Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об аутоиммунных заболеваниях печени (обзор литературы) 12
1.1 Аутоиммунные заболевания печени: определение, терминология, классификация .12
1.1.1 Аутоиммунный гепатит 13
1.1.1.1 Определение, эпидемиология, диагностические критерии 13
1.1.1.2 Патогенез 16
1.1.1.2.1 Генетические аспекты 18
1.1.1.3 Клинические проявления и течение 21
1.1.1.4 Лабораторные, гистологические и инструментальные методы диагностики 24
1.1.1.4.1. Иммуносерологическая диагностика 26
1.1.1.5 Клинико-лабораторные прогностические маркеры. 31
1.1.2 Первичный билиарный цирроз 33
1.1.2.1 Определение, эпидемиология, диагностические критерии .33
1.1.2.2 Патогенез 34
1.1.2.2.1 Генетические аспекты 38
1.1.2.3 Клинические проявления и течение... 40
1.1.2.4 Лабораторные, гистологические и инструментальные методы диагностики .43
1.1.2.5 Клинико-лабораторные прогностические маркеры .45
1.1.3 Перекрестный синдром аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза 46
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования .51
2.1 Клиническая характеристика больных .51
2.2 Методы исследования 54
2.2.1 Клинические методы исследования 54
2.2.2 Лабораторные методы исследования 54
2.2.3 Дополнительные методы исследования 57
2.2.3.1 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 57
2.2.3.2 Гистологическое исследование 57
2.2.4 Методы статистической обработки .60
ГЛАВА 3. Результаты исследования .61
3.1 Анализ анамнестических и клинических данных .61
3.2 Результаты лабораторных и инструментальных исследований 74
3.2.1 Результаты лабораторных исследований 74
3.2.1.1 Результаты иммуносерологических исследований 89
3.2.2 Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости 96
3.2.3 Результаты гистологического исследования печени .97
3.3 Результаты генетического исследования (HLA-типирования) 101
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов .112
4.1 Анализ и обсуждение анамнестических и клинических данных 114
4.2 Анализ и обсуждение лабораторных данных 117
4.2.1 Анализ и обсуждение данных иммуносерологических исследований 122
4.3 Анализ и обсуждение данных гистологического исследования печени 135
4.4 Анализ и обсуждение результатов HLA-типирования 139
Заключение 147
Выводы 152
Практические рекомендации .154
Список сокращений и условных обозначений .156
Перспективы дальнейшей разработки темы .158
Список литературы .159
- Определение, эпидемиология, диагностические критерии
- Клинические методы исследования
- Результаты лабораторных исследований
- Анализ и обсуждение данных гистологического исследования печени
Определение, эпидемиология, диагностические критерии
В настоящее время принято рассматривать 3 группы АИЗП: 1) аутоиммунный гепатит; 2) заболевания, протекающие с первичным поражением билиарного тракта (первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холан-гит (ПСХ)); 3) перекрестные синдромы. Кроме того, выделяют неклассифицируе-мые АИЗП, к которым относится криптогенный цирроз [11, 18, 27].
На основании выявляемых серологических маркеров большинство авторов описывает два типа аутоиммунного гепатита (АИГ) [243, 270, 358, 364, 386]. АИГ 1 типа (АИГ-1) наиболее частая форма, характеризующаяся наличием антинук-леарных (ANA), антигладкомышечных (anti-SMA) и/или антител к растворимому печеночному антигену и антигену печени и поджелудочной железы (anti-SLA/LP). Кроме того, могут выявляться антиактиновые антитела (ААА), антитела к асило-гликопротеиновому рецептору (ASGPR) и атипичные перинуклеарные антитела к цитоплазме нейтрофилов (pANCA). АИГ 2 типа (АИГ-2) характеризуется наличием антител к микросомам печени и почек 1 типа (anti-LKM-1) и/или к белку цито-золя печени 1 типа (anti-LC-1). Основная клиническая ценность данного подразделения состоит в описании определенных клинических фенотипов [99]. Также к этой группе относится АИГ при аутоиммунном полиэндокринном синдроме.
