Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунных заболеваний печени 15
1.1.1. Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунного гепатита 15
1.1.2. Определение, терминология, эпидемиология и патогенез первичного билиарного цирроза 20
1.1.3. Определение, терминология, эпидемиология и патогенез первичного склерозирующего холангита 23
1.1.4. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени и перекрестные синдромы 26
1.2. Некоторые новые и дискуссионные аспекты патогенеза аутоиммунных заболеваний печени 29
1.2.1. Роль апоптоза и антиапоптозного белка bcl-2 в развитии аутоиммунных заболеваний печени 29
1.2.2. Роль трансформирующего фактора роста в развитии аутоиммунных заболеваний печени 35
1.3. Диагностика и дифференциальная диагностика аутоиммунных заболеваний
печени 38
1.3.1. Клиническая картина аутоиммунных заболеваний печени 38
1.3.2. Лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний печени 41
1.3.3. Патоморфологическая характеристика аутоиммунных заболеваний печени 47
1.3.4. Постановка диагноза при аутоиммунных заболеваниях печени 54
1.4. Лечение аутоиммунных заболеваний печени 57
1.5. Психосоциальные аспекты аутоиммунных заболеваний печени 65
1.6. Прогноз аутоиммунных заболеваний печени 70
1.6.1. Прогноз аутоиммунного гепатита 70
1.6.2. Прогноз первичного билиарного цирроза 73
1.6.3. Прогноз первичного склерозирующего холангита 76
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования .80
2.1. Характеристика больных 80
2.2. Методы исследования 82
ГЛАВА 3. Результаты исследования 97
3.1. Анализ сроков постановки диагноза и трансформация диагноза 97
3.2. Анализ данных анамнеза 100
3.3. Анализ клинической картины 104
3.4. Результаты лабораторных исследований 111
3.5. Результаты определения аутоантител и генетических исследований 121
3.6. Результаты морфологических исследований 131
3.7. Результаты иммуногистохимических исследований 144
3.8. Анализ эффективности лечения 158
3.9. Результаты психологического исследования 163
3.10. Анализ и прогнозирование течения заболеваний 177
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 194
4.1. Анализ и обсуждение анамнестических и клинических данных 195
4.2. Анализ и обсуждение результатов лабораторных исследований 203
4.3. Морфологическая картина аутоиммунных заболеваний печени 211
4.4. Экспрессия трансформирующего ростового фактора в ткани печени 216
4.5. Экспрессия bcl-2 в ткани печени 220
4.6. Комплексная диагностика и дифференциальная диагностика аутоиммунных заболеваний печени 222
4.7. Анализ и обсуждение результатов лечения аутоиммунных заболеваний печени 226
4.8. Психологическая адаптация к болезни и качество жизни при аутоиммунных заболеваниях печени 231
4.9. Трансформация диагноза при аутоиммунных заболеваниях печени 238
4.10. Прогнозирование течения аутоиммунных заболеваний печени 242
Заключение 248
Выводы 255
Практические рекомендации 257
Список сокращений и условных обозначений 260
Список литературы 263
Список иллюстративного материала
- Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунного гепатита
- Патоморфологическая характеристика аутоиммунных заболеваний печени
- Результаты лабораторных исследований
- Морфологическая картина аутоиммунных заболеваний печени
Введение к работе
Актуальность и степень разработанности темы исследования. Аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) — группа заболеваний, основными представителями которой являются аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [У. Лейшнер, 2005, В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, 2011]. Распространенность их составляет до 50 случаев на 100 000 населения, причем в ряде стран отмечен неуклонный рост [H. Rautiainen с соавт., 2007, K. Boonstra с соавт., 2012, A. Tanaka с соавт., 2012].
Сходство клинических, лабораторных и морфологических проявлений АИЗП между собой и с другими видами гепатобилиарной патологии обусловливает сложность их дифференциальной диагностики. Описание в конце ХХ века вариантных форм, прежде всего так называемых перекрестных синдромов — сочетания признаков двух различных АИЗП — еще более усложнило процесс постановки диагноза [A.J. Czaja, 1996]. Существующие диагностические критерии перекрестных синдромов [O. Chazouilleres с соавт., 1997, IAIHG, 2011, EASL, 2009] носят «рабочий» характер, и заключение об их несовершенстве и необходимости дальнейшей разработки диагностических подходов отражено в недавних рекомендациях ведущих гепатологических обществ [EASL, 2009, AASLD,2010, IAIHG, 2011]. Исследования в психосоциальной сфере ограничиваются преимущественно изучением качества жизни и эмоционально-аффективных нарушений в основном при ПБЦ либо на предтрансплантационном этапе [О.А. Герасимова, 2012, J. N. Lasker с соавт., 2010, G. Mells с соавт., 2013]. Работы в области прогноза аутоиммунных заболеваний печени были сфокусированы на терминальной стадии заболеваний (определении ближайшей потребности в трансплантации печени) [Y. Reisman с соавт., 2007, D. Tripathi, с соавт., 2009]. Недостаточно исследованы прогностические аспекты развития основных видов АИЗП и перекрестных синдромов, формирования благоприятного и неблагоприятного их течения.
