом у больных ДТЗ
Оценить эффективность комплексной терапии тирозолом и бисопрололом у больных ДТЗ по данным суточного ЭКГ- ST мониторирования по Holter.
Определить влияние бисопролола на уровень тиреоидных гормонов и ТТГ сыворотки крови больных ДТЗ.
Изменение показателей центральной гемодинамики при диффузном токсическом зобе
ДТЗ сопровождается характерными гемодинамическими нарушениями. Они обусловлены действием тиреоидных гормонов на сердце и сосуды. Наблюдается увеличение ЧСС, повышение ударного объема (УО), повышение минутного объема (МОК), ускорение кровотока, снижение общего (ОСС) и периферического сопротивления сосудов (ОПСС), повышение систолического и снижение диастолического АД. Последнее вызывает увеличение пульсового артериального давления (9,10,11,3 0,3 6,47).
Увеличение ЧСС происходит компенсаторно, в ответ на резкое возрастание активности метаболических процессов и потребности тканей в кислороде. Возрастание ЧСС и сердечного выброса приводит к повышению МОК (46,54,82).
Повышение УО может наступить в связи с активацией двух основных механизмов регуляции сердца: - Механизма Франка—Старлинга, обусловленного повышением притока крови к сердцу. - Положительного инотропного эффекта тиреоидных гормонов.
Одно из проявлений, тиреотоксикоза — почти двукратное снижение сопротивления сосудов (ОСС) (59). ТЗ обладает способностью вызывать быстрое расслабление гладкомышечных клеток артериол и тем самым прямо регулировать ОСС, которое в свою очередь вызывает изменение диастолического давления и сердечного выброса (111).
Этот факт поддерживается исследованиями Е. Theilen и W. Wilson, в которых отмечалось значительное уменьшение сердечного выброса после введения фенилэфрина у больных ДТЗ. Подобных изменений не отмечалось у здоровых людей, что подтверждает роль дилатации периферических сосудов в увеличении сердечного выброса (135).
Тиреотоксикоз сопровождается ОЦК (89) и объема эритроцитарной массы. Причиной увеличения ОЦК служит изменение сывороточного уровня эритропоэтина в соответствии с изменением сывороточного уровня тироксина, что приводит к увеличению массы эритроцитов. В результате увеличения минутного объема и массы циркулирующей крови, с одной стороны, и снижения периферического сопротивления — с другой, увеличивается пульсовое давление и нагрузка на сердце в диастолу.
Тиреотоксикоз значительно повышает потребление кислорода на периферии и повьппает скорость метаболических процессов, требующих повышенного кровоснабжения. В разных тканях кровоток усиливается неравномерно. В коже, скелетных мышцах, коронарных артериях кровоток значительно повышен, тогда как мозговой, почечный и печеночный кровоток практически не меняется (143).
Для ДТЗ характерно повышение систолического и понижение диастолического АД. Одной из причин развития систолической гипертензии считают неспособность сосудистой системы приспособиться к значительному увеличению сердечного выброса и УО (89). Кроме того, при ДТЗ повышаются АРП и сывороточный уровень альдостерона, что может отражать первичный почечный ответ на пониженное сосудистое сопротивление и уменьшенный эффективный внутриартериальный объем (89).
В работах N. Manami и соавт. (102) при суточном мониторинге АД и ЧСС отмечалось повышение среднесуточного уровня ЧСС и пульсового АД, а также снижение амплитуды суточных ЧСС и систолического АД у лиц с тиреотоксикозом средней и тяжелой степени. Авторы предполагают, что выявленные изменения циркадианных ритмов сердечно-сосудистых показателей обусловлены прямым действием избытка тиреоидных гормонов на центры вегетативной регуляции. После достижения эутиреоидного состояния АД возвращается к нормальным величинам (46,76,91).
Вместе с тем в литературе имеются сообщения о том, что у данной группы больных после достижения эутиреоидного состояния может сохраняться гиперкинетический тип кровообращения (43), а в отдаленные сроки развиться посттиреотоксическая артериальная гипертензия (ПТАГ). В литературе первые сообщения о ПТАГ появились в 1959 г. Авторы отмечали, что после хирургического лечения ДТЗ АГ встречается одинаково часто как в молодом, так и в пожилом возрасте. Причиной повышения АД они считали дисфункцию гипофиза, поэтому рекомендовали, рентгенотерапию на гипофизарную область. Н. Н. Жилкова и соавт. при обследовании 114 больных ДТЗ, подвергшихся хирургическому лечению, отметили, что у 51,7% из них в отдаленном послеоперационном периоде отмечалось повышение АД. Исходя из результатов проведенных исследований, были сделаны выводы о том, что в развитии ПТАГ принимает участие симпатоадреналовая система.