АИЗП, протекающие с первичным поражением билиарного тракта, включают первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). В последние несколько лет большинство специалистов описывает 2 подтипа ПБЦ: АМА-позитивный («классический») ПБЦ и АМА-негативный (также известный как аутоиммунный холангит), ранее относившийся к неклассифицируе-мым АИЗП [6, 14]. Объединение в одну нозологическую форму объясняется схожестью клинических, биохимических и гистологических характеристик, а также одинаковыми подходами к терапии. Под термином перекрестного синдрома понимается наличие у одного и того же больного признаков двух АИЗП, как правило, АИГ и ПБЦ (АИГ/ПБЦ) или ПСХ (АИГ/ПСХ) [18, 61, 69, 322].
Аутоиммунный гепатит является хроническим прогрессирующим воспалительным заболеванием печени неизвестной этиологии, характеризующимся потерей гепатоцитов и приводящим к разрушению печеночной паренхимы [124, 244]. Характеризуется пограничным гепатитом (интерфейс-гепатитом) при гистологическом исследовании, гипергаммаглобулинемией и наличием аутоантител [5, 16, 226].
S. Amberg в 1942 г. [47] и J. Waldenstrm в 1950 г. [367] первыми описали особую форму хронического гепатита, сопровождавшуюся выраженным повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов. Учитывая эффективность имму-носупрессивной терапии при данной патологии, I. R. MacКay и соавт. в 1965 г. предложили термин «аутоиммунный гепатит», выдвинув гипотезу об аутоиммунной природе этого заболевания [240]. В 70–80-х гг. ХХ века идентифицировано несколько классов аутоантител, направленных против белков эндоплазматической сети, экспрессируемых в печени и почках, и против растворимых печеночных антигенов. В 1972 г. впервые опубликованы данные о наличии взаимосвязи развития АИГ с аллелями главного комплекса гистосовместимости (HLA) [238].
Сведений о заболеваемости и распространенности АИГ очень немного. Большинство исследований проводилось в Европе и Северной Америке, и в них включались преимущественно европеоиды [100, 244, 283], однако АИГ встречается во всех этнических группах [103, 140, 165, 218, 285, 362, 392]. При этом в по 14 следние десятилетия отмечается рост заболеваемости данной патологией [24]. Так, по данным A.J. Czaja (2006) в Северной Америке частота АИГ среди больных с хроническими заболеваниями печени составляет от 11 % до 23 %, и на его долю приходится до 6 % трансплантаций печени в США и около 3 % в Европе [99]. Предполагается, что число случаев АИГ в РФ составляет 10-20 тыс. [16], и он является причиной 5 % циррозов печени и 9 % всех трансплантаций печени [31].
Заболеваемость АИГ среди европеоидного населения Европы и Северной Америки колеблется от 0,1 до 1,9 случаев на 100 000 человек в год [70, 99, 180, 372], Новой Зеландии 1,7 на 100 000 [283]. Исследования, проведенные в Японии и Индии, показали, что в Азии это заболевание встречается реже 0,01-0,08 случаев на 100 000 человек в год [18, 165, 214, 350].
Распространенность АИГ в Западной Европе и Северной Америке среди представителей европеоидной расы составляет от 5 до 20 случаев на 100000 населения [142, 180, 245, 372], схожие значения отмечены и для жителей Новой Зеландии 18,9 на 100000 [283]. О распространенности заболевания в Австралии имеются лишь данные небольших исследований. Согласно A. S. Haider и соавт. (2010) показатель для данной страны составил 8 случаев на 100000 населения за год [166]. В Индии распространенность АИГ составляет 1,5 % от всех гепатитов [99].
Первый тип АИГ встречается значительно чаще (до 80 %), чем второй [99, 241, 364]. АИГ выявляется во всех возрастных группах, но, как правило, имеется два пика заболеваемости: от 10 до 30 лет и от 40 до 60 лет [121, 161, 241, 256]. Однако, D.R. Parker и соавт. (1997), J.H. Ngu и соавт. (2010) сообщают, что в 70-80 % случаев возникновение заболевания отмечалось после 40 лет, а пик приходился на 60 лет и позже [40, 283, 300], а по результатам A.S. Haider и соавт. (2010) на 53 года [166]. Ряд исследователей отмечает равномерное распределение частоты встречаемости АИГ во всех возрастных группах [9, 99]. Кроме того, АИГ бывает недостаточно диагностирован у пожилых [109, 159, 321, 363].
