Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунных заболеваний печени 15
1.1.1. Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунного гепатита 15
1.1.2. Определение, терминология, эпидемиология и патогенез первичного билиарного цирроза 20
1.1.3. Определение, терминология, эпидемиология и патогенез первичного склерозирующего холангита 23
1.1.4. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени и перекрестные синдромы 26
1.2. Некоторые новые и дискуссионные аспекты патогенеза аутоиммунных заболеваний печени 29
1.2.1. Роль апоптоза и антиапоптозного белка bcl-2 в развитии аутоиммунных заболеваний печени 29
1.2.2. Роль трансформирующего фактора роста в развитии аутоиммунных заболеваний печени 35
1.3. Диагностика и дифференциальная диагностика аутоиммунных заболеваний печени 38
1.3.1. Клиническая картина аутоиммунных заболеваний печени 38
1.3.2. Лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний печени 41
1.3.3. Патоморфологическая характеристика аутоиммунных заболеваний печени 47
1.3.4. Постановка диагноза при аутоиммунных заболеваниях печени 54
1.4. Лечение аутоиммунных заболеваний печени 57
1.5. Психосоциальные аспекты аутоиммунных заболеваний печени 65
1.6. Прогноз аутоиммунных заболеваний печени 70
1.6.1. Прогноз аутоиммунного гепатита 70
1.6.2. Прогноз первичного билиарного цирроза 73
1.6.3. Прогноз первичного склерозирующего холангита 76
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования .80
2.1. Характеристика больных 80
2.2. Методы исследования 82
ГЛАВА 3. Результаты исследования 97
3.1. Анализ сроков постановки диагноза и трансформация диагноза 97
3.2. Анализ данных анамнеза 100
3.3. Анализ клинической картины 104
3.4. Результаты лабораторных исследований 111
3.5. Результаты определения аутоантител и генетических исследований 121
3.6. Результаты морфологических исследований 131
3.7. Результаты иммуногистохимических исследований 144
3.8. Анализ эффективности лечения 158
3.9. Результаты психологического исследования 163
3.10. Анализ и прогнозирование течения заболеваний 177
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 194
4.1. Анализ и обсуждение анамнестических и клинических данных 195
4.2. Анализ и обсуждение результатов лабораторных исследований 203
4.3. Морфологическая картина аутоиммунных заболеваний печени 211
4.4. Экспрессия трансформирующего ростового фактора в ткани печени 216
4.5. Экспрессия bcl-2 в ткани печени 220
4.6. Комплексная диагностика и дифференциальная диагностика аутоиммунных заболеваний печени 222
4.7. Анализ и обсуждение результатов лечения аутоиммунных заболеваний печени 226
4.8. Психологическая адаптация к болезни и качество жизни при аутоиммунных заболеваниях печени 231
4.9. Трансформация диагноза при аутоиммунных заболеваниях печени 238
4.10. Прогнозирование течения аутоиммунных заболеваний печени 242
Заключение 248
Выводы 255
Практические рекомендации 257
Список сокращений и условных обозначений 260
Список литературы 263
Список иллюстративного материала 319
Приложение А .
- Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунного гепатита
- Прогноз первичного билиарного цирроза
- Анализ эффективности лечения
- Комплексная диагностика и дифференциальная диагностика аутоиммунных заболеваний печени
Введение к работе
Актуальность и степень разработанности темы исследования. Аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) — группа заболеваний, основными представителями которой являются аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [У. Лейшнер, 2005, В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, 2011]. Распространенность их составляет до 50 случаев на 100 000 населения, причем в ряде стран отмечен неуклонный рост [H. Rautiainen с соавт., 2007, K. Boonstra с соавт., 2012, A. Tanaka с соавт., 2012].
Сходство клинических, лабораторных и морфологических проявлений АИЗП между собой и с другими видами гепатобилиарной патологии обусловливает сложность их дифференциальной диагностики. Описание в конце ХХ века вариантных форм, прежде всего так называемых перекрестных синдромов — сочетания признаков двух различных АИЗП — еще более усложнило процесс постановки диагноза [A.J. Czaja, 1996]. Существующие диагностические критерии перекрестных синдромов [O. Chazouilleres с соавт., 1997, IAIHG, 2011, EASL, 2009] носят «рабочий» характер, и заключение об их несовершенстве и необходимости дальнейшей разработки диагностических подходов отражено в недавних рекомендациях ведущих гепатологических обществ [EASL, 2009, AASLD,2010, IAIHG, 2011]. Исследования в психосоциальной сфере ограничиваются преимущественно изучением качества жизни и эмоционально-аффективных нарушений в основном при ПБЦ либо на предтрансплантационном этапе [О.А. Герасимова, 2012, J. N. Lasker с соавт., 2010, G. Mells с соавт., 2013]. Работы в области прогноза аутоиммунных заболеваний печени были сфокусированы на терминальной стадии заболеваний (определении ближайшей потребности в трансплантации печени) [Y. Reisman с соавт., 2007, D. Tripathi, с соавт., 2009]. Недостаточно исследованы прогностические аспекты развития основных видов АИЗП и перекрестных синдромов, формирования благоприятного и неблагоприятного их течения.