Определение уровня тиреоидных гормонов и 111
Проводилось комплексное ультразвуковое обследование щитовидной железы в поперечных, продольных и косых проекциях для получения наиболее полной информации. Оценивалось расположение, размеры железы, контуры, эхогенность, структура, наличие узловых образований. Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводили исходно и через месяц на фоне лечения. Все пациенты обследовались лежа с запрокинутой головой и подложенным под шею валиком. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате "Aloka-1100", использовался датчик линейного формата с частотой 7,5 Мгц.
В В-режиме оценивались локализация и форма ЩЖ, симметричность долей, состояние контуров и капсулы, эхогенность и эхоструктура ЩЖ, степень неоднородности ее паренхимы.
При поперечном сканировании ЩЖ проводились измерения ширины каждой доли (размеры перешейка не учитывались). Длина и толщина долей измерялись при продольно-косом сканировании. Тиреоидный объем (см ) рассчитывался как сумма объемов обеих долей, вычисленных по формуле: пр.(лев.) дали = А X IS X С- X U.47", где А - ширина, В - толщина, С - длина доли, а 0.479 — эмпирический коэффициент эллипсоидности.
Для определения сократительной способности миокарда, проводился эхокардиографический метод позволяющий рассчитать большое количество различных показателей.
Исследование проводилось на УЗ сканере Toshiba SSH-140A, в В и М режимах, конвексным датчиком 3,5 мГЦ. Локацию сердца проводили в покое, в горизонтальном положении больного на спине или на левом боку. При УЗ сканирование сердца использовались следующие позиции: 1) парастернальная позиция 2) апикальная двухкамерная и четырехкамерная позиция (Sahn D., De Maria A., Kisslo J., et all.)
Данным методом производилось определение и расчет следующих показателей:КДР; КДО; КСР; КСО; УО; ФВ; ЧСС; МОС; Vcf ; FS ;АЗСЛЖ; АМЖП, МмЛЖ; инд.мЛЖ.
Исключение из исследования больных с сердечно- сосудистыми заболеваниями в анамнезе, позволило использовать формулы Teicholtz L. И соавт., для расчета конечного диастолического (КДО) и конечного систолического (КСО) объемов ЛЖ: КДО= 7,0 :(2,4+КДР)хКДРЗ КДР- соответствует расстоянию между контуром межжелудочковой перегородки и поверхностью эндокарда задней стенки ЛЖ на уровне вершины зубца R. КСО=7,0: (2,4+КСР)хКСРЗ КСР- соответствует минимальному расстоянию между стенками ЛЖ. Дальнейший рассчет гемодинамических показателей проводился по классическим формулам: -Ударный обьем (УО), в норме составляет 60-80мл и рассчитывается по формуле: УО = КДО-КСО. -Минутный обьем (МО), в норме составляет 3,5-4,5 л/мин и рассчитывается по формуле: МО = УО х ЧСС. -Фракция выброса (ФВ), в норме составляет 55-65% и вычисляется по формуле : ФВ = УО : КДО х 100%. -Степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу (%AS) в норме составляет 28-43% и вычисляется по формуле: %AS = КДР-КСР/КДР - Скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf (с"} ) в норме составляет 0,8-1,2 и вычисляется по формуле Vcf= КДР-КСР/КДР х dt Где dt — время сокращения задней стенки ЛЖ от начала систолического подъема до вершины (с).
Запись ЭКГ производилась в 12-ти стандартных отведениях на аппарате Medcart, фирмы Siemens.
ЭКГ- ST мониторирование по Holter производилось в течение 12-18 часов дневной активности с использованием холтеровской системы суточного мониторирования на базе кардиорегистратора «МЕДИКОМ ИН-20». Использование монитора позволило получить запись ЭКГ в двух биополярных отведениях близких к V2 и V5 стандартной ЭКГ. Электроды накладывались по следующей схеме: Желтый- справа, во втором межреберье, по среднеключичной линии. Голубой- слева, во втором межреберье, по среднеключичной линии. Зеленый- край грудины. Черный- справа, в пятом межреберье, по среднеподмышечной линии. Красный- слева, в пятом межреберье, по среднеподмышечной линии. Данный метод дает возможность оценить результаты кардиомониторирования за каждый час по каждому классу аритмий, минимальное и максимальное значение ЧСС, суммарное значение QRS-комплексов.
Влияние комплексной терапии тирозолом и бисопрололом на показатели Эхо КГ
Основными проявлениями гемодинамических нарушений при ДТЗ является увеличение ЧСС, повышение МО и УО, повышение ФВ. Для оценки этих и др. показателей проводилось Эхо-КГ. Исследование проводилось исходно и через месяц после начала терапии. Полученные данные сравнивались с контрольной группой, которую составили 10 практически здоровых добровольцев (средний возраст 34,3+3,03), без признаков тиреотоксикоза и без наличия патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.