Среди больных с АИГ отмечается преобладание женщин над мужчинами до 70-80 % [42, 99, 241, 372], однако в более старшем возрасте заболевание может чаще встречаться у лиц мужского пола [109]. Соотношение женщин и мужчин в среднем составляет 3,0-3,6:1 [42, 112, 141, 209], но в зависимости от географического региона значения этого показателя варьируют: в Европе от 8:2 до 9:1, в Японии 10:1, в странах Южной Америки 4,7:1, в Тайване 2:0,2, в Таиланде 15:1 [18]. Среди детей данные схожи соотношение девочек и мальчиков с АИГ-1 составляет 7:1, с АИГ-2 9:1 [18].
Неуклонный рост заболеваемости АИГ свидетельствуют об актуальности данной проблемы. Необходимо проведение крупных эпидемиологических исследований, в том числе и в нашей стране, для более точной оценки заболеваемости, распространенности и половозрастных характеристик с учетом популяционных особенностей конкретного региона.
Сложность диагностики АИГ заключается в отсутствии патогномоничных клинических признаков и специфичных аутоантител. Не существует абсолютных диагностических критериев АИГ, поэтому диагноз может быть установлен только путем выявления совокупности определенных признаков [108]. Также должны быть исключены лекарственно-индуцированные заболевания печени, особенно обусловленные токсичностью миноциклина или диклофенака, наследственные состояния (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз), хронические вирусные инфекции (гепатит В и С), а также холестатические заболевания (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) [106].
В 1993 г. международной группой по изучению АИГ (IAIHG) была разработана, а в 1999 г. усовершенствована диагностическая система, основанная на анализе вероятных признаков и исключении других причин хронических заболеваний печени. Она включает клинические, серологические, гистологические и генетические параметры [45, 188]. На основании суммы получаемых баллов выставляется диагноз «вероятного» или «определенного» АИГ.
Клинические методы исследования
Механизмы этиопатогенеза АИГ до конца не ясны. Предполагается, что как и многие другие аутоиммунные заболевания, он возникает вследствие триггер-ного воздействия факторов внешней среды и нарушения механизмов иммунной толерантности у генетически предрасположенных индивидуумов. Триггеры запускают каскад Т-клеточно-опосредованных механизмов, что под действием разрешающих факторов ведет к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов. В результате возникают прогрессирующие воспалительно-некротические изменения с дальнейшим развитием фиброза и цирроза печени [241].
Факторы внешней среды, провоцирующие развитие АИГ, изучены не очень хорошо и обычно остаются неизвестны. Триггерное воздействие может обусловливаться молекулярной мимикрией за счет перекрестной реактивности между эпитопами вирусов и некоторыми антигенами печени [83, 169, 200, 235, 246]. Однако зачастую определить инфекционные триггеры АИГ невозможно, так как обычно воздействие провоцирующего фактора происходит задолго до развития заболевания. Имеются сведения о возможной роли вируса кори, цитомегаловируса (CMV), вируса Эпштейна-Барр (VEB), но наиболее убедительны данные о влиянии вирусов гепатита А, В и С [3, 80, 173, 195, 208, 286]. Предполагается, что инфицирование этими вирусами может запускать выработку аутоантител [195], а повторяющиеся воздействия вирусных белков способны приводить к нарушению аутотолерантности [71, 169, 241].
Некоторые лекарственные препараты, такие как инфликсимаб и адалиму-маб, миноциклин, статины, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, интерферон, изониазид, пропилтиоурацил, вакцина против гепатита А могут вызывать гепатоцеллюлярное повреждение, схожее с аутоиммунным гепатитом [66, 208, 241]. Предполагается, что и некоторые травы, например клопогон кистевидный (Cimicifuga racemosa) и dai-saikoo, способны провоцировать развитие АИГ [241]. При этом остается неясно, в каких случаях они способствуют обнаружению АИГ, а в каких его возникновению или просто являются причиной лекарственно-индуцированного гепатита с аутоиммунным компонентом.
В патогенезе АИГ участвует целый ряд цитоплазматических ферментов. Наиболее изучен цитохром монооксигеназа CYP2D6, являющийся мишенью для выработки anti-LKM-1. Предполагается 2 возможных механизма участия anti-LKM-1 в развитии печеночного повреждения: 1) связывание их с гепатоцитами, что приводит к гибели клеток печени, 2) активация anti-LKM-1 Т-лимфоцитов, инфильтрирующих печень [224, 225, 275].