Цель исследования: совершенствование диагностики, дифференциальной диагностики и прогноза течения аутоиммунных заболеваний печени.
Задачи исследования:
-
Оценить клинические и лабораторные проявления аутоиммунного гепатита (АИГ), первичного билиарного цирроза (ПБЦ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ), перекрестных синдромов и выявить их дифференциально-диагностические критерии.
-
Изучить гистологические и иммуногистохимические характеристики различных АИЗП и усовершенствовать методы их морфологической дифференциальной диагностики.
-
Провести ретроспективный анализ влияния существующих базисных методов лечения на течение заболеваний и определить предикторы резистентности к стандартной терапии.
-
Изучить психологические аспекты адаптации к болезни при АИЗП, оценить качество жизни больных и выявить их взаимосвязи с течением заболеваний.
-
Определить предикторы развития перекрестных синдромов при АИЗП.
-
Выявить прогностические признаки и создать модели прогнозирования течения отдельных АИЗП.
Научная новизна. Уточнены клинические особенности АИЗП, выявлен ряд новых лабораторных, морфологических, иммуногистохимических дифференциально-диагностических критериев АИЗП и разработаны дифференциально-диагностические алгоритмы, создана система дифференциальной диагностики АИЗП. Так, установлены пороговые значения ряда лабораторных показателей, уточнена чувствительность и специфичность известных и определены новые морфологические критерии дифференциальной диагностики АИЗП, предложен новый алгоритм этапного определения аутоантител. Обосновано использование системы METAVIR для оценки материала гепатобиопсий при холестатических заболеваниях. Исследована экспрессия трансформирующего фактора роста-1 (TGF-1) в ткани печени при различных АИЗП и в сравнении с хроническим гепатитом С (ХГС), уточнена ее взаимосвязь со стадией фиброза, впервые оценена
экспрессия TGF-1 в ткани печени при ПБЦ с признаками АИГ (АИГ/ПБЦ), впервые предложено определять ее для дифференциальной диагностики АИЗП. Получены новые данные об экспрессии bcl-2 в ткани печени при АИЗП, связи его с некровоспалительной активностью. Впервые выявлены различия в экспрессии bcl-2 холангиоцитами при АИГ/ПБЦ и ПБЦ и предложено использование ее оценки для дифференциальной диагностики АИЗП. Впервые изучены психологические аспекты адаптации к заболеванию при АИГ/ПБЦ и на различных стадиях АИЗП, получены новые данные о качестве жизни больных с АИЗП. Впервые получены данные о взаимосвязях между психологическими аспектами ПБЦ и его прогрессией. Получены новые данные об эффективности терапии АИЗП, выявлены новые предикторы резистентности к ней и развития осложнений заболевания. Впервые выявлены предикторы трансформации АИГ в АИГ/ПБЦ. Созданы новые прогностические модели течения АИГ и ПБЦ.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные позволяют повысить эффективность диагностического и лечебного процесса при АИЗП. Отдельные результаты являются вкладом в представление о патогенезе АИЗП: роль TGF-1 и антиапоптозного контроля. Данные о симптоматике АИЗП и информативности лабораторных маркеров позволили разработать дифференциально-диагностические критерии и алгоритмы, применимые в практическом здравоохранении. Доказана низкая информативность лабораторной оценки активности АИЗП, обоснована необходимость гистологического исследования. Уточнены существующие и определены новые критерии морфологической дифференциальной диагностики, доказано значение оценки по системе METAVIR при холестати-ческих заболеваниях, что должно привести к улучшению диагностики АИЗП. Анализ эффективности стандартной методов терапии и определение предикторов резистентности к ней позволили выработать рекомендации ее применению. Данные о психологической адаптации больных к АИЗП и качестве их жизни могут служить основой для разработки методов психологической коррекции. Определены предикторы трансформации диагноза из АИГ в АИГ/ПБЦ и развития осложнений АИЗП, что позволяет выявлять больных групп риска. Созданы модели про-
гноза течения АИГ и ПБЦ (включающие АИГ/ПБЦ), пригодные для применения в практическом здравоохранении.
Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составляли общенаучные и общелогические, а также специальные методы (ретроспективного анализа; беседы; анкетный; психологического анализа; лабораторные, инструментальные и морфологические; статистические и медико-математическое моделирование).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Изменение диагноза в динамике течения заболевания характерно для АИЗП, причем наиболее часто встречается развитие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ. Вероятность его формирования из АИГ зависит от характера дебюта, содержания гемоглобина, профиля аутоантител и ответа на базисную терапию.
-
Лабораторные показатели, в том числе уровень биохимического цитоли-тического синдрома, не отражают некровоспалительную активность в ткани печени при АИЗП. При дифференциальной диагностике между АИЗП следует учитывать активность аминотрансфераз, отношение повышения аланиновой ами-нотрансферазы и щелочной фосфатазы (АЛТ/ЩФ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и титр антинуклеарных антител. Наличие типичных профилей аутоан-тител при различных нозологических формах определяет целесообразность их поэтапного определения в зависимости от предварительного диагноза.
-
При дифференциальной диагностике между отдельными АИЗП и перекрестными синдромами наиболее значимыми морфологическими признаками являются: обширные ступенчатые некрозы, фолликулоподобные скопления лимфоцитов в строме портальных трактов, внутриклеточный холестаз, альтерация били-арного эпителия, «цветущие» желчные протоки, гранулемы, перидуктулярный концентрический фиброз.
-
Наблюдается положительная взаимосвязь между некровоспалительной активностью и экспрессией bcl-2 непаренхиматозными клетками печени при АИЗП. Выраженность экспрессии bcl-2 холангиоцитами позволяет дифференцировать ПБЦ с признаками АИГ от моноварианта ПБЦ, а также АИГ от хрониче-
ского гепатита С (ХГС). TGF 1+CD68+клетки при АИЗП инфильтрируют преимущественно портальные тракты, а при ХГС относительно равномерно представлены во всех зонах печеночной дольки, что может быть использовано в их морфологической дифференциальной диагностике. При этом абсолютное содержание TGF 1+CD68+клеток в портальных трактах при АИЗП коррелирует со стадией фиброза.
-
Предиктором резистентности к стандартной терапии при АИГ служит обнаружение изолированных антител к HBcIgG, а при ПБЦ — наличие желтухи.
-
Качество жизни больных АИЗП снижено, причем формирование цирроза печени почти не влияет на него. Использование механизмов психологической защиты при АИЗП в значительной степени определяется нозологической формой и стадией заболевания, в то время как выбор стратегий совладающего поведения от них мало зависит. При АИЗП преобладает сенситивный тип отношения к болезни. Для больных с быстропрогрессирующим течением ПБЦ характерны дисфориче-ский и неврастенический типы отношения к болезни.
-
Предикторами быстропрогрессирующего течения АИГ являются возраст в дебюте заболевания, стадия фиброза по METAVIR и отсутствие ремиссии при проведении базисной терапии, а благоприятного течения отсутствие желтухи в дебюте заболевания, низкая активность некровоспалительного процесса в печени, отсутствие цирроза печени при первичной манифестации заболевания. Характер течения ПБЦ определяется наличием зуда в дебюте заболевания, стадией фиброза по METAVIR, ответом на базисную терапию, наличием признаков АИГ.
Степень достоверности, реализация и апробация результатов исследования. Результаты получены на основе научных методов, не противоречат существующим положениям, сопоставлялись с данными других исследователей, разработанные методы и модели апробированы. Результаты внедрены в педагогическую, клиническую и научно-исследовательскую работу ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» Санкт-Петербурга, ФГБУ НИИДИ ФМБА России, ФГУ РНЦРХТ Минздрава России, поликлиники №1 РАН (Санкт-Петербург). Опубликованы 33 рабо-
ты, в том числе 12 статей в журналах, входящих в перечень, определенный ВАК. Результаты доложены на 11-м, 12-м, 13-м и 14-м международных СлавяноБалтийских форумах «Санкт-Петербург — Гастро-2010», «Санкт-Петербург — Гастро-2011», «Санкт-Петербург — Гастро-2012»; международном семинаре «Актуальные проблемы трансплантации органов» (2011); Х и XIII съездах Научного общества гастроэнтерологов России c международным участием (2010, 2013); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга, опыт, новации, достижения» (2011); научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С. П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (2012); международной конференции Азиатско-тихоокеанской ассоциации по изучению печени «APASL Liver Week» (2013), всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы к клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» (2013).