Цель исследования: совершенствование диагностики, дифференциальной диагностики и прогноза течения аутоиммунных заболеваний печени.
Задачи исследования:
-
Оценить клинические и лабораторные проявления аутоиммунного гепатита (АИГ), первичного билиарного цирроза (ПБЦ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ), перекрестных синдромов и выявить их дифференциально-диагностические критерии.
-
Изучить гистологические и иммуногистохимические характеристики различных АИЗП и усовершенствовать методы их морфологической дифференциальной диагностики.
-
Провести ретроспективный анализ влияния существующих базисных методов лечения на течение заболеваний и определить предикторы резистентности к стандартной терапии.
-
Изучить психологические аспекты адаптации к болезни при АИЗП, оценить качество жизни больных и выявить их взаимосвязи с течением заболеваний.
-
Определить предикторы развития перекрестных синдромов при АИЗП.
-
Выявить прогностические признаки и создать модели прогнозирования течения отдельных АИЗП.
Научная новизна. Уточнены клинические особенности АИЗП, выявлен ряд новых лабораторных, морфологических, иммуногистохимических дифференциально-диагностических критериев АИЗП и разработаны дифференциально-диагностические алгоритмы, создана система дифференциальной диагностики АИЗП. Так, установлены пороговые значения ряда лабораторных показателей, уточнена чувствительность и специфичность известных и определены новые морфологические критерии дифференциальной диагностики АИЗП, предложен новый алгоритм этапного определения аутоантител. Обосновано использование системы METAVIR для оценки материала гепатобиопсий при холестатических заболеваниях. Исследована экспрессия трансформирующего фактора роста-1 (TGF-1) в ткани печени при различных АИЗП и в сравнении с хроническим гепатитом С (ХГС), уточнена ее взаимосвязь со стадией фиброза, впервые оценена
экспрессия TGF-1 в ткани печени при ПБЦ с признаками АИГ (АИГ/ПБЦ), впервые предложено определять ее для дифференциальной диагностики АИЗП. Получены новые данные об экспрессии bcl-2 в ткани печени при АИЗП, связи его с некровоспалительной активностью. Впервые выявлены различия в экспрессии bcl-2 холангиоцитами при АИГ/ПБЦ и ПБЦ и предложено использование ее оценки для дифференциальной диагностики АИЗП. Впервые изучены психологические аспекты адаптации к заболеванию при АИГ/ПБЦ и на различных стадиях АИЗП, получены новые данные о качестве жизни больных с АИЗП. Впервые получены данные о взаимосвязях между психологическими аспектами ПБЦ и его прогрессией. Получены новые данные об эффективности терапии АИЗП, выявлены новые предикторы резистентности к ней и развития осложнений заболевания. Впервые выявлены предикторы трансформации АИГ в АИГ/ПБЦ. Созданы новые прогностические модели течения АИГ и ПБЦ.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные позволяют повысить эффективность диагностического и лечебного процесса при АИЗП. Отдельные результаты являются вкладом в представление о патогенезе АИЗП: роль TGF-1 и антиапоптозного контроля. Данные о симптоматике АИЗП и информативности лабораторных маркеров позволили разработать дифференциально-диагностические критерии и алгоритмы, применимые в практическом здравоохранении. Доказана низкая информативность лабораторной оценки активности АИЗП, обоснована необходимость гистологического исследования. Уточнены существующие и определены новые критерии морфологической дифференциальной диагностики, доказано значение оценки по системе METAVIR при холестати-ческих заболеваниях, что должно привести к улучшению диагностики АИЗП. Анализ эффективности стандартной методов терапии и определение предикторов резистентности к ней позволили выработать рекомендации ее применению. Данные о психологической адаптации больных к АИЗП и качестве их жизни могут служить основой для разработки методов психологической коррекции. Определены предикторы трансформации диагноза из АИГ в АИГ/ПБЦ и развития осложнений АИЗП, что позволяет выявлять больных групп риска. Созданы модели про-
гноза течения АИГ и ПБЦ (включающие АИГ/ПБЦ), пригодные для применения в практическом здравоохранении.
Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составляли общенаучные и общелогические, а также специальные методы (ретроспективного анализа; беседы; анкетный; психологического анализа; лабораторные, инструментальные и морфологические; статистические и медико-математическое моделирование).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Изменение диагноза в динамике течения заболевания характерно для АИЗП, причем наиболее часто встречается развитие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ. Вероятность его формирования из АИГ зависит от характера дебюта, содержания гемоглобина, профиля аутоантител и ответа на базисную терапию.