Для оценки сократительной функции миокарда ЛЖ были выбраны следующие показатели: ЧСС (уд в мин); ФВ (%); УО (мл); МО (л/мин); %AS (%);Vcfr1). Значительное увеличение исходных параметров сократительной функции миокарда ЛЖ в сравнении с контролем, говорит о наличии гиперкинетического типа гемодинамики.
Отмечалось значительное (р 0,001) увеличение ЧСС в сравнении с контрольной группой. До лечения ЧСС составила 104,2+1,68 уд в мин., в контроле 73,8+3,1 уд в мин.
МО сердца, отражающий суммационную эффективность сердца за минуту, до начала лечения был повышен как за счет синусовой тахикардии, так и за счет повышенного ударного объема и составил 7,82+0,24 л/мин, что достоверно (р 0,001) отличалось от результатов контрольной группы (4,68+0,22 л/мин) ФВ, являясь одним из наиболее значимых показателей систолической функции ЛЖ у нелеченных больных, была достоверно (р 0,001) выше, чем в контроле и составила 75,13+1,31% (в контроле 63,8±1,25%).
Помимо выше перечисленных показателей, рассчитывались еще два индекса сократительной способности миокарда ЛЖ: - Степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу - %AS. Значение его исходно составило 40,73+1,21%, что так же достоверно (р 0,001) превышало показатели в контрольной группе (34,9+0,83). - Скорость циркулярного укорочения волокон миокарда- Vcf.
Исходное значение данного показателя составило 1,63±0,05, что также достоверно (р 0,001) превышало показатели контрольной группы (1,24±0,03).
Данные Эхо-КГ исследования до начала лечения, в сравнении с контрольной группой представлены в таблице 8.
Повторное исследование через 4 недели терапии тирозолом и бисопрололом, когда все пациенты находились в состоянии биохимического эутиреоза, свидетельствовало об исчезновении гиперкинезии и нормализации сократительной функции миокарда ЛЖ.
Данные Эхо-КГ исследования через четыре недели лечения тирозолом и бисопрололом представлены в таблице 9. Из таблицы видно, что значения ЧСС, ФВ, УО, МО, %AS, Vcf у данной группы больных через месяц не отличались от таковых в контрольной группе.
Помимо выше представленных показателей о наличии гиперкинезии миокарда свидетельствуют увеличение амплитуды сокращений задней стенки миокарда ЛЖ (АЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (АМЖП). АЗСЛЖ до лечения составила 10,53+0,34 мм; АМЖП 8,03+0,26 мм, что достоверно (р 0,05) отличалось от показателей контрольной группы. После проведенного лечения показатели статистически не отличались (р 0,05) от таковых в контроле. АЗСЛЖ составила 9,51+0,31мм, АМЖП 7,2+0,25мм. Динамика показателей АЗСЛЖ и АМЖП на фоне проведенной терапии представлена в таблица 10.
Дилатация полости левого желудочка не определялась, о чем свидетельствует отсутствие увеличения КДО. В основной группе КДО составил 102,39+2,95 мл, в контрольной группе 98,24+4,22 мл (р 0,05).
Гиперфункция сердца является функциональным понятием и не может продолжаться без развития гипертрофии миокарда. Гиперкинетическая стадия тиреотоксического сердца характеризуется отсутствием или умеренным развитием гипертрофии миокарда, что может быть обратимо на фоне адекватной терапии.
Эхографическая диагностика гипертрофии ЛЖ основана на компьютерном вычислении массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ), но более точным является расчет так называемого индекса массы (индММЛЖ). Нормальные значения по данным Шиллер и соавт. для ММЛЖ достигают 183г. у мужчин и 141г. у женщин. Нормальные значения индММЛЖ колеблются от 62 до 94 г/м2. В данной группе превышение нормальных показателей ММЛЖ до лечения отмечалось у 9 (30%) больных, после лечения у 4 (13%), превышение же показателей индММЛЖ у 7 (23%) больных до и 3 (10%) больных после лечения.
Определение корреляционных связей показало - чем выше УО и МО, тем больше ММЛЖ и индММЛЖ. ММЛЖ—УО (г =0,80 р 0,05); индММЛЖ— УО (г=0,81; р 0,05); ММЛЖ—МО (г=0,75; р 0,05); индММЛЖ—МО (г=0,79;р 0,05). Клинический пример:
Больная К.Р.М., 32 лет, москвичка, находилась на обследовании и лечении в эндокринологическом отделении ЦКБ МПС №3 в октябре 2001г. Диагноз заключительный: Диффузный токсический зоб Зет, средней степени тяжести.