Личный вклад автора в исследование. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы. Автором самостоятельно определены идея исследования, цель, задачи и методы, осуществлены отбор пациентов, клиническое обследование, наблюдение, лечение, иммуноморфометрические исследования, обработка полученного материала, анализ и интерпретация результатов, их апробация. Биопсийный материал изучали совместно с канд. мед. наук В.Е. Каревым, психологические методики оценивали при консультативной помощи канд. психол. наук Т.Г. Михайличенко. Доля участия автора в накоплении информации 80%, ее анализе, формировании результатов, написании диссертации 100%.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 332 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списков литературы и иллюстративного материала, приложения, содержит 57 таблиц, 46 рисунков. Библиография включает 58 российских и 469 иностранных источников.
Определение, терминология, классификация, эпидемиология и патогенез аутоиммунного гепатита
В настоящее время на основании серологических данных принято выделять два типа АИГ: 1-й тип (АИГ-1) характеризуется наличием антинуклеарных (ANA) и/или антигладкомышечных (анти-SMA) антител, при 2-м типе (АИГ-2) определяются антитела к почечно-печеночным микросомам 1-го типа (анти-LKM-1). Ранее говорили о 3-м типе АИГ, ассоциированном с антителами к растворимому антигену печени (анти-SLA), но в настоящее время его относят к варианту течения 1-го типа [334].
Существуют клинические различия между двумя типами АИГ. Пациенты со 2 типом обычно моложе, для него характерны острый дебют, более тяжелое течение и быстрое прогрессирование, чем при АИГ-1 [223, 332]. В то же время в рекомендациях международной группы IAIHG и Американской ассоциации по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) говорится, что нет достаточных данных, подтверждающих разделение АИГ на два типам, и они признаны на основе серологических маркеров, а не установлены на основе клинических или патологических изменений [69, 334].
Эпидемиологические данные по АИГ весьма ограничены, и распространенность его точно не установлена, но известно, что она разнится в отдельных регионах [332]. В европейских странах описана заболеваемость 0,85–1,9 случаев на 100 000 населения в год, распространенность — 10,7–16,9 случаев на 100 000 населения [106, 413, 507]. Доля АИГ от пациентов с хроническими заболеваниями печени в Северной Америке составляет от 11 % до 23 % [148]. В азиатских странах заболеваемость АИГ значительно ниже [108]. Отмечается рост заболеваемости АИГ в последние десятилетия [44].
Заболевание более характерно для женщин (78 % пациентов), и отношение женщины : мужчины составляет 3,5:1 [164, 344]. Первоначально считалось, что АИГ чаще дебютирует в возрасте 10–30 лет и 40–50 лет [345], однако теперь полагают, что заболевание одинаково часто возникает во всех возрастных категориях [148].
Этиология АИГ неизвестна, но основным патогенетическим механизмом, вероятно, являются иммунные реакции против печеночных антигенов организма хозяина [494]. Существующие гипотезы предполагают, что АИГ вызывается факторами окружающей среды в генетически предрасположенном организме-хозяине [183, 494]. Предполагается, что исходная наследственная предрасположенность обусловлена несколькими взаимодействующими генами, определяющими фенотип и риск заболевания при воздействии факторов окружающей среды [183, 494].
Генетические исследования при АИГ были сосредоточены, прежде всего, на изучении главного комплекса гистосовместимости.
Показано, что восприимчивость к АИГ связана с областью человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на коротком плече хромосомы 6, в особенности с генами, кодирующими HLA DRB1 аллели [167, 183].
В различных этнических группах выявляют разные аллели восприимчивости. Великобритании и Северной Америке основные аллели HLA, ассоциированные с АИГ-1, В — это HLA DR3 и HLA DR4 [145, 167, 282]. Высокоразрешающие методы определили их как аллели DRB1 0301 и DRB1 0401 гена DRB1 [146]. HLA DR3 является основным фактором восприимчивости к АИГ у северных европейцев и белых североамериканцев, а HLA DR4 является вторичным, но независимым фактором риска развития болезни. [183, 184]. В Японии, Мексике, Китае и некоторых других странах восприимчивость к АИГ связана с DRB1 0405 и DRB1 0404 [167, 193, 199, 416, 444, 491]. DRB1 1501 является протективным против АИГ в Великобритании [185]. По данным У. А. Мительглик [39] для пациентов с АИГ-1 в СевероЗападном регионе Российской Федерации характерны ассоциации с DRB1 04, DQA1 0301, DQB1 0201 и DQB1 0302, гаплотипом DRB1 03-DQA1 0501-DQB1 0201.
АИГ-2 взаимосвязан с HLA DRB1 0301 и DRB1 0701, причем позитивность по DRB1 0701 ассоциирована с более агрессивным течением заболевания и худшим прогнозом [165, 326].