-
Лабораторные показатели, в том числе уровень биохимического цитоли-тического синдрома, не отражают некровоспалительную активность в ткани печени при АИЗП. При дифференциальной диагностике между АИЗП следует учитывать активность аминотрансфераз, отношение повышения аланиновой ами-нотрансферазы и щелочной фосфатазы (АЛТ/ЩФ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и титр антинуклеарных антител. Наличие типичных профилей аутоан-тител при различных нозологических формах определяет целесообразность их поэтапного определения в зависимости от предварительного диагноза.
-
При дифференциальной диагностике между отдельными АИЗП и перекрестными синдромами наиболее значимыми морфологическими признаками являются: обширные ступенчатые некрозы, фолликулоподобные скопления лимфоцитов в строме портальных трактов, внутриклеточный холестаз, альтерация били-арного эпителия, «цветущие» желчные протоки, гранулемы, перидуктулярный концентрический фиброз.
-
Наблюдается положительная взаимосвязь между некровоспалительной активностью и экспрессией bcl-2 непаренхиматозными клетками печени при АИЗП. Выраженность экспрессии bcl-2 холангиоцитами позволяет дифференцировать ПБЦ с признаками АИГ от моноварианта ПБЦ, а также АИГ от хрониче-
ского гепатита С (ХГС). TGF 1+CD68+клетки при АИЗП инфильтрируют преимущественно портальные тракты, а при ХГС относительно равномерно представлены во всех зонах печеночной дольки, что может быть использовано в их морфологической дифференциальной диагностике. При этом абсолютное содержание TGF 1+CD68+клеток в портальных трактах при АИЗП коррелирует со стадией фиброза.
-
Предиктором резистентности к стандартной терапии при АИГ служит обнаружение изолированных антител к HBcIgG, а при ПБЦ — наличие желтухи.
-
Качество жизни больных АИЗП снижено, причем формирование цирроза печени почти не влияет на него. Использование механизмов психологической защиты при АИЗП в значительной степени определяется нозологической формой и стадией заболевания, в то время как выбор стратегий совладающего поведения от них мало зависит. При АИЗП преобладает сенситивный тип отношения к болезни. Для больных с быстропрогрессирующим течением ПБЦ характерны дисфориче-ский и неврастенический типы отношения к болезни.
-
Предикторами быстропрогрессирующего течения АИГ являются возраст в дебюте заболевания, стадия фиброза по METAVIR и отсутствие ремиссии при проведении базисной терапии, а благоприятного течения отсутствие желтухи в дебюте заболевания, низкая активность некровоспалительного процесса в печени, отсутствие цирроза печени при первичной манифестации заболевания. Характер течения ПБЦ определяется наличием зуда в дебюте заболевания, стадией фиброза по METAVIR, ответом на базисную терапию, наличием признаков АИГ.
Степень достоверности, реализация и апробация результатов исследования. Результаты получены на основе научных методов, не противоречат существующим положениям, сопоставлялись с данными других исследователей, разработанные методы и модели апробированы. Результаты внедрены в педагогическую, клиническую и научно-исследовательскую работу ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» Санкт-Петербурга, ФГБУ НИИДИ ФМБА России, ФГУ РНЦРХТ Минздрава России, поликлиники №1 РАН (Санкт-Петербург). Опубликованы 33 рабо-
ты, в том числе 12 статей в журналах, входящих в перечень, определенный ВАК. Результаты доложены на 11-м, 12-м, 13-м и 14-м международных СлавяноБалтийских форумах «Санкт-Петербург — Гастро-2010», «Санкт-Петербург — Гастро-2011», «Санкт-Петербург — Гастро-2012»; международном семинаре «Актуальные проблемы трансплантации органов» (2011); Х и XIII съездах Научного общества гастроэнтерологов России c международным участием (2010, 2013); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга, опыт, новации, достижения» (2011); научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С. П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (2012); международной конференции Азиатско-тихоокеанской ассоциации по изучению печени «APASL Liver Week» (2013), всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы к клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» (2013).
Личный вклад автора в исследование. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы. Автором самостоятельно определены идея исследования, цель, задачи и методы, осуществлены отбор пациентов, клиническое обследование, наблюдение, лечение, иммуноморфометрические исследования, обработка полученного материала, анализ и интерпретация результатов, их апробация. Биопсийный материал изучали совместно с канд. мед. наук В.Е. Каревым, психологические методики оценивали при консультативной помощи канд. психол. наук Т.Г. Михайличенко. Доля участия автора в накоплении информации 80%, ее анализе, формировании результатов, написании диссертации 100%.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 332 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списков литературы и иллюстративного материала, приложения, содержит 57 таблиц, 46 рисунков. Библиография включает 58 российских и 469 иностранных источников.
Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунного гепатита
Аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) — хронические воспалительные заболевания, ведущие к неидентифицированной этиологически иммунной атаке, направленной на гепатоциты, мелкие желчные протоки или всю билиарную систему [465]. Выделяют три основных вида АИЗП: аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) и первичный склерозирую-щий холангит (ПСХ) [26, 34, 53, 465].
Эти заболевания не только имеют различную клиническую картину, патогенетические и морфологические особенности, ассоциации с другими иммуно-опосредованными и онкологическими заболеваниями, но и требуют различного диагностического подхода, стратегий терапевтического лечения и отличаются по его эффективности и возможности достижения ремиссии [465].
К группе АИЗП относят также ряд неклассифицированных состояний: перекрестные синдромы между основными АИЗП, аутоиммунный холангит (аутоиммунную холангиопатию, АИХ) и криптогенный цирроз [26, 34, 173].
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — воспалительное заболевание печени, поражающее преимущественно женщин и характеризующееся повышением уровня сывороточных аминотрансфераз, позитивными органо- и неорганоспецифичными аутоантителами, повышением Ig G и гистологической картиной «интерфейс»-гепатита [494].
Первые клинические описания АИГ относятся к 1942 году, но подробно он был очерчен J. Waldenstrom в 1950 году [499]. В дальнейшем это заболевание называли активным, аутоиммунным, гипергаммаглобулинемическим и люпоидным гепатитом [133, 141, 333]. В 1993 году Международной группой по аутоиммунному гепатиту (International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG) было рекомендован термин «Аутоиммунный гепатит» как наиболее точное и подходящее название для данного заболевания [236]. В Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), одобренной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) ранее, в 1989 году, и применяемой в Российской Федерации, для обозначения заболевания использован устаревший ныне термин «хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках» (K73.2) [37]. В последующем официальном обновлении МКБ-10, ратифицированном в 2010 году, АИГ был выделен как отдельное заболевание и ему был присвоен код К75.4 [308].
В настоящее время на основании серологических данных принято выделять два типа АИГ: 1-й тип (АИГ-1) характеризуется наличием антинуклеарных (ANA) и/или антигладкомышечных (анти-SMA) антител, при 2-м типе (АИГ-2) определяются антитела к почечно-печеночным микросомам 1-го типа (анти-LKM-1). Ранее говорили о 3-м типе АИГ, ассоциированном с антителами к растворимому антигену печени (анти-SLA), но в настоящее время его относят к варианту течения 1-го типа [334].
Существуют клинические различия между двумя типами АИГ. Пациенты со 2 типом обычно моложе, для него характерны острый дебют, более тяжелое течение и быстрое прогрессирование, чем при АИГ-1 [223, 332]. В то же время в рекомендациях международной группы IAIHG и Американской ассоциации по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) говорится, что нет достаточных данных, подтверждающих разделение АИГ на два типам, и они признаны на основе серологических маркеров, а не установлены на основе клинических или патологических изменений [69, 334].
Эпидемиологические данные по АИГ весьма ограничены, и распространенность его точно не установлена, но известно, что она разнится в отдельных регионах [332]. В европейских странах описана заболеваемость 0,85–1,9 случаев на 100 000 населения в год, распространенность — 10,7–16,9 случаев на 100 000 населения [106, 413, 507]. Доля АИГ от пациентов с хроническими заболеваниями печени в Северной Америке составляет от 11 % до 23 % [148]. В азиатских странах заболеваемость АИГ значительно ниже [108]. Отмечается рост заболеваемости АИГ в последние десятилетия [44].
Заболевание более характерно для женщин (78 % пациентов), и отношение женщины : мужчины составляет 3,5:1 [164, 344]. Первоначально считалось, что АИГ чаще дебютирует в возрасте 10–30 лет и 40–50 лет [345], однако теперь полагают, что заболевание одинаково часто возникает во всех возрастных категориях [148].
Этиология АИГ неизвестна, но основным патогенетическим механизмом, вероятно, являются иммунные реакции против печеночных антигенов организма хозяина [494]. Существующие гипотезы предполагают, что АИГ вызывается факторами окружающей среды в генетически предрасположенном организме-хозяине [183, 494]. Предполагается, что исходная наследственная предрасположенность обусловлена несколькими взаимодействующими генами, определяющими фенотип и риск заболевания при воздействии факторов окружающей среды [183, 494].
Генетические исследования при АИГ были сосредоточены, прежде всего, на изучении главного комплекса гистосовместимости.
Показано, что восприимчивость к АИГ связана с областью человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на коротком плече хромосомы 6, в особенности с генами, кодирующими HLA DRB1 аллели [167, 183].
