Введение к работе
Актуальность тема диссертации обуслов.ге>кі повышением ваболе-ваемости населения России ЛГМ. Так, за последнее десятилетие заболеваемость увеличилась о 1,7-2,6 до 2,06-4,76 на 100 000 населения /Симбирцева Л.П., Холсти Л.,1986; Двойрин В.В., Аксель Е.М.,1992 /,
Несмотря на значительные успехи в лечении ЛГМ, многие вопросы диагностики и патогенеза этого заболевания требуют дальнейшего углубленного изучения. До настоящего времени оценка гистологического варианта, который является одним из определяющих факторов при выборе метода лечения, в значительной степени субъективна и зависит от личного опыта исследователя. Это находит свое отражение в различной частоте выявления одних и тех же гистологических типов у разных .авторов. Так, например, частота НО по данным А.О.Горделадзе /1980/ ооотавляет 8.2Ж, по данным Л.Б.Цодиковой' и Е.Ф.Лушникова /1977/- до 77% от всех гистологических вариантов.
В последне годы в микроскопической диагностике злокачественных новообразований различных локализаций все шире рекомендуют применение дифференциально-диагностических алгоритмов, призванных свести к минимуму субъективизм и таким образом объективизировать унификацию при оценке гистологических структур /Смольянников А.В., Хмельницкий O.K., Петленко В.П., 1995/. Однако дифференциально-диагностические алгоритмы для ЛГМ до настоящего времени не разработаны. В то же время, создание таких алгоритмов представляется весьма перспективным, т.к. может способствовать повышению вффек-тивности диагностики, в, следовательно, вьбору адекватной терапия лимфогранулематоза.
Гистологический тип ЛГМ бил и остается ведущим прогностическим признаком при определении лечения, однако анализ клинического опыте ЦНМРРМ МЗМП РФ показывает, что при одном и том же гистологи-
- б -
чэском варианте ( при прочих равных условиях) результаты терапии нередко окезываются неодинаковыми. Вопрос об изменении клинического течения ЛГМ (ответ на проводимую терапию, длительность ремиссии и пр.) находится в тесной связи о представлением об опухолевой прогрессии /Симбиршва Л.П., Хологи Л., 1985/. До сих пор недостаточно изучены, а во многом спорны морфологические ОСНОВЫ ВТОГО понятия. Стремительный рост сведений о природе и функциях клетки и субклеточных структур, с одной стороны, разработка новых теоретических обобщений - о другой, позволяют углубить и конкретизировать понимание опухолевой прогрессии применительно к ЛГМ. Это свидетельствует об актуальности поиска внутри гистологического типе дополнительных микроскопических критериев, определяющих прогноз, а, следовательно, и коррекцию лечения.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что при превращении нормальных клеток в опухолевые происходит стойкое изменение наследственных свойств соматических клеток. Однако морфология субклеточных структур, ответственных за наследование признаков у лимфоидных элементов недостаточно освещена. В частности, не изучены повреждения хромосом и митотического аппарата при гипершгазиях лимфатических узлов и при ЛГМ, при разных гистологических типах ЛГМ и связь втих повреждений с изменениями КЛИНИЧ9СКОГО течения заболевания. Нет ясности в вопросе о роли активности ядрышковнх организаторов при ЛГМ я при различных гистологических вариантах.
Опухолевая.ткань гетерогенна по своему клеточному составу при разных гистологических вариантах ЛГМ и деже в пределах одного и того же гистологического типа. При втом нельзя исключить, что взаимосвязанные и взаимообусловленные отношения между различными клеточными елементами могут оказывать влияние на клиническое
течение заболевания. Для оценки пролиферативной актиьвоста клеток нормальной и опухолевой ткани, для изучения соотношений мевду ними, а такие клетками строми, для характеристики злокачественности, изучения прогрессии злокачественных новообразований и мета-, стазирования, одно из ведущих меот занимает метод культуры тканей /Новик В.И., Чехарина Е.А., 1985/.
До оих пор остается нерешенным вопроо: представляет ли каждый гистологический вариант определенную стадию ЛТМ или яьляетоя самостоятельной морфологической формой, сохраняющейся на всем протиканий заболевания. Это делает необходимым продолжить изучение вопроса о стабильности или изменчивости гистологического типа, критериях и скорости изменчивости, что может сыграть определенную роль в изменении тактики лечения при рецидивах заболевания.
Для выбора рационального и научно обоснованного метода лече-чэния необходимы сведения о морфологических изменениях, возникающих под влиянием терапии (лечебный патоморфоз). О середины семидесятых годов в ЩШРРИ МЗМП РФ внедрено программное лечение ЛТМ -это комплекс диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий, ооноввнннй на учете медико-биологических прогностических факторов и непосредственных результатов первичного лечения го избранному протоколу. Это обеспечило повышение выживаемости больных в течение Б лет о 60» до 84Ж /Оимбирцева Л.П., Холстк Л., 1985/. Главные прогностические признаки для выбора программы лечения -вто возраст и пол больного, стадия заболевания, наличие или отсутствие интоксикации, гистологический вариант ЛТМ. Однако сведения о терапевтическом патоморфозе а условиях программного лечения мало освещены в научной литературе. В частности, остаются неясными тканевые изменения в лимфатических узлах, пораженных различными гис-
- 7 -тологичвскими вариантами ЛГМ под влиянием лучевого и комплексного лечения. Нет ясности в вопросе о путях регресса различных гистологических вариантов ЛГИ под влиянием противоопухолевой терапии.