Имеются сведения и о возможном участии асиалогликопротеинового рецептора (ASGPR) печеночного специфического белка мембраны с высоким уровнем экспрессии на поверхности гепатоцитов перипортальной зоны, и транспортного рибонуклеопротеинового комплекса (tRNP(Ser)Sec) — аутоантигена anti-SLA/LP, который имеет такие же последовательности аминокислот, что и асиалогликопротеиновый рецептор [92, 374]. Кроме того, в экспериментах у мышей, иммунизированных векторами (переносчиками) CMV, отмечалась экспрессия человеческой формиминотрансферазы циклодеаминазы (помимо CYP2 D6) аутоантигена для anti-LC-1, что тоже свидетельствует о возможных механизмах молекулярной мимикрии [211]. Также установлена перекрестная реактивность между определенными аминокислотными последовательностями вируса гепатита С и аутоантигенов anti-SMA и АNA [162, 360].
Однако возникновение молекулярной мимикрии возможно только при наличии дефекта иммунорегуляции, являющегося ключевым звеном в патогенезе АИГ. Он может быть обусловлен снижением количества и функциональной способности регуляторных Т-лимфоцитов (а именно CD4+CD25+ T-reg) [12, 29, 230, 231]. В норме они подавляют пролиферацию аутореактивных CD8+ T-лимфоцитов путем снижения продукции -интерферона и повышения выработки IL-4, IL-10 и трансформирующего фактора роста [12, 230]. Более выраженное снижение числа T-reg отмечается в начале заболевания по сравнению с периодом лекарственно-индуцированной ремиссии, а их уровень коррелирует с титрами anti-SLA/LP и anti-LKM-1 [230]. Во время ремиссии количество T-reg несколько увеличивается и их функциональная способность улучшается, но они никогда не находятся в пределах нормы [232].
Кроме того, при АИГ возможно нарушение функциональной способности Т-лимфоцитов с активностью неспецифических киллеров (NKT), регулирующих иммунный ответ. NKT-клетки обладают цитотоксическим действием, запуская процессы апоптоза [391]. Но за счет усиления продукции таких цитокинов, как IL-4 они могут оказывать противовоспалительное и иммуносупрессивное влияние. Также эти клетки регулируют дифференцировку T-reg. Многообразие функций NKT-клеток позволяет предполагать их роль в патогенезе АИГ [12].
Нарушение специфичности Т-клеточных антигенных рецепторов может приводить к активации CD4+ T-клеток множественными антигенами с одинаковыми или похожими эпитопами [162, 231]. Это приводит к усиленной инфильтрации ткани печени цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами (что обусловливает ее повреждение) и сенситизированными плазматическими клетками [231, 357]. При этом увеличение количества CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, продуцирующих -интерферон, коррелирует с активностью заболевания [232, 357].
Генетические аспекты Дефект иммунорегуляции зачастую обусловлен генетическими факторами. Ключевую роль в генетической предрасположенности к АИГ играет главный комплекс генов тканевой совместимости человека (Major Histocompatibility Complex MHC или Human Leukocyte Antygen HLA), который отвечает за генетический контроль иммунного ответа и поддержание иммунного гомеостаза [12, 130].
При этом фенотип АИГ ассоциирован с определенными аллелями HLA [133, 342]. Для европеоидного населения Северной Европы и Северной Америки обнаружена отчетливая связь заболевания с аллелями DRB1 0301 и DRB1 0401 (до 85 % больных АИГ-1 имеют HLA DR3 и/или DR4), а также с HLA-A1-B8 [122, 264, 273, 342]. При этом HLA DR3 является основным фактором предрасположенности к АИГ, а HLA DR4 вторичным независимым фактором риска [133].
Генетические факторы влияют на заболеваемость, на клинические проявления и на ответ терапии АИГ. Для носителей DRB1 0301 характерна манифестация заболевания в молодом возрасте, более тяжелое его течение, частое развитие рецидивов на фоне лечения по сравнению с носителями DRB1 0401 [96, 120, 208]. Носители DRB1 04 обычно взрослые пациенты с более высокой частотой внепеченочных проявлений и сопутствующих аутоиммунных заболеваний, с более мягким течением АИГ и хорошим ответом на терапию кортикостероидами [96, 120, 208]. Также обнаружена высокая частота встречаемости гаплотипа HLA-DRB1 0301(DR3)-DRB3 0101-DQAl 0501-DQB1 0201 при АИГ-1 [208]. Установлено, что при отсутствии у больных с АИГ аллелей DR3 и DR4 отмечается более плохой ответ на терапию и выше риск развития рецидива заболевания, зачастую у них выявляются аллели DR13 [105].