В различных этнических группах выявляют разные аллели восприимчивости. Великобритании и Северной Америке основные аллели HLA, ассоциированные с АИГ-1, В — это HLA DR3 и HLA DR4 [145, 167, 282]. Высокоразрешающие методы определили их как аллели DRB1 0301 и DRB1 0401 гена DRB1 [146]. HLA DR3 является основным фактором восприимчивости к АИГ у северных европейцев и белых североамериканцев, а HLA DR4 является вторичным, но независимым фактором риска развития болезни. [183, 184]. В Японии, Мексике, Китае и некоторых других странах восприимчивость к АИГ связана с DRB1 0405 и DRB1 0404 [167, 193, 199, 416, 444, 491]. DRB1 1501 является протективным против АИГ в Великобритании [185]. По данным У. А. Мительглик [39] для пациентов с АИГ-1 в СевероЗападном регионе Российской Федерации характерны ассоциации с DRB1 04, DQA1 0301, DQB1 0201 и DQB1 0302, гаплотипом DRB1 03-DQA1 0501-DQB1 0201.
АИГ-2 взаимосвязан с HLA DRB1 0301 и DRB1 0701, причем позитивность по DRB1 0701 ассоциирована с более агрессивным течением заболевания и худшим прогнозом [165, 326].
Прогноз первичного билиарного цирроза
В ранних исследованиях средняя продолжительность жизни пациентов с клинически манифестированным ПБЦ составляла 7,5 лет [329]. Использование УДХК резко улучшило прогноз ПБЦ. В исследовании, включавшем 262 пациентов, получавших терапию УДХК в течение в среднем 8 лет, 10-летняя выживаемость без трансплантации печени составляла 84 %, а 20-летняя — 66 % [136].
Скорость прогрессирования ПБЦ значительно варьируется между отдельными пациентами [307].
Некоторые авторы выделяют три типа клинического течения ПБЦ: а) медленное прогрессирование; б) быстрое прогрессирование с развитием желтухи и печеночной недостаточности; в) прогрессирование с развитием портальной ги-пертензии без формирования выраженной желтухи [60, 232]. Считается, что асимптомный ПБЦ течет более благоприятно [60].
Еще в 1979 году J. M. Shapiro и соавт. [454] показал, что важнейшим прогностическим фактором при ПБЦ является уровень сывороточного билирубина. Возрастание его свыше 34 мкмоль/л в течение более полугода ассоциировано со средней выживаемостью 49 месяцев, а более 170 мкмоль/л — 17 месяцев.
Анализ естественного течения ПБЦ показывает, что на выживаемость больных, кроме уровня билирубина, влияют возраст, уровень альбумина и протромби-новое время, наличие асцита и энцефалопатии, гистологическая стадия заболевания. Развитие варикозно-расширенных вен пищевода и гепатоцеллюлярной карциномы также могут влиять на выживание [398]. Сывороточный билирубин — наиболее значимая прогностическая переменная, может быть использован в качестве упрощенного прогностического индекса при ПБЦ [398].
Клиникой Мейо была создана модель краткосрочного прогноза при ПБЦ, основанная на клинических и биохимических факторах, включающих возраст, уровень билирубина и альбумина в сыворотке, протромбиновое время, наличие периферических отеков [373]. Основной смысл этой модели — отбор пациентов для трансплантации печени.
Y. Reisman и соавт. [421] предлагали использовать для прогноза выживаемости при ПБЦ модификацию системы Чайльда — Пью, сравнивая ее с более сложной моделью Мейо (эти системы имеют 3 общих из 5 переменных), однако в дальнейшем эта методика не была валидизирована.
Многомерный анализ показал, что оценка по модели Мейо баллов 6,11 и уровень Ig G в сыворотке крови 17,20 г/л связаны с летальным исходом у больных ПБЦ [523]. Корейские исследователи сообщили, что на выживание больных с ПБЦ, кроме модели Мейо, определяют такие факторы, как общий билирубин, возраст на момент постановки диагноза, наличие асцита, печеночной недостаточности, класс цирроза печени по Чайльду — Пью [269]. В работе C. W. Su и соавт. [467] независимыми прогностическими факторами течения ПБЦ являлись уровни сывороточных альбумина и креатинина, а также наличие лечения УДХК. Кроме того, альбумин, билирубин и протромбиновое время были значимыми факторами неблагоприятного исхода. Оценка риска Мейо менее 5 баллов и модели развития терминальной стадии заболевания печени (MELD) [255, 331] менее 6 баллов, а также стадия цирроза печени Чайльда — Пью [415] не более класса А определяли благоприятный исход.
Считается, что обнаружение в биоптатах при ПБЦ гранулем характерно для более благоприятного течения заболевания [296].
