Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронические, в том числе кислотозависимые заболевания органов пищеварения по-прежнему отличаются рецидивирующим течением, высоким уровнем трудопотерь, при этом чаще страдают лица молодого возраста (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2002; Вахрушев ЯМ., 2004; Призенцов А.А., 2004; Ткаченко Е.И., 2009). Гастродуоденальные заболевания лидируют в структуре заболеваемости и причин увольнения (35-37% и 10-16%) из Вооруженных Сил Республики Беларусь и Российской Федерации (Близнюк А.И., Бова А.А., 2006).
Феноменология данной группы заболеваний значительно расширилась, выходя за рамки собственно гастроэнтерологии, нередко имеет характер сочетаннон патологии (Пиманов СИ., 2000; Ткаченко Е.И. и соавт., 2009), в т.ч. с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ). Высокая степень коллагенизации, врожденные формообразующие аномалии органов пищеварения предопределяют вовлечение их в диспластикозависимый процесс с формированием структурных и функциональных нарушений (Беляева Е.Л., 2003; Кадурина Т.И., 2003). Однако гетерогенность и неоднородность системного дефекта мезеїгхимального матрикса и отсутствие до настоящего времени адекватного алгоритма диагностики ННСТ не позволяют определить клиническую тактику ведения пациентов при наличии эзофагогастродуоденалыюй патологии (Земцовский Э.В., 2008).
Распространенность дисплазии соединительной ткани в общей популяции вариабельна (от 8% до 80%) и обусловлена реализацией различных диагностических «порогов стигматизации» (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Нечаева Г.И., Викторова И.А., 2007), несовершенством диагностических критериев наряду с ограниченностью молекулярного скрининга ННСТ - заболеваний моногенной и полигенно-мультифакториальной природы. Последние принято рассматривать как соединительно-тканную дисплазию (СГД), которую на основе общности внешних и/или висцеральных признаков объединяют в диспласгическис синдромы и фенотипы. В их основе лежат генетическая детерминация и/или врожденные аномалии структуры и функции соединительной ткани различных органов и систем, что обеспечивает клинический полиморфизм от субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением (Трисветова Е.Л., 2005; Земцовский Э.В., 2007; Кадурина Т.И, Горбунова В.Н., 2009;). Современные открытия в молекулярной патофизиологии ННСТ показали изменение матрично-клеточного взаимодействия на фоне аномалий волокнистых белков внеклеточного матрикса (Цветкова Т.А., 1990; Hollister D.W. et al., 1990), молекул клеточной адгезии (фибронектина, тенасцина-Х) (Глотов А.В., 2003; Schalkwijk J. et al., 2001; Zwecrs M.C. et al., 2004) и белков-регуляторов морфогенеза соединительной ткани (фибриллина, лизилгидроксилазы, матричных металлопротеиназ и up.) (Kinsey R. et al., 2008). Изменяется активность ростовых факторов (Robinson P.N., 2006; Gelb B.D., 2006; Pyerite R.E., 2008; Pearson G.D. et al„ 2008), возникают мутации и инактивация рецепторов трансформирующего ростового фактора-В (TGFB) (Mizuguchi Т., 2004; Pannu И. et al„ 2005).
Врожденные метаболические особенности и изменения структурно-функциональных компонентов соединительной ткани, нарушение ее рсмодуляции, дисфункция фибробластов, предрасполагают к язвообразованшо (Рабинович П.Д., 1986; Иванов И.А., 1999; Осадчук М.А., 1998; Потапова В.Б., 2004). Вместе с тем,
имеющиеся при СТД дисфункция эндотелия и железистого компартмента, инволюция соединительной ткани в виде дисрсгенераторно-дистрофических изменений эпителия могуг служить интегральными механизмами формирования эрозивных процессов и различных морфогенетических вариантов атрофического процесса (Смирнова Е.В., 2006). Однако взаимосвязи патоморфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите с учетом СТД до настоящего времени достаточно не охарактеризованы. Имеет прогностическое значение и выделение клшшко-морфологического вариантов первично диагностированного эрозигшо-язвенного процесса (Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984; Голофеевский В.Ю., 1994). Это особенно важно для лиц молодого возраста, в котором нередко при наличии Я /»у/о/>негативности морфогенез язвы остается неуточненным (Peura D. А. et al., 2000). Неясна и дальнейшая эволюция заболеваний органов пищеварения при ассоциации с СТД, учитывая также и то, что хеликобактериоз может служить причиной взаимоисключающих заболеваний - дуоденальной язвы и дистального рака желудка (UemuraN. et al., 2001; Take S. et al., 2007).