В качестве еще одного возможного фактора риска рассматривают полимо-физмы гена CTLA4 (рецептора регуляторных T-лимфоцитов) [167, 183]. По некоторым данным полиморфизмы TNFRSF6 гена в позиции -670 могут определять быстрое развитие цирроза печени при АИГ [64].
Различность генетических ассоциаций в разных популяциях предполагает, что полигенные расстройства и пока не определенные полиморфные гены могут являться неспецифическими иммунорегуляторами, определяющими восприимчивость к АИГ и особенности его течения [164].
В японском исследовании, направленном на поиск дополнительных генов, участвующих в развитии АИГ-1, при определении 400 полиморфных микросател-литных маркеров было выявлено 2 ассоциированных с АИГ маркера на хромосомах 11 и 18, и еще 7 регионов-кандидатов на локусы восприимчивости. Кроме того, было определено 17 регионов, которые возможно содержат гены устойчивости к АИГ. Эти результаты также предполагают, что наследственная предрасположенность к АИГ определяется взаимодействием продуктов ряда генов [517].
Патоморфологическая характеристика аутоиммунных заболеваний печени
Типичными для ПБЦ аутоантителами являются ANA и антимитохондри-альные антитела (AMA). AMA, впервые выявленные D. C. Gajdusek в 1958 году, считаются патогномоничным признаком ПБЦ [207, 253]. АМА обнаруживаются более чем у 95 % больных с ПБЦ, ANA выявляют в 30–70 % больных ПБЦ [139, 229, 258]. Описано 9 различных видов антимитохондриальных антител, из них для ПБЦ характерны анти-М2, М4, M8, M9 подтипы, причем анти-М2 является специфичным [253].
Антиген М2 содержит пять детерминант, все они идентифицированы как члены 2-оксокислотных комплексов дегидрогеназ (комплекс ферментов в мито-хондриальной дыхательной цепи), в том числе Е2 субъединица пируватдегидро-геназного комплекса (PDC-E2), субъединица Е2 с разветвленной цепью 2-оксокислоты дегидрогеназного комплекса, Е2 субъединица 2-оксоглутарат дегид-рогеназного комплекса, E1t -субъединица PDC и E3 связывающего белка (белок X). Основная часть сывороточных AMA направлены против E1 компонента PDC [94, 253].
Хотя АМА являются высокочувствительными маркерами ПБЦ, они могут обнаруживаться у пациентов с другими заболеваниями, такими как первичный синдром Шегрена, склеродермия, аутоиммунный гепатит, вирусный гепатит, туберкулез [366, 381, 384, 418].
ANA встречаются не только при АИГ, но и при ПБЦ [222]. При этом в нРИФ выявляется свечение по периферии ядра и вариант, определяемый как множественные точки в ядре (multiple nuclear dots, MND) [222, 231, 252, 370, 368, 422].
Выявлены определяющие свечение ANA по периферии ядра аутоантигены комплекса ядерной поры — надмолекулярной структуры, которая опосредует молекулярный обмен между ядром и цитоплазмой, а также непосредственно внутренней ядерной мембраны [395]. Они включают p62, gp210 и ламин B [139, 222, 252].Частота выявления антител к компонентам нуклеопор колеблется от 10 % до 27 % [244, 302, 395], а специфичность этих антител для ПБЦ приближается 100 % [88]. Наибольшее значение при ПБЦ придают антителам к интегральному мембранному гликопротеину gp-210, которые наблюдаются у 22–44 % больных с ПБЦ [88, 157]. За последние годы открыто еще несколько ядерных белков — кандидатов на роль аутоантигенов при ПБЦ [259]. В качестве основного ядерного антигена, определяющего тип свечения MND при ПБЦ, установлен антиген SP100, дополнительных антиген промие-лотической лейкемии (PML), белки NDP52 и SP140 [222, 252]. MND-антитела обнаруживаются только в 17 % пациентов с ПБЦ, но сами антитела к SP100 (анти-SP100) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) выявляются у 34 % ПБЦ [370]. Считается, что анти-SP100 имеют высокую специфичность (94 %) для ПБЦ [100, 370]. Кроме того, описано обнаружение у больных ПБЦ ан-тицентромерных антител (анти-CENT-B) в высоких титрах [221].
Методы, направленные на выявление дополнительных классов антител при ПБЦ, в настоящее время не стандартизированы [110]. Считается, что их определение может быть полезно в спорных ситуациях и при выявлении случаев АМА-негативного ПБЦ [110, 368].
В отличие от других АИЗП для ПСХ не существует патогномоничных ауто-антител.
Наиболее часто при этом заболевании выявляются атипичные p-ANCA. В качестве их антигена-мишени рассматривают белок нуклеопор нейтрофилов 50 кДа, распознаваемый в 90 % случаев атипичных p-ANCA при ПСХ [110]. Предполагают, что возможной молекулярной мишенью являются -цепи 5-тубулина (TTB5), но антитела к ним обнаруживают не только при ПСХ, но и других АИЗП [478].