Активно изучалась взаимосвязь аутоантител с течением ПБЦ. Считается, что уровни AMA при ПБЦ не связаны с тяжестью заболевания и его прогрессиро-ванием, а данные о возможности влияния терапии на уровень AMA противоречивы [94, 252]. В то же время прогрессирующее течение ПБЦ связывают с наличием АМА-М2 и М4, а доброкачественное — с сочетанием анти-M2 и анти-M9 [253]. L. Alric и соавт. [68], выделив варианты АМА позитивного и негативного АИГ/ПБЦ, выявили более тяжелое течение заболевания и более выраженное прогрессирова-ние при AMA-негативном варианте. Выявление антител к нуклеопорам ассоциировано с активностью ПБЦ и его прогрессированием [230, 231, 253, 378, 508]. Так, ряд исследований показывает, что наличие анти-gp210 и анти-p62 связано с более активным или тяжелым течением заболевания [230, 377, 378]. При этом наиболее значимым маркером неблагоприятного прогноза считают анти-gp210. В то же время большое мультицентро-вое японское исследование не показало его взаимосвязи с течением заболевания [359]. Эти расхождения могут быть объяснены этническими различиями, географическими условиями проживания, а также особенностями тест-систем, используемых для обнаружения анти-gp210 [187].
По некоторым данным факторами, определяющими неблагоприятное развитие ПБЦ, являются обнаружение анти-SS-A/Ro-52kD и антицентромерных антител [221, 377, 513], а также аутоантител, ассоциированных с тромбофилией [65] и ANA, представленных в Ig G3 изотипом [425]. Другие наблюдения опровергают значение выявления антицентромерных антител для прогноза заболевания [357].
Интересным представляется мнение H. Ishibashi и соавт. [232], связывающих ускоренное прогрессирование желтухи и печеночной недостаточности с присутствием анти-gp210 антител, а прогрессирование по типу портальной гипертен-зии при отсутствии желтухи — с наличием антицентромерных антител.
Китайскими исследователями в 2013 году в результате 5-летнего наблюдения за 262 пациентами были выделены факторы риска развития печеночной декомпенсации при ПБЦ: неполный ответ или несистемное лечение УДХК, наличие антицентромерных антител, уровень повышения содержани аланинаминотранс-феразы (АЛТ) и гистологическая стадия заболевания печени [457].
Согласно недавнему британскому исследованию, выполненному на большой когорте больных, плохой ответ на терапию УДХК, так же как и выраженность симптомов, связаны с полом и возрастом и наблюдаются у женщин, обратившихся за медицинской помощью в возрасте до 50 лет [123]. Результаты работы D. E. Jones и соавт. [240] показывают, что риск смерти при ПБЦ повышен у больных с выраженной утомляемостью, не отвечающих на терапию УДХК (согласно Парижским критериям ответа). Cчитается, что наличие компонента АИГ может привести к быстрому про-грессированию цирроза и печеночной недостаточности при ПБЦ [451]. В связи с этим интересны данные H. E. Jung и соавт. [241], согласно которым предикторами быстрого прогрессирования ПБЦ до стадии цирроза является, наряду с оценкой риска по модели Мейо и уровнем общего билирубина, балльная оценка по системе IAIHG [63] на момент постановки диагноза.
Анализ эффективности лечения
Проведен ретроспективный анализ лечения 56 больных с АИГ-1. Иммуно-супрессивная терапия проводилась в 50 случаях. Причинами «не назначения» им-муносупрессивной терапии у 6 больных с моновариантом АИГ были: низкая активность, подтвержденная гистологическим исследованием (3 больных); терминальная стадия заболевания (3 больных). Следует отметить, что за исключением двух указанных случаев, у 16 больных, имевших относительно низкий уровень АЛТ и АСТ (менее чем в 5 раз выше ВПН), при гистологическом исследовании наблюдалась выраженная активность гепатита (A3 по METAVIR), потребовавшая назначения иммуносупрессивной терапии.
Результаты лечения приведены в таблице 3.29. В 4 случаях использование нетипичных схем в терапии 1-й линии было связано с категорическим отказом больных от применения системных стероидов.
Стандартные схемы терапии, применявшиеся у 46 больных, позволили достичь ремиссии у 40 (86,9 %) больных, в том числе полной — у 14 (30,4) % больных. Комбинированная терапия преднизолон и азатиоприн оказалась достоверно более эффективной в достижении ремиссии, чем монотерапия преднизолоном (p 0,02). Выраженные побочные эффекты преднизолона (развитие сахарного диабета, интенсивные проявления кушингоидного синдрома) наблюдались у 4 больных.
