Введение к работе
И((іаертцИіі І .
Актуальность проблемы. Болезнь Иценко-Кушинга - тяжелое нейроэндокринное заболевание, развивающееся в результате повреждения центральных механизмов регуляции гшіоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Известно, что центральная нервная система контролирует активность гипоталамо-гипофизаркого комплекса через посредство нейротрансмиттеров - биогенных моноаминов, опвоидных нейропептидов, гипоталамических и гипофизарных гормо-нов(ЬаЬгів, 1983| Scapagntni et al., 1987 ). Вопрос о роли биогенных моноаминов в физиологии гипоталамо-гипофизарной системы является одним из наиболее актуальных (А.М.Поленов, 1981). Шеется достаточное количество экспериментальных и клинических данных, подтверждающих важную роль серотонина (Е.В.Науменко, 1971; Б.В.Алешин, 1974; Н.С.Сапронов, 1981; Ueyer et al. 1984). Успешное применение антисеротонинового препарата ципро-гептадина и агониста дофамина парлодела при болезни Иценко-Кушинга (Е.И.Марова с ооавт., 1978; Е.А.Васюкова о соавт., 1979; Krieger et al., -19751 Racz et al., 19?9j Lambert3 et al., 1980) дало основание предполагать, что нарушения серотонин - и дофа-минергических механизмов принимают участие в патогенезе заболевания.
Важная роль в регуляции тройных функций гипофиза принадлежит эндогенным опиоидам. Однако, имеются лишь единичные работы, в которых изучалось их содержание при болезни Иценко-Кушинга.
При гипоталамическом синдроме пубертатного периода (ГОШ), нейроэндокринно-обменной форме гипотаїамического синдрома (ГСНЭО) отмечается клиническая симптоматика, сходная с наблюдаемой при болезни Иценко-Кушинга. Имеется предположение, что ГСШ является ранней формой болезни Иценко-Кушинга (Е.З.Гинчермпп, 1971), хотя
Н.В.Терещенко (1987) предполагает принципиальные отличия в их патогенезе. Исследование гормональных взаимоотношений у больных с ГСПП и ГСНЭО немногочисленным, в основном определялись базаль-ные уровни гормонов (Н.Т.Старкова, 1983; Н.И.Вербовая с соавт., 1985; И.В.Каппева и М.И.Балаболкин, 1985; 1986). Частота гипота-ламических синдромов, увеличивается, поэтому важное значение приобретает разработка дифференциально-диагностических критериев, особенно с болезнью Иценко-Кушинга, а также патогенетически обоснованных методов лечения.
Следовательно, изучение состояния нейротрансмиттерноя регуляции активности гшюталемс-гипофизарной системы, содержания и секреции эндогенных опиоидов у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО является актуальной проблемой, так как позволит выяснить патогенетические особенности их развития, определить дифференциально-диагностические критерии и может послужить основанием для разработки патогенетического лечения путем воздействия на центральные механизмы.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение роли нейротрансмиттеров и эндогенных опиоидных нейропел-тидов в механизмах развития болезни Иценко-Кушияга, ГСПП, ГСНЭО и на основании полученных данных разработка дифференциально-диагностических критериев и патогенетически обоснованных методов лечения.
Реализация поставленной цели осуществлялась путем решения следующих задач:
- изучить состояние нейротрансмиттерной регуляции функционального состояния гйпоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и тронных функций аденогипофиза у больных болезнью Иценко-Кушинга, ШІП.и ГСНЭО с помощью стимулирующих и ингибирупцих
тестов;
исследовать : '.":''-- содержание и секреции эндогенных опиоидов у больных болезнью Щенко-Кушинга, ГСШІ и ГСНЭО;
изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-иадпочечниковой системы у больных синдромом Иценко-Кушинга;
определить содержание гипофизарных гормонов в'крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, при болезни Иценко-Кушиїі га;
исследовать уровень цАШ в периферической крови и оттекающей из надпочечников у больных болезнью и синдромом Иценко-' Кушинга;
изучить влияние тиролиберина на секрецию кортикотропина и кортизола при болезни Иценко-Кушинга;
изучить в эксперименте воздействия препаратов, изменяющих обмен биогенных моноаминов, на активность гипофизарно-надпочеч-никовой системы и тропных гормонов гипофиза, с целью выяснения механизма действия этих препаратов;
исследовать функциональное состояние система гипоталамус-гипофиз-надпочечники у больных болезньп Иценко-Кушинга, ГСШІ и ГСНЭО до и после лечения препаратами, изменяющими обмен биогенных моноаминов;
выяснить возможности использования однократных проб с перитолом и парлоделом для выбора оптимального препарата при лечении болезни Щенко-Кушинга, ГСШІ и ГСНЭО.