Атипичные p-ANCA присутствуют в 90 % пациентов так же часто, как и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника [110]. При формировании АИГ/ПСХ атипичные р-ANCA выявляются чаще, чем при АИГ [224].
Исходя из вышесказанного, лабораторной диагностике придается ведущее значение в диагностике АИЗП. Однако большинство лабораторных показателей не обладают высокой чувствительностью либо специфичностью в диагностике отдельных нозологических форм. Широта спектра известных на сегодня серологических маркеров АИЗП требует алгоритмизации их применения в клинической практике.
Патоморфология аутоиммунного гепатита
Важность гистологического исследования при АИГ определяется тем, что морфологические признаки являются одними из основных составляющих комплексной постановки диагноза и определяющим фактором при решении вопроса о назначении лечения [69, 125, 334]. Гистологический метод постановки диагноза АИГ отличается высокой специфичностью, но низкой чувствительностью [171].
Z. Szabo [470] описывает морфологическую картину при АИГ как не просто характерную, а патогномоничную для заболевания. В классическом представлении гистологически АИГ представляет собой перипортальный («интерфейс-гепатит») со ступенчатыми некрозами [125, 157, 334, 514]. Однако в зависимости от активности заболевания морфологическим его субстратом может являться достаточно широкий спектр изменений: от перипортального до панацинарного гепатита, мостовидных и мультиацинарных некрозов с исходом в цирроз [125, 181, 354, 470]. Активное перипортальное воспаление приводит к разрушению исходной структуры печени, а последующий процесс регенерации определяет образование характерных для АИГ розеток гепатоцитов [470, 525]. К морфологическим признакам АИГ также относят лобулярный (панацинарный) гепатит и центроло-булярный некроз [125, 159, 358, 410, 452].
Результаты лабораторных исследований
Проведен ретроспективный анализ лечения 56 больных с АИГ-1. Иммуно-супрессивная терапия проводилась в 50 случаях. Причинами «не назначения» им-муносупрессивной терапии у 6 больных с моновариантом АИГ были: низкая активность, подтвержденная гистологическим исследованием (3 больных); терминальная стадия заболевания (3 больных). Следует отметить, что за исключением двух указанных случаев, у 16 больных, имевших относительно низкий уровень АЛТ и АСТ (менее чем в 5 раз выше ВПН), при гистологическом исследовании наблюдалась выраженная активность гепатита (A3 по METAVIR), потребовавшая назначения иммуносупрессивной терапии.
Результаты лечения приведены в таблице 3.29. В 4 случаях использование нетипичных схем в терапии 1-й линии было связано с категорическим отказом больных от применения системных стероидов. монотерапия преднизолоном (p 0,02). Выраженные побочные эффекты преднизолона (развитие сахарного диабета, интенсивные проявления кушингоидного синдрома) наблюдались у 4 больных.
Повышение уровня АЛТ и АСТ, а также Ig G при попытке снижения доз преднизолона до поддерживающих, либо их отмене наблюдалось у 17 больных. В том числе рецидив при снижении дозы отмечен у 9 из 46 (19,5 %) больных, получавших преднизолон, а рецидив при переводе на монотерапию азатиоприном у 5 из 13 (38,5 %) больных, которым такая попытка предпринималась.
Полная отмена терапии после 36 месяцев лечения произведена у 11 больных. Рецидив заболевания в течение первого года после отмены терапии отмечен у 5 (45,5 %) больных, в течение последующих 2 лет у еще 2 больных (всего 63,6 %). Средние сроки рецидива составили 3,8±2,7 месяца.
У 4 больных, ранее получавших комбинированную терапию преднизолоном и азатиоприном, наблюдалась ремиссия с исчезновением патогномоничных ауто-антител и отсутствием рецидива после отмены препаратов в течение 3 лет.
Модификация иммуносупрессии проводилась у 19 больных (таблица 3.30). Применение терапии 2-й линии была обусловлено рецидивом на фоне перевода на поддерживающие дозы — у 9 (47,3 %), неполным ответом или неэффективностью исходного курса — у 6 (31,6 %), побочными эффектами преднизолона — у 4 (21,1 %) больных. Модификация курса позволила добиться ремиссии в 89,5 % случаев. У 12 (87 %) из 14 больных повышенные дозы преднизолона (1 мг/кг/сут) в виде монотерапии или в комбинации с азатиоприном оказались более эффективными, чем стандартные.