Повышение уровня АЛТ и АСТ, а также Ig G при попытке снижения доз преднизолона до поддерживающих, либо их отмене наблюдалось у 17 больных. В том числе рецидив при снижении дозы отмечен у 9 из 46 (19,5 %) больных, получавших преднизолон, а рецидив при переводе на монотерапию азатиоприном у 5 из 13 (38,5 %) больных, которым такая попытка предпринималась.
Полная отмена терапии после 36 месяцев лечения произведена у 11 больных. Рецидив заболевания в течение первого года после отмены терапии отмечен у 5 (45,5 %) больных, в течение последующих 2 лет у еще 2 больных (всего 63,6 %). Средние сроки рецидива составили 3,8±2,7 месяца.
У 4 больных, ранее получавших комбинированную терапию преднизолоном и азатиоприном, наблюдалась ремиссия с исчезновением патогномоничных ауто-антител и отсутствием рецидива после отмены препаратов в течение 3 лет.
Модификация иммуносупрессии проводилась у 19 больных (таблица 3.30). Применение терапии 2-й линии была обусловлено рецидивом на фоне перевода на поддерживающие дозы — у 9 (47,3 %), неполным ответом или неэффективностью исходного курса — у 6 (31,6 %), побочными эффектами преднизолона — у 4 (21,1 %) больных. Модификация курса позволила добиться ремиссии в 89,5 % случаев. У 12 (87 %) из 14 больных повышенные дозы преднизолона (1 мг/кг/сут) в виде монотерапии или в комбинации с азатиоприном оказались более эффективными, чем стандартные.
Попытка выявить предикторы резистентности к терапии стандартной терапии проводилась с использованием признаков №№ 1–57, 60–96, 100–105, 108, 111–112, 111 –117, 121–122, указанных в приложении А, всего 112 признаков. Выявлен единственный отрицательный предиктор ответа на терапию 1-й линии наличие изолированных антител к НВс Ig G (=–2,3±1,13, критерий Валь-да=4,16, ОШ= 0,1, 95 % ДИ=0,01–0,97, р 0,05).
Ортотопическая трансплантация печени была проведена 10 больным с АИГ, в том числе 9 — с АИГ-1, 1 — с АИГ-2. MELD перед выполнением операции в среднем составил 15,3±5,3.
Ретроспективный анализ лечения ПБЦ препаратами УДХК проведен у 36 больных. Положительный ответ на УДХК, соответствующий «барселонским» критериям, отмечен у 16 (44,4 %) больных, «парижским» — у 11 (30,6 %).
Для выявления предикторов ответа на терапию использовались признаки №№ 1–57, 60–91, 97–99, 103–106, 108–110, 113–114, 116, 117, 121, 122, всего 105 признаков. В результате регрессионного анализа определен независимый предиктор ответа на терапию (согласно барселонским критериям ответа) наличие желтухи (=–1,63±0,76, критерий Вальда=4,57, ОШ=0,2, 95 % ДИ=0,04–0,91, р 0,05).
Ортотопическая трансплантация печени была проведена 12 больным с ПБЦ (со средним MELD перед выполнением операции 18,7±7,2). Одна больная умерла в раннем послеоперационном периоде в связи с инфекционными осложнениями.
Комплексная диагностика и дифференциальная диагностика аутоиммунных заболеваний печени
Диагностика и дифференциальная диагностика любых заболеваний подразумевает комплексный подход, включающий анализ анамнестических данных, симптоматики, физикальных признаков, лабораторных, инструментальных и в ряде случаев морфологических исследований. На основании существующих рекомендаций по диагностике АИЗП [126, 190, 212, 307, 334] и полученных в исследовании данных нами выработана последовательность диагностических мероприятий, схематично представленная на рисунке 4.3.
В основе любого диагноза лежит оценка данных жалоб, анамнеза и физикаль-ного осмотра. Предлагаем использовать разработанные нами приведенные выше дифференциальные клинические алгоритмы, основанные на анализе частоты выявления клинических признаков заболеваний в дебюте и в развернутой фазе (см. таблицы 4.1–4.4). Их учет может способствовать постановке предварительного диагноза и оптимизации дальнейшего диагностического поиска.
Стандартное лабораторное обследование больных с АИЗП включает показатели гемограммы, биохимические и иммунологические маркеры цитолиза (АЛТ, АСТ), холестаза (билирубин, ЩФ, ГГТП), функции печени (альбумин, МНО), активности иммунного воспаления (-глобулины, Ig G, Ig M). На данном этапе предлагаем учитывать полученные нами пороговые значения повышения СОЭ, АЛТ, АСТ, отношения АЛТ/ЩФ в качестве критериев для выявления моноварианта АИГ и заболеваний, протекающих с ПБЦ.