Результаты лабораторных исследований
При анализе выраженности цитолитического синдрома в исследуемых группах при различных вариантах манифестации установлено, что при остром дебюте АИГ-1 средние уровни АЛТ и АСТ в сыворотке крови были значительно выше (р 0,05), чем при остальных двух типах. Они составили соответственно 16,9±2,4 ВПН и 17,3±3,0 ВПН против 9,6±2,7 ВПН и 9,6±2,73 ВПН при подострой и 5,6±2,3 ВПН и 4,1±2,0 ВПН при латентной манифестациях АИГ-
При оценке сывороточных показателей холестаза в период манифестации заболеваний установлено, что повышение активности щелочной фосфатазы достоверно чаще выявлялось при ПБЦ (рис.3.9) (п=42 (97,7 %) против п=26 (60,4 %) при АИГ-1 и п=15 (75,0 %) при АИГ-1/ПБЦ, р 001). При этом средний ее уровень был наименьшим у больных с моновариантом АИГ-1 (рис. 3.10).
Средние значения щелочной фосфатазы в дебюте АИЗП При оценке частоты выявления и степени выраженности повышенных уровней гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) в сыворотке крови нами не отмечено значимых различий между группами. Увеличение ее активности наблюдалось у 36 (83,7 %) больных с АИГ-1, 38 (88,4 %) с ПБЦ и 18 (90,0 %) с АИГ-1/ПБЦ, а средние значения показателя составили 7–8 ВПН независимо от характера патологии (см. табл. 3.10).
При оценке средних значений ЩФ и ГГТ у больных с различными типами течения АИГ-1 и ПБЦ достоверных различий не выявлено.
При анализе основных биохимических показателей крови, полученных при постановке диагноза, установлено, что гипербилирубинемия выявлялась у 32(72,1 %) больных с АИГ-1, 28 (65,1 %) с ПБЦ, 16 (80,0 %) с АИГ-1/ПБЦ. Наиболее высокие средние значения этого показателя наблюдались при последней патологии (табл. 3.10). При этом отмечено, что к моменту постановки диагноза средний уровень прямых фракций билирубина при ПБЦ и АИГ-1/ПБЦ увеличился, а при АИГ-1, напротив, снизился (табл. 3.10). Но данные различия не достигали достоверных значений.
Увеличение активности сывороточных трансаминаз в этот период выявлялось у подавляющего числа больных с АИГ-1 и с ПС, и достоверно реже при ПБЦ (р 0,05) (табл. 3.12). Следует отметить, что у 2 (4,7 %) больных с АИГ-1, в 1 случае ПБЦ (2,3 %) и АИГ-1/ПБЦ (5,0 %) отмечалось изолированное повышение уровня АСТ, а у 1 (5,0 %) пациента с АИГ-1/ПБЦ АЛТ. Наибольшая активность трансаминаз на момент постановки диагноза наблюдалась при АИГ-1 (p 0,001), составляя в половине случаев более 5 ВПН (табл. 3.12). Уровень менее 5 ВПН был для них не характерен (р 0,05). В то же время при ПБЦ и АИГ-1/ПБЦ их средние значения были в пределах 2-2,5 ВПН (табл. 3.10, рис. 3.11). Таблица 3.12 — Результаты лабораторного исследования АЛТ и АСТ на момент постановки диагноза АИЗП
Повышение активности ЩФ при постановке диагноза АИГ-1 наблюдалось достоверно реже по сравнению с другими группами [n=30 (69,8 %) против n=40 (93,0 %) при ПБЦ и n=18 (90,0 %) при АИГ-1/ПБЦ, р 0,01]. При этом средние значения этого показателя у больных с патологией билиарного тракта несколько увеличились с момента их дебюта, а при АИГ-1 остались прежними (табл. 3.10).
Подъем активности ГГТ наблюдался в большинстве случаев АИЗП (у 37 (86,0 %) больных с АИГ-1 и с ПБЦ и у 18 (90,0 %) с АИГ-1/ПБЦ). Однако несмотря на схожую частоту выявления повышенной активности ГГТ в сыворотке крови во всех группах, динамика ее средних значений к моменту постановки диагноза различалась в исследуемых группах. Так, при АИГ-1 определялось снижение среднего уровня ГГТ, при ПБЦ сохранение его в прежних пределах, при ПС нарастание в 2 раза (причем средний уровень ГГТ был наибольшим в этой группе, особенно в сравнении с АИГ-1 (р 0,001) (рис. 3.12).