Далеко не вое вопросы терапевтического пвтаморфоза могут быть репены на клиническом материале. Некоторые аспекта патоморфоза, такие как выяснение временной и дозовой зависимости, могут быть изучены только в эксперименте. Мыши линии SJL/J являются экспериментальной моделью ЛГМ /Фунштейн Л.В., 1970; Губарева А.В. с соавт. 1977; Климович В.Б., 1981/. Однако изучение морфологических изменений опухолевых и нормальных тканей под влиянием противоопухолевой терапии на этой модели не проводилось.
Цель исследования - совершенствование морфологической диагностики ЛГМ и изучение терапевтического патоморфоза в условиях программного лечения.
Основные задачи исследования:
-
разработка дифференциально-диагностических алгоритмов ЛГМ;
-
изучение распределения ядрыштовнх организаторов в клетках лимфатических узлов при гшершюзиях и различных гистологических типах ЛГМ;
-
изучение митотичесхого режима гистологических вариантов ЛГМ и при разном клиничеком течении в пределах одного гистологического типа;
-
изучение особенности роста вне организма ткани лимфатических узлов при гиггвршгазиях и ЛГМ;
б) изучение динамики трансформации гистологических вариантов ЛГМ нв протяжении ззболевания;
6) выявление морф .логических факторов, имеющих прогностическое значение;
- a -
-
изучение динамики морфологических измвнзний в лимфатических узлах и костном мозге под влиянием противоопухолевых препаратов на экспериментальной модели ЛГМ; —
-
изучение терапевтического патоморфоза в условиях программного лечения и проведение клинико-морфологйческого анализа причин смерти больных ЛТМ.
Научная новизна. В диссертационной работе впервые:
представлены новые морфологические доказательства на клеточном и субклеточном уроьне, характеризующие опухолевую прогрессию ЛГМ, как при разных гистологических типах, так и з пределах одного варианта,
установлены определенные взаимоотношения между опухолевыми и неопухолевыми клеточными элементами в "лимфогранулеме", свидетельствующие об угнетении функциональной активности лимфоцитов,
установлена закономерность изменчивости гистологических вариантов ЛГМ, ее чаотота и сроки от момента морфологической верификации диагноза,
определены новые возможности, дифференциальной морфологической диагностики ЛГМ, основанной на учете дополнительных клеточных и субклеточных показателей и алгоритмизации мофрологического исследования,
разработана принципиально новая модель экспериментальной химиотерапии ЛГМ, основанная на учете характера повреждений и количества поврежденных клеток, соответствующего аналогичному показателю у больных при лечении ЛГМ,
представлены морфологические обоснования современных мвто-
- 9 -Практическое значение работы заключается в оледупцем:
разработаны дифференциально-диагностические алгоритмы ЛГМ, позволяющие унифицировать верификацию гистологического типа,
дополнительные микроскопические признаки (активность ядрыш-ковнх организаторов, характеристика митотического режима, наличие лакунарних клеток и пр.) способствуют; повышению аффективности диагностики ЛГМ,
обоснована необходимость повторных биопсий, о учетом возможности изменения гистологического типа, о целью коррекции лечения ЛГМ,
проведенный клинико-морфологический анализ причин смерти больных ЛГМ выявил пути повышения аффективности диагностики и программного лечения ЛГМ,
' - показана дозовая зависимость повреждающего действия лучевой терапии при различных гистологических типах ЛГМ на тканевом уровне,
представлены практические рекомендации для врачей-патологоанатомов общебольничной сети и онкологических, учреждений по современным методам морфологической дифференциальной диагностики ЛГМ и неходккинских злокачественных лимфом,
разработаны морфологические обоснования екслериментальтой модели химиотерапии ЛГМ.
Положения, выносимые на защиту:
-
микроскопические критерии дифферециальной диагностики ЛГМ,
-
морфологические факторы прогноза,
-
динамичность гистологических типов ЛГМ,
-
анализ терапевтического патоморфоза, направленшй ня поиски путей совершенствования программного лечения ЛГМ,
Б) модель экспериментальной химиотерапии ЛГМ.
Апробация диосертации.
Материалы диссертации доложены - и обсувдены на заседаниях Ленинградского (Санкт-Петербургского) научного обществ* патологоанатомов /1981, 1987, 1990, 1991, 1994 / и онкологов /1984, 1985,. 1987, 1939, 1990 /, Всесоюзном симпозиуме "Диагностика и лечение лимфом" /1981/, Ш Всесоюзной конференции "Восстановительные и и компенсаторные процессы при лучевой терапии" /1982/, IV Всесоюзном съезде онкологов /1986/, Советсяо-йинском симпозиуме "Диагностика и лечение лимфогранулематоза" /1986/, V Всероссийском -съезде рентгенологов и радиологов /1987/, УШ съезде' онкологов Украины /1990/, Всесоюзной конференции "Стандартизация методов лучевой «ерапии" /1991/, Всероссийском симпозиуме "Современные метода диагностики и лечения злокачественных лимфом" ' /1992/, научной конференции "Современные достижения медицинской радиологии" /1993/, расширенном заседании кафедры патологической анатомии С-Петербург-ской академии последипломного образования МЗМП РФ /1994/, IV. Всероссийском съезде онкологов /1995/,научной конференции "Новые технологии' в радиационной медицине", цосвященной 100-летию открытия лучей Рентгена /1995/.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и ооотоит из введения, девяти глав, заключения, выводов и описка литературы. Текст содержит 23 таблицы, 4 графика, иллюстрирован 70 фотографиями. Указатель литературы включает 341 источник, из них 199 отечественных и 142 зарубежных авторов.