Важнейшим методом в диагностике АИЗП является определение аутоанти-тел. В зависимости от установленного на этапе клинико-лабораторного обследования предварительного диагноза нам представляется возможным выбрать оптимальный спектр определяемых аутоантител, как описано выше в разработанном нами алгоритме (см. рисунок 4.1). После этапа определения аутоантител возможно окончательное установление диагноза ПБЦ, поскольку, согласно существующим рекомендациям [307], диагностика ПБЦ в типичных случаях не требует морфологической верификации.
Инструментальный этап диагностики наиболее важен при ПСХ, где методика установления диагноза требует проведения магнитно-резонансной холангио-графии, а при ее неинформативности эндоскопической ретроградной панкреа-тохолангиографии [126]. Типичная для ПСХ холангиограмма позволяет не проводить при данном заболевании биопсию печени, тем более что при ПСХ морфологическое исследование часто не показательно и используется преимущественно для верификации ПСХ мелких протоков [126]. При остальных видах АИЗП инструментальные исследования направлены на исключение других видов патологии печени, а также уточнение стадии заболеваний и оценки развития их осложнений.
Таким образом, указанные этапы обследования позволяют установить диагноз моновариантов ПБЦ и ПСХ крупных протоков. Однако при диспропорциональном увеличении показателей цитолиза и воспаления, атипичных клинических проявлениях необходимо дальнейшее обследование для исключения перекрестных синдромов.
Морфологическое описание в сочетании с лабораторными данными позволяет диагностировать АИГ с помощью балльной системы оценки, рекомендуемой IAIHG [247], и, как правило, верифицировать диагнозы ПБЦ и ПСХ.
Таким образом, в типичных случаях проведенное обследование является достаточным для постановки диагноза. Однако наиболее сложная диагностическая проблема в данной области — выявление перекрестных синдромов. С этой целью при оценке биопсийного материала предлагаем использовать ряд морфологических критериев, описанных нами выше и преимущественно обладающих достаточной специфичностью, которые позволяют разграничить АИГ с АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ, а ПБЦ — с АИГ/ПБЦ.
В сложных диагностических случаях мы предлагаем использовать иммуно-гистохимическое исследование биоптата. Полученные нами данные о различии в экспрессии bcl-2 в холангиоцитах при различных АИЗП, а также об увеличении абсолютного содержания TGF-1+CD68+-клеток в инфильтрате при АИГ/ПБЦ в сравнении с ПБЦ, позволяют использовать данные методики для дифференциальной диагностики моновариантов заболеваний и перекрестных синдромов.
Итак, в ходе проведенного исследования нам удалось выработать ряд критериев, алгоритмов и методов, которые могут быть использованы на различных этапах постановки диагноза: клиническом, лабораторном и морфологическом. Мы надеемся, что внедрение этих методик позволит улучшить диагностику и дифференциальную диагностику АИЗП.
Существующие в настоящее время рекомендации по лечению АИГ базируются на рандомизированном исследовании клиники Мейо [460], выполненном более 4 десятилетий назад. Однако за прошедшие годы накоплено много вопросов, связанных с показаниями к лечению, оптимальным выбором схем терапии и использованием альтернативных иммуносупрессоров.
Если тяжелые формы АИГ однозначно лечатся иммуносупрессорами, то показания к лечению при умеренном течении весьма неопределенны. Описанные у этой категории больных случаи спонтанного улучшения требуют взвешенного подхода при назначении ГКС, сравнения рисков прогрессирования заболевания и связанных с лекарственной терапией осложнений [334]. В то же время есть мнение, что поскольку АИГ является агрессивным заболеванием с колебаниями активности, мягкое бессимптомное течение может быть временным состоянием, и назначение ГКС должно рассматриваться у всех пациентов, независимо от активности заболевания в дебюте [158]. Согласно рекомендациям AASLD [334] возможность «не назначения» терапии определяется отсутствием лабораторных и гистологических признаков заболевания. Подобная минимальная активность гепатита наблюдалась нами (и сохранялась на протяжении периода исследования) у 5,4 % больных. Наличие клинических симптомов заболевания в сочетании с умеренным повышением активности лабораторных показателей (АСТ менее 10 раз от ВПН, либо АСТ менее 5 раз от ВПН и уровень Ig G менее 2 раз от ВПН) и «мягкими» гистологическими изменениями (перипортальный гепатит) рассматриваются как относительные показания к лечению. В этой связи следует отметить, что у 28,6 % больных с АИГ относительно низкий уровень АЛТ и АСТ (менее 5 раз от ВПН) сопровождался высокой активностью некровоспалительного процесса при гистологическом исследовании. Эти данные, несомненно, подтверждают ту точку зрения, согласно которой рассматривать иммуносупрессию необходимо и при АИГ с «мягкими» биохимическими изменениями, и гистологическое исследование ткани печени является обязательным для решения вопроса о назначении лечения [158].