Кроме исследования вышеописанных биохимических показателей, у всех больных на момент постановки диагноза также проводилось определение уровней общего белка и его фракций, общего холестерина, IgM и IgG, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови (таблица 3.13).
При оценке средних значений общего холестерина, общего белка и альбумина в сыворотке крови больных АИЗП нами не выявлено достоверных различий между группами. Однако средний уровень -глобулинов был достоверно выше у больных с АИГ-1 (табл. 3.13).
Подъем уровня IgG наиболее часто встречался в сыворотке крови больных с АИГ-1, особенно по сравнению с группой ПБЦ (р 0,001) (рис. 3.13), однако их средние значения были сопоставимы в исследуемых группах (табл. 3.13). Повышенный уровень IgM чаще отмечался при патологии билиарного тракта, особенно при АИГ-1/ПБЦ (р 0,05) (рис. 3.13). При этом среднее значение IgМ при АИГ-1 было наименьшим (p 0,05 при сравнении с ПБЦ и p 0,01 с ПС). Частота повышения уровня ЦИК была сопоставима во всех группах, однако их средний уровень был наибольшим у больных с АИГ-1 (особенно в сравнении с ПБЦ, р 0,01).
ANA выявлялись у большинства больных с АИГ-1 и с ПБЦ. Аnti-SMA наблюдались только у больных с изолированным АИГ-1 (рис. 3.14.а). АМА обнаруживались только при ПБЦ (как в моноварианте, так и в сочетании с АИГ-1), что свидетельствует об их специфичности для данной патологии (рис. 3.14.б). Anti-LKM-1 отсутствовали у всех больных.
Несмотря на то, что АNА выявлялись у большинства пациентов, спектр их типов свечения значительно отличался в зависимости от характера патологии. Особенности их распределения представлены в таблице 3.15.
При изолированном АИГ-1 отмечалось разнообразие типов свечения АNА, однако не наблюдалось значимого превалирования ни одного из них. При этом цитоплазматический (митохондриальный) вариант выявлялся достоверно реже, чем при билиарной патологии (р 0,001) (рис.3.15а). Ядрышковый тип свечения был только у больных с АИГ-1. У больных с изолированным течением ПБЦ в большинстве случаев встречался митохондриальный тип свечения ANA (р 0,001) (рис. 3.15б), а другие типы практически не выявлялись, в том числе мелкогранулярный (р 0,001). Следует отметить, что свечение по типу MND наблюдалось не только при ПБЦ, но и при АИГ-1, хотя и реже. При этом данные антитела всегда сочетались с каким-либо еще типом свечения (так, при АИГ-1 и ПБЦ с митохондриальным, при ПС с мелкогранулярным либо с митохондриальным).
Анализ и обсуждение данных гистологического исследования печени
Повышенные уровни ЦИК наблюдались у большинства больных во всех исследуемых группах. Однако наибольшие средние их значения определялись при АИГ-1 (р 0,01 по сравнению с ПБЦ), что вероятно отражает большую выраженность воспалительного процесса при данной патологии.
Таким образом, полученные результаты в целом согласуются с описанными ранее в литературе лабораторными особенностями АИГ-1 и ПБЦ. Однако отмечено, что разные типы течения АИГ-1 имеют свои лабораторные различия. Например, острая манифестация сопровождается наибольшей выраженностью цитоли-тического синдрома и гипербилирубинемии, а латентному дебюту АИГ-1 свойственно развитие тромбоцитопении. Следует отметить, что высокий уровень IgG, являющийся одним из критериев как диагностической системы балльной оценки (IAIHG, 1999), так и упрощенного перечня диагностических критериев (Hennes, 2008), наблюдается и при патологии билиарного тракта, хотя и реже [45, 167].