Ассоциированные с иммунодефицитным состоянием ННСТ (Яковлев В.М., 1994; Глотов А.В., 2003) могут оказывать существенное влияние на патогенез эрозивно-язвенных заболеваний, при которых иммунные нарушения занимают существенное место (Москалев А.В., 1999; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000; Калинина Н.М., 2001; Кондрашина Э.А., 2004). Клетки иммунной системы, играют важную роль в цитопротекции, оказывая мощные физиологические эффекты на организованную внеклеточную матрицу и продукцию коллагена через цитокиновую регуляцию. Так, мультифункциональный IFNy опосредованно через фибробласты аннулирует эффекты стимуляции TGFB на синтез коллагена, уменьшая десмоплазию - неправильную ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл, а дозозависимая активность IL-ф, IL-6, TNFa, модулирующих деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, может определять структурную характеристику постьязвенного рубца (Симбирцев А.С., Громова Ф.Ю., 2005; Riquet F.B. et al., 2000; Yu Q. et al., 2006). Нарушения цитокиновой регуляции имеют прямое отношение к риску инфицирования Я. pylori и развития гастрита по «язвенному» или «раковому» фенотипу (Gyulai Z. et al., 2004;.Yakabi К. et al., 2005). Однако данные об участии цитокинов в молекулярных механизмах инициации иммунного ответа организма при заболеваниях органов пищеварения на фоне СТД практически отсутствуют (Семенова А.Б., 2007), что в значительной степени лимитирует развитие знаний в отмеченной области.
При изменении структуры и функции соединительной ткани - важнейшей интегративной системы, определяющей морфологическую и функциональную целостность организма, остаются неизученными комплексные механизмы интеграции иммунной и нервной системы, взаимодействующие по принципу взаимной регуляции и выполняющие общую функцию сохранения тканевого гомеостаза (Шуленин С.Н., 1997; Абрамов В.В. и соавт., 2001).
Следовательно, многие аспекты требуют новых, глубоких исследований, в связи с чем сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного
тракта, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани у лиц молодого возраста.
Гипотеза. Наследственные нарушения соединительной ткани проявляются не только изменением анатомической формы и положения органов желудочно-кишечного тракта, но и формированием хронических эрозивно-язвенных заболеваний со специфическим комплексом клинических и функционально-морфологических нарушений, которые имеют в своей основе иммунопатогенетические и патоморфогенетические особенности и являются предиктором дальнейшего течения патологии с неблагоприятным прогнозом.
Задачи исследования
Определить распространенность заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с диспластическими синдромами и фенотипами у лиц молодого возраста, оценить возможные этиологические факторы и факторы риска.
Изучить особенности и варианты клинического течения, оценить результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с соединительнотканной дисплазией.
Оценить клинико-патогенетическую роль диспластических синдромов и фенотипов в формировании хронических гастродуоденальных заболеваний и, напротив, значимость этой патологии в дальнейшей эволюции СТД.
Изучить состояние вегетативной регуляции ритма сердца с оценкой адаптационно-компенсаторных механизмов реіуляции системы кровообращения при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.
Изучить морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями органов пищеварения в зависимости от ассоциированных диспластических синдромов и фенотипов, оценить роль инфекции Н. pylori в формировании морфологических изменений.
Изучить функциональное состояние иммунной регуляции при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.
Провести клинико-функциональные, морфологические и иммунологические сопоставления и оценить роль выделенных адаптационных и патологических изменений в формировании клинико-морфологических вариантов хронических гастродуоденальных заболеваний.
Разработать концепцию формирования и прогрессировали хронических кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения у лиц молодого возраста, включающую критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических синдромов и фенотипов.
Научная новизна. Впервые осуществлено комплексное клиническое, функционально-морфологическое и иммунологическое изучение заболеваний эзофагогастродуоденальной области, ассоциированных с СТД. Установлено и обосновано формирование коморбидного патогенеза хронических
гастродуоденальных заболеваний с выделением клинико-натоморфологических вариантов течения при определенных диспластических синдромах и фенотипах.