Попытка выявить предикторы резистентности к терапии стандартной терапии проводилась с использованием признаков №№ 1–57, 60–96, 100–105, 108, 111–112, 111 –117, 121–122, указанных в приложении А, всего 112 признаков. Выявлен единственный отрицательный предиктор ответа на терапию 1-й линии наличие изолированных антител к НВс Ig G (=–2,3±1,13, критерий Валь-да=4,16, ОШ= 0,1, 95 % ДИ=0,01–0,97, р 0,05).
Ретроспективный анализ лечения ПБЦ препаратами УДХК проведен у 36 больных. Положительный ответ на УДХК, соответствующий «барселонским» критериям, отмечен у 16 (44,4 %) больных, «парижским» — у 11 (30,6 %). 161 Для выявления предикторов ответа на терапию использовались признаки №№ 1–57, 60–91, 97–99, 103–106, 108–110, 113–114, 116, 117, 121, 122, всего 105 признаков. В результате регрессионного анализа определен независимый предиктор ответа на терапию (согласно барселонским критериям ответа) наличие желтухи (=–1,63±0,76, критерий Вальда=4,57, ОШ=0,2, 95 % ДИ=0,04–0,91, р 0,05).
Ортотопическая трансплантация печени была проведена 12 больным с ПБЦ (со средним MELD перед выполнением операции 18,7±7,2). Одна больная умерла в раннем послеоперационном периоде в связи с инфекционными осложнениями.
Проведен ретроспективный анализ эффективности иммуносупрессивной терапии у 28 больных с признаками АИГ на фоне холестатического заболевания, в том числе 24 с АИГ/ПБЦ и 4 с АИГ/ПСХ. Во всех случаях больные одновременно получали препараты УДХК.
При перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ клинико-биохимическое улучшение, соответствующее критериям неполной ремиссии при АИГ, было достигнуто назначением стандартных доз преднизолона, преднизолона и азатиоприна или буде-сонида у 20 (83,3 %) больных (таблица 3.31). Терапия 2-й линии для 4 больных с неполным ответом включала повышенные дозы преднизолона и азатиоприна и позволила добиться неполной ремиссии во всех случаях. Отмена иммуносупрес-сии проводилась через 22–36 месяцев (в среднем через 29,3±6,1 месяца). У 6 (25 %) больных после отмены иммуносупрессии в дальнейшем на протяжении 3 лет наблюдалось течение ПБЦ без признаков АИГ, у остальных в дальнейшем была возобновлена иммуносупрессия в связи с ухудшением лабораторных показателей.
У больных с АИГ/ПСХ при назначении стандартной комбинации преднизо-лона и азатиоприна в сочетании с УДХК у 2 (50 %) было достигнуто клинико-биохимическое улучшение, соответствующее критериям неполной ремиссии, у 1 (25 %) отмечен неполный ответ, у 1 (25 %) — неэффективное лечение. При переводе оставшихся 2 больных на терапию повышенными дозами преднизолона и азатиоприна у одного отмечалась неполная ремиссия, еще у одного неполный ответ был достигнут в дальнейшем путем назначения метотрексата в дозе 15 мг/нед.
Ортотопическая трансплантация печени выполнялась 4 больным с АИГ/ПБЦ, при этом MELD перед выполнением операции составил 18,6±8,1.
Итогом проведенной ретроспективной оценки эффективности различных схем базисной терапии при АИЗП стало определение частоты резистентности к ним, выявление большей эффективности комбинированной терапии, определение предикторов резистентности, получение информации о частоте побочных явлений, эффективности применения альтернативных иммуносупрессоров и возможностей коррекции иммуносупрессивной терапией течения перекрестных синдромов.
Морфологическая картина аутоиммунных заболеваний печени
Методика ТОБОЛ выявляет 12 типов отношений к болезни и степень их выраженности. У больных АИЗП определялись преимущественно дезадаптивные типы отношения с интра- и интерпсихической направленностью личностных реакций. Во всех нозологических группах преобладал сенситивный тип. Доминирование сенситивного типа отмечалось и в других работах, характеризующих больных АИЗП в листе ожидания трансплантации печени [15, 23]. Этот тип указывает на дезадаптацию в сфере межличностных отношений. В его основе — выраженное эмоциональное включение в болезнь, переживание своей ущербности, стремление к получению поддержки и сопереживания от окружающих в ситуации, связанной с болезнью. Его преобладание определяет необходимость социальных контактов и социальной поддержки больных. Отметим, что этот тип несколько в меньшей степени наблюдался при АИГ/ПБЦ, чем при ПБЦ. Возможно, меньшая значимость поддержки окружающих могла приводить к более позднему обращению за медицинской помощью и соответствующей постановке диагноза, что характерно для АИГ/ПБЦ. Кроме сенситивного, во всех группах относительно часто наблюдались тревожный, ипохондрический и неврастенический типы, отражающие тенденцию к фиксации больных на своем состоянии. Они характеризуются мнительностью в отношении неблагоприятного исхода болезни, основанной на субъективных (ипохондрический) и объективных (тревожный) данных. В отличие от других работ [15] ипохондрический тип при ПБЦ не являлся ведущим. Неврастенический тип, определяющий раздражительность пациента при проявлениях болезни, нетерпеливость в процессе обследования и лечения, требует соответствующего врачебного подхода. Основные наблюдавшиеся типы отношения к болезни являются гипергнозическими и могут обусловливать дезадаптацию больного в различных сферах его жизнедеятельности.