При этом сведения о лабораторных особенностях АИГ-1/ПБЦ обычно ограничиваются указанием на сочетание признаков этих двух заболеваний (подъемы уровня сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, -глобулинов и IgG) [390]. Проведение сравнительного анализа между группами позволило выделить признаки, наиболее характерные АИГ-1/ПБЦ. Так, установлено, что цитолитичес-кий и холестатический синдромы наблюдались у большинства больных, однако степень их выраженности была умеренная (уровень трансаминаз в основном не превышал 5 ВПН, щелочной фосфатазы 3-4 ВПН (но не более 10 ВПН)). При этом средние значения ГГТ были наибольшими при постановке диагноза АИГ-1/ ПБЦ. Характерно было повышение уровней и IgG, и особенно IgM.
Выявление аутоантител один из основных критериев при постановке диагноза аутоиммунных заболеваний печени. Однако литературные данные о частоте их выявления и их характеристиках во многом разноречивы. В связи с этим изучение частоты встречаемости основных классов аутоантител и выявление взаимосвязей их наличия с клинико-лабораторными особенностями течения АИЗП представляло особый интерес.
Очень важным скрининговым аутоиммунным показателем, хотя и неспецифическим, считаются антинуклеарные антитела. Они являются основным диагностическим маркером аутоиммунных заболеваний [17]. В нашем исследовании они обнаруживались почти в 90 % случаев АИГ-1 и ПБЦ и в 100 % АИГ-1/ПБЦ, в то время как зарубежные авторы отмечают их у 50-80 % больных с АИЗП [40, 199]
Мнения исследователей относительно роли различных типов свечения ANA при АИЗП неоднозначны. Большинство полагает, что это подразделение при АИГ, по-видимому, не имеет диагностических и прогностических преимуществ [45, 95, 123]. При ПБЦ, напротив, определение некоторых типов свечения ANA является полезным диагностическим критерием особенно при отсутствии AMA. Это относится в первую очередь к периферическому типу (соответствующему антителам к gp210) и свечению по типу множественных точек в ядре MND (обусловленного антителами к sp100/PML) [269, 377, 385].
Считается, что для АИГ-1 наиболее характерны гомогенный (34–58 %) и гранулярный (21–34 %) типы свечения ANA [123, 239, 340]. Нами отмечено разнообразие типов свечения АNА при изолированном АИГ-1 без значимого превалирования какого-либо одного из них, причем в 20 % случаев наблюдалось сочетание двух вариантов флюоресценции. Однако, мелкогранулярный тип встречался достоверно чаще при данной патологии (в том числе в составе ПС) по сравнению с ПБЦ (p 0,001), а гомогенный вариант выявлялся у больных с АИГ-1. Кроме того, только при данной патологии наблюдался ядрышковый тип свечения.
По данным зарубежных исследователей частота выявления периферического и MND типов свечения зависит от наличия АМА у больных ПБЦ: в среднем она составляет соответственно 20–40 % и 30–50 %, в АМА-позитивных случаях около 15 % и 15–25 %, АМА-негативных 31–50 % и 38–41 % [158, 269, 385]. В нашем исследовании установлено, что для больных с ПБЦ и с АИГ-1/ПБЦ в отли 124 чие от литературных данных был характерен цитоплазматический (митохондри-альный) тип свечения ANA (р 0,001), а другие типы практически не встречались.
Следует отметить, что частота выявления свечения ANA по типу MND при ПБЦ была сопоставима с результатами исследования L.Muratori с соавт. (2008) [269]. Однако данный вариант свечения, считающийся специфичным для ПБЦ, наблюдался и при АИГ-1. Возможно, это было обусловлено началом формирования ПС с ПБЦ. При этом свечение по типу MND встречалось не изолированно, а в сочетании с другими вариантами свечения при АИГ-1 и ПБЦ чаще всего с митохондриальным, при ПС с мелкогранулярным либо с митохондриальным.
Таким образом, полученные данные указывают на гетерогенность ANA, выявляемых при АИЗП при сопоставимой частоте их обнаружения. Поэтому в случае наличия данных аутоантител целесообразно определение типа их свечения, как дифференциального критерия. Выявление митохондриального типа свечения ANA требует исключения ПБЦ, а мелкогранулярного АИГ-1. Это особенно важно в случаях их сочетания, так как может позволить не пропустить второе заболевание и назначить соответствующую терапию.
В результате проведенного корреляционного анализа клинико-лабораторных данных нами установлено, что наличие отдельных типов свечения ANA зачастую ассоциировано как с клинической картиной заболеваний, так и лабораторными признаками некровоспалительного процесса в печени и активности иммунного ответа (см. табл. 4.1).