Доказана роль СТД в качестве одного из ведущих иммунопатогенетических звеньев хронического атрофического гастрита, что меняет взгляды на социальные аспекты патологии и требует особого подхода к тактике ведения таких пациентов. Проанализированы взаимосвязи дисрегенераторных и воспалительных изменений слизистой оболочки желудка с инфицированностью Н. pylori, которые указывают на их существенные отличительные особенности при ассоциации с ННСТ, где пилорический хеликобактер, хотя и имеет безусловное патогенетическое значение, не является ведущим этиологическим фактором.
Впервые изучены закономерности иммунорегуляторных свойств парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании особого иммунопатологического ответа на фоне СТД, что подтверждено зависимостью и модуляцией активности иммунологических процессов от вегетативной регуляции. В частности, показана связь и прогноз динамики сывороточных уровней цитокинов и количественных спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца (ВРС), что доказывает интеграцию иммунной и вегетативной нервной систем.
Сформулирована концепция иммунологического дефицита при развитии хронических гастродуоденальных заболеваний на фоне СТД. Выявлены основные дисфункции иммунного гомеостаза, доказан мультиформный характер дефектов функционирования иммунной системы при различных диспластических синдромах и фенотипах и их вклад в особенности патогенеза с формированием клинико-патогенетических вариантов течения заболеваний. Получены новые данные об изменении активности и роли иммунорегуляторного цитокина TGF)3, способствующего прогрессированию фиброзирования стромы слизистых оболочек с риском формирования атрофического гастрита у молодых мужчин. При этом дана характеристика патогенетической значимости и взаимосвязи механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с метаболизмом коллагена и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина и профилей цитокинов в периферической крови.
Впервые предложена концепция формирования и прогрессирования заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у молодых лиц, включающая критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических фенотипов. Установлено, что в их основе лежат различные соотношения адаптационно-компенсаторных и патологических изменений со стороны иммунной системы и вегетативно-трофического обеспечения (нейрогуморальной регуляции), которые обеспечивают мультифакториальный патогенез данных заболеваний.
Практическая значимость. Доказана целесообразность скрининга хронических гастродуоденальных заболеваний при наличии внешних проявлений соединительно-тканной дисплазии. В клиническую практику внедрен алгоритм оценки диспластических синдромов и фенотипов, позволяющий реализовать фенотипический подход в оценке диспластикозависимых проявлений, индивидуализировать объем дальнейшего обследования и тактику курирования гастроэнтерологических больных.
2*
На основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдрома, антропометрического обследования, эндоскопического, биохимического, иммунологического и гистологического исследований выделены прогностические критерии клинико-патоморфологических вариантов и коморбидного течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что позволяет идентифицировать группы больных с разным прогнозом на основе фенотипической выраженности СТД.
Внедрена методика анализа вариабельности ритма сердца с выделением общих тенденций и закономерностей нейрогуморальной регуляции у больных с клиническими проявлениями СТД, которая позволяет проводить их стратификацию по степени риска развития и/или осложнений гастроэнтерологических заболеваний. Определены показатели вегетативного гомеостаза и иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения хронических гастродуоденальных заболеваний при сопутствующей СТД, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинико-патоморфологических вариантов течения заболеваний и мониторинга лечения. Особенности вегетативных нарушений во взаимосвязи с цитокиновой продукцией и патологическими типами иммунного реагирования при ассоциированной СТД позволяют разрабатывать подходы к рациональному комплексному лечению указанных заболеваний, дифференцированно применять препараты, воздействующие на симпатический и парасимпатический отделы ВИС. Полученные данные позволяют систематизировать морфологические критерии хронического гастрита и оценить их клиігико-диапюстическую и прогностическую значимость при ассоциированных диспластических синдромах и фенотипах. Возможно определение целесообразности превентивной, а в дальнейшем и контроля эффективности эрадикациошюй терапии Н. pylori. Выделенные клинико-патоморфологические варианты хронических гастритов и язвенной болезни, ассоциированных с СТД, диктуют целесообразность обязательного гистологического исследования слизистой оболочки эзофагогастродуоденалыюй зоны. Оценка обмена оксипролина позволяет обосновать необходимость профилактических эндоскопических и гистологических исследований и своевременной коррекции лечения.