Научная новизна работы:
Впервые проведено комплексное изучение влияния различных препаратов, изменяющих обмен биогенных моноаминов (перитола, парлодела, резерпина, накома) у больных болезнып Иценко-Кушикуя,
4 ГСІШ и ГСНЭО на тропине функции гипофиза и активность гипофи-эарно-надпочечниковой системы. Экспериментально обоснована воз-можность использования этих препаратов с лечебной целью при болезни Иценко-Кушинга, ГСПЇЇ и ГСНЭО.
Проведены исследования функционального состояния системы гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечных желез и тройных функций гипофиза у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСІШ и ГСНЭО после лечения различными препаратами, оказываниями влияние на обмен биогенных моноаминов.
В работе обоснована целесообразность проведения однократных проб с препаратами для определения оптимального патогенетического лечения в каждом индивидуальном случае.
Впервые проведены исследования содержания и секреции эндогенных опиойдов у больных болезнью Иценко-Іфшинга, ГСПП и ГСНЭО, которые свидетельствуют об участии А-липотрошша,/}-зндорфина nU-VDT в патогенезе этих заболеваний.
Установлено, что определение содержания кортикотропина в пробах крови, оттекающей от нижних каменистых синусов, ыохет использоваться для уточнения наличия и локализации аденомы гипофиза при болезни Йцеякс-Кушинга.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСЛП и ГСНЭО однократный прием препаратов, изменяющих обмен биогенных моноаминов приводит к трем типам (вариантшл) реакции гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы - выраженному снижению', недостаточному снижении, а также повышению уровня гормонов, что может быть использовано для выбора оптимальной схемы лечения.
-
У больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСІШ и ГСНЭО наблюдается повышение функциональной активности гипоталамо-гипофи-
5 зарно-надпочечниковой системы, однако у больных с ГСІШ отмечается достоверное увеличение уровня кортнкотропина и В -эндор-фина в ответ.на инсулиновую гипогликемию, а также сохранен суточный ритм кортикотропина и кортизола, что может использоваться как дополнительный дифференциально-диагностический тест.
-
Одним из ведущих патогенетических механизмов развития болезни Иценко-Кучшнга, ГСШІ и ГСНЭО является повышение содержания эндогенных опиоидов (р -ЛПГ, ^-эндорфин, ,6-МСГ) в крови.
-
Препараты, изменяющие обмен биогенных моноаминов, оказывают ингибирущее воздействие на повышенную активность системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Эффект перитола осуществляется через центральные и периферические механизмы и зависит от частоты введения, действие ларлодела и лакома" дозозависимое. Выбор оптимального препарата этой группы осуществляется по результатам проведения однократных проб.
б. Одновременное введение антисеротонинергического препарата перитола и агониота дофамина парлодела приводит к взаимному потендаированию ингибируицего эффекта на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Практическая значимость работы.
Установлена роль нарушений нейротрансмитторного контроля (серотонин- и дофаминергических систем) в патогенезе болезни Иценко-Кушияга, ГСШІ и ГСНЭО. Обоснована необходимость проведения однократных проб с препаратами, влияющими на обмен биогенных моноаминов (перитол, парлодел) у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСШ и ГСНЭО для выбора оптимального патогенетически обоснованного метода лечения.
Показано, что у больных с ГСШІ наблвдается гиперактивация гипоталамо-гипофизарнс-надпочечниковой системы, как и при болез-
ии Иценко-Кушинга, однако, при ГСПП имеет место достоверное снижение вечерних уровней кортизола в крови по сравнению с утренни-
ми и достоверное повышение концентрации кортикотропина и ^-эн-дорфина в ответ на инсулиновую гипогликемию, что может использоваться как дополнительный дифференциально-диагностический тест. Уточнены механизмы ингибируюцего влияния перитола, парло-дела, накома, резерпина на активность системы гшюталамус-гвло»
физ-надпочечиики! Показано, что совместное введение перитола и
а парлодела потенциирует ингибирукщий эффект.
Реализация результатов исследования. С целью реализации результатов исследования планируется выпустить методические рекомендации по диагностике и лечению гипоталамического синдрома пубертатного периода и нейроэндокринно-обменной формы.
Оформлена заявка на изобретение: "Способ дифференциальной диагностики пубертатного дпспитуитаризма и болезни Иценко-Ку-шияга". Результаты исследований внедрены в практику работы клиники института.
Апробация работы: Материалы диссертации дологеяы на II Всесоюзном съезде эндокринологов (Ленинград, 1980); Ш Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1982); Ш съезде эндокринологов УССР (Винница, 1981); 17 съезде эндокринологов УССР (Львов, 1987); республиканских конференциях эндокринологов Литовской ССР (Каунас, 1982; Вильнюс, 1987); республиканской конференции" эндокринологов Эстонской ССР (Тарту, 1984); Ш Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989).
Публикация материалов исследований.
По материалам диссертационной работы опубликовано 38 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 342
Похожие диссертации на Механизмы развития и обоснование патогенетических методов лечения болезни иценко-кушинга и гипоталамических синдромов, протекающих по ее типу