Жалобы при поступлении: увеличение размера щитовидной железы, учащенное сердцебиение, одышка при физической нагрузке, избыточная потливость, раздражительность, плаксивость, тремор рук, снижение веса. Анамнез заболевания: Впервые симптомы тиреотоксикоза появились 7-8 месяцев назад. К врачу не обращалась, принимала успокаивающие препараты. Ухудшение состояния в августе 2001 г, после длительного отдыха на море. Состояние при поступлении: Рост 175см., Вес 58кг. Кожные покровы чистые, физиологической окраски, влажные на ощупь. Видимые слизистые обычной окраски. Костно-мышечная система без видимых деформаций. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД=18 в мин. Аускультативно тоны сердца ясные, ритмичные. АД 120/70 мм.рт.ст., ЧСС 116 уд в мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Отеков нет. Щитовидная железа увеличена до 3 ст., мягко-эластичной консистенции, безболезненная. Лимфатические узлы не увеличены, безболезненные. Глазные симптомы отрицательные. КДИ при поступлении составил 36 баллов.
Сравнение двух групп по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования
В данном разделе работы было проведено сравнение между показателями полученными на фоне применения комплексной терапии тирозолом и бисопрололом и монотерапии тирозолом. По всем данным полученным до начала лечения, группы статистически не различались друг от друга.
Для клинической оценки тиреотоксикоза использовался клинико-диагностический индекс. Через месяц после начала терапии, в первой группе КДИ составил 8,03+0,2 балла, т.е. произошло снижение на 75,5% от исходного. Во второй группе, где КДИ к концу исследования составил 13,3+0,7, отмечалось снижение лишь на 47,5%. Полученные результаты имели достоверное различие (р 0,001).
Сравнение показателей УЗИ щитовидной железы также не дали достоверных различий. В первой группе средний объем щитовидной железы составил 38,1+2,9 смЗ, во второй группе 32,1+4,8 смЗ (р 0,05). Уровень тиреоидных гормонов и ill после лечения достоверно не различался в сравниваемых группах. Результаты представлены в таблице 21.
По данным ЭКГ, через две недели лечения, отмечалось достоверное (р 0,001) различие показателей ЧСС. В первой группе ЧСС составила 79,2+1,08 уд в мин., во второй группе 97,2+1,16 уд в мин. Повторное проведение ЭКГ дало аналогичные результаты (через месяц от исходного). ЧСС в первой группе составила 74,6+1,2 уд в мин., во второй 82,2+1,2 уд в мин. (р 0,001). Динамика ЧСС по данным ЭКГ в сравниваемых группах представлена на диаграмме 7.
Основным инструментальным методом исследования проведенным для оценки сократительной способности миокарда ЛЖ было Эхо-КГ. Данные Эхо-КГ исследования больных обеих групп через 4 недели лечения в сравнении с контрольной группой представлены в таблице 22. Как видно из таблицы, полная нормализация показателей сократительной функции миокарда ЛЖ произошла у больных, получающих комбинированную терапию тирозолом и бисопрололом и концу 4 недели лечения результаты не отличались от контрольной группы.
При сравнительном анализе двух групп установлено, что на фоне комплексной терапии тирозолом и бисопрололом происходит более достоверное уменьшение показателей сократительной функции миокарда ЛЖ (ЧСС на 30,9%; УО на 18%; , МО на 42,9%; ФВ на 12,7%; %AS на 8,9%; Vcf на22%), по сравнению с группой пациентов, получающих монотерапию тирозолом (ЧСС на 21%; УО на 9,6 %; МО на 30%; ФВ на 7,8%; %AS на 4,9%; Vcf на 17,9%) (диаграмма 8)
Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод, что для обследованных нами больных ДТЗ до начала лечения был характерен гиперкинетический тип кровообращения. Динамическое измерение Эхо-КГ показателей через 4 недели терапии выявило статистически значимые различия между обеими группами, что говорит о неравнозначном воздействии различных видов терапии на сократительную функцию миокарда ЛЖ.
Одной из основных задач данного исследования была оценка влияния бисопролола на уровни гормонов (свТ4, свТз, ТТГ) в сыворотке больных ДТЗ. Для выполнения поставленной задачи были выбраны 10 больных ДТЗ с легкой и средней степенью тяжести заболевания. Средний возраст пациентов составил 37+2,85 лет, длительность заболевания — 10,1+2,96 мес.
Уровни гормонов определялись до начала лечения, на 3-й, 7-й и 10-й день приема препарата. Доза бисопролола составила 5 мг/сут. Препарат принимался утром, с 9 до 10 часов, в независимости от приема пищи. Все больные вели "дневник пульса", в котором записывали ЧСС в течение дня. Пациенты не принимали препаратов, влияющих на уровни тиреоидных гормонов (тиреостатиков, глюкокортикоидов и т. д.).
Основными жалобами, которые предъявляли пациенты были: тахикардия (100%), снижение массы тела (50%), слабость (60%), утомляемость (40%), чувство внутренней дрожи (30%), тремор рук (40%), потливость(50%), раздражительность (40%), плаксивость (30%).