При утяжелении стадии заболевания ипохондрия и апатия начинали встречаться еще реже. Таким образом, ухудшение состояния и прогноза исключало для пациентов безразличие к исходу болезни (при апатическом типе) и преувеличение страданий (при ипохондрическом). У больных с АИГ при развитии цирроза печени несколько возрастали показатели по шкале дисфорического типа отношения к болезни, характеризующиеся «озлобленностью» по отношению к здоровым людям, однако этот вариант не становился доминирующим.
Нами выявлен ряд взаимосвязей между типом отношения к болезни при ПБЦ и скоростью прогрессирования заболевания. Взаимосвязи медленнопрогрес-сирующего течения с меланхолическим и апатическим типами отношения к болезни, вероятно, объясняются более редким формированием цирроза печени при подобном течении, поскольку именно для стадии цирроза они были менее характерны. В то же время нами выявлены более высокие показатели взаимосвязей неблагоприятного течения ПБЦ с дисфорическим (r=0,52) и неврастеническим типами (r=0,60) отношения к болезни. На наш взгляд, эти типы отношения к болезни, характеризуясь колебаниями настроения, вспышками раздражения или агрессии, нетерпеливостью или подозрительностью по отношению к обследованию и лечению, могут влиять на сам процесс лечения, приводить к нарушению контакта с медицинским персоналом, низкой приверженности к лечению. В силу этого подобное отношение к болезни может само по себе являться фактором риска неблагоприятного течения заболевания.
Ранее проведенные исследования КЖ при АИЗП, оценивали его в основном у больных с ПБЦ [16, 233, 254, 349] и показывали его снижение по сравнению с популяционными нормами.
Проведенная нами оценка КЖ с помощью методики SF-36 показало его снижение по отдельным показателям. При этом по нашим данным больные с АИГ и АИГ/ПБЦ демонстрируют близкие к ПБЦ показатели качества жизни.
Мы наблюдали при АИЗП достоверно низкие (по сравнению с контролем) значения шкал «общее состояние здоровья», а также «ролевое физическое функционирование» при АИГ и «жизнеспособность» при ПБЦ. В то же время средние показатели физического и социального функционирования, шкалы боли, психологического здоровья соответствовали популяционным нормам у всех больных АИЗП.
Таким образом, изучаемые заболевания существенно не ограничивают социальную активность и способность выполнять физические нагрузки. Преимуще 237 ственно безболевое течение АИГ, ПБЦ и их перекрестного синдрома определяет отсутствие изменений по шкале боли, и при самооценке больные не отмечали психологического неблагополучия. В то же время низкие показатели общего состояние здоровья свидетельствуют, что больные оценивают свое состояние и перспективы лечения как плохие.
Показатели жизнеспособности были снижены у нецирротических больных с АИГ и ПБЦ, что, возможно определяется ведущим симптомом заболеваний утомляемостью. При этом у больных с ПБЦ без цирроза печени отмечены низкие оценки и по другой шкале ментального компонента здоровья — «ролевое эмоциональное функционирование». Такие показатели могут быть объяснены симптоматикой заболевания (утомляемостью, зудом), влияющей на эмоциональное состояние и, в том числе за счет него, ограничивающей возможность выполнять повседневную работу. Показано, что при ПБЦ именно утомляемость, которая наблюдается и на ранних стадиях заболевания, оказывает наибольшее влияние на КЖ [358].У больных с АИГ только на стадии цирроза печени отмечено снижение возможностей выполнять повседневную ролевую деятельность в связи как с физическим, так и с эмоциональным состоянием.
В целом, у больных с АИГ/ПБЦ наблюдалось меньшее снижение показателей КЖ, чем в других группах. Учитывая более длительные сроки постановки диагноза, мы можем предположить, что лучшая сохранность КЖ при ПБЦ также могла приводить к более позднему обращению за медицинской помощью и соответствующему обследованию