Обоснована необходимость оценки дисфункции иммунной системы по профилям цитокинов в периферической крови в связи с возможным риском рецидива язвенной болезни, ассоциированной с СТД. Выделены прогностически значимые показатели продукции цитокинов, которые могут служить предикторами десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток слизистой оболочки желудка на фоне сниженного регенераторного потенциала соединительной ткани. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного биохимического маркера более глубоких изменении метаболизма коллагена на фоне соединителыю-тканной дисплазии, позволяющего прогнозировать течение заболеваний эзофагогастродуоденалыюй зоны.
Концепция формирования и прогрессирования хронических
гастродуоденальных заболеваний у лиц молодого возраста на фоне ассоциированной СТД может использоваться для разработки и совершенствования методов лечения пациентов с проявлениями соединительно-тканной дисплазии и заболеваниями эзофагогастродуоденалыюй зоны, а также прогнозирования неблагоприятного течения ассоциированной патологии.
Осиовные положения, выносимые на защиту.
Наличие соединительно-тканной дисплазии является фактором риска формирования хронических гастродуоденальных заболеваний, которые, в свою очередь, служат предиктором неблагоприятного течения дальнейшей ассоциированной патологии. Сочетание молодого возраста и СТД обуславливает клинико-эндоскопические особенности, характеризующие течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта как неблагоприятное. Частота "атипичного" болевого синдрома, проявлений желудочной и кишечной диспепсии, выявления эрозивных процессов эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки, нарушений моторики пищевода и желудка в виде гастроэзофагеального рефлюкса нарастает в различных вариациях в зависимости от наличия того или иного диспластического синдрома и фенотипа.
Ассоциированные диспластические фенотипы определяют специфические варианты патоморфогенеза хронического гастрита с тесным взаимодействием трех основных факторов: иммунного, инфекционного, морфологического. СТД усугубляет развитие и прогрессирование хронического воспаления с нарушением нормальной клеточной дифференцировки и физиологической регенерации в желудке, выступая в роли эндогенного фактора риска раннего формирования атрофии слизистой оболочки желудка, при которой роль инфицированное И. pylori является относительной.
У больных с язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом, ассоциированными с диспластикозависимым процессом, имеют место дисфункции в различных звеньях как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Дискордантность или разнонаправленность иммунного ответа при Н. pylori-ассоциированных хронических гастродуоденальных заболеваниях с вовлечением преимущественно Т-лимфоцитов хелперов 1 типа и при СТД с вовлечением преимущественно Т-лимфоцитов хелперов 2 и 3 типа на фоне симпатикотонии объясняют коморбидный иммунолатогенез сочетанной патологии.
Нарушения структурообразующей функции (интенсивности коллагенообразования), метаболизма соединительной ткани, регуляции и механизмов нейроиммунного взаимодействия при доказанной интеграции иммунной и вегетативной нервной системы в виде зависимости уровня цитокинов от количественных (спектральных и временных) параметров ВРС и свободного оксипролина сыворотки крови по степени тяжести пропорциональны нарастанию выраженности соединительно-тканных нарушений. При этом у больных с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны в сочетании с СТД на фоне выраженной активации симпатического отдела ВНС, общей дезадаптации и ухудшении функционального состояния организма формируется особый иммунопатологический ответ.
Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен весь объем клинических исследований и большая часть инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, сформирована база данных, осуществлен анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.
Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены и используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, гастроэнтерологического центра 442 ОВКГ
им. З.П. Соловьева, кардиологического и гастроэнтерологического центра 432 ГВКМЦ Вооруженных Сил Республики Беларусь, кафедры военно-полевой терапии Минского государственного медицинского университета Республики Беларусь.
Апробации и публикации. Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (СПб, 2004); XI съезде терапевтов Республики Беларусь (Минск, 2006); X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2006); международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной системы в норме и патологии» (СПб, 2007); международных Славяно-Балтийских научных форумах. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (СПб, 2007; 2008; 2009; 2010); VIII международном конгрессе «Кардиостим» (М, 2008; 2009); I Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (СПб, 2008); научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Минск, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (СПб, 2008); научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» в рамках традиционных Национальных дней лабораторной медицины России (М, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении» (СПб, 2009); ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (СПб, 2009).
По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 17 статей, из них 11 в рецензируемых журналах ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 388 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 63 таблицами. Список литературы содержит 452 библиографических источника, в том числе 251 отечественных и 201 иностранных источников.
