Введение к работе
Актуальность темы.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС 1 типа, кандидо-полиэндокринный синдром, APECED - autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) является редким наследственным заболеванием, клиническая картина которого обусловлена аутоиммунным поражением органов эндокринной и других систем. Основными симптомами заболевания являются хронический кожно-слизистый кандидоз (ХКСК), гипопаратиреоз (ГПТ) и хроническая первичная надпочечниковая недостаточность (ХНН), которые во всем мире принято считать клиническими критериями АПС 1 типа. Сочетание как минимум двух из трех классических признаков является основанием для постановки диагноза. Кроме этих характерных симптомов, поражение эндокринной системы может проявляться инсулинозависимым сахарным диабетом, первичным гипогонадизмом, гипотиреозом, гипопитуитаризмом. У пациентов с АПС 1 типа относительно часто наблюдаются симптомы алопеции, витилиго, кератоконъюнктивита, эктодермальной дисплазии, поражение органов желудочно-кишечного тракта - атрофический гастрит, пернициозная анемия, мальабсорбция, аутоиммунный гепатит. Заболевание развивается постепенно - период между манифестацией новых симптомов может составлять десятки лет. Клинический полиморфизм АПС 1 типа определяет трудности в диагностике этого заболевания, что приводит к позднему выявлению угрожающих жизни состояний и неадекватному лечению этих пациентов. В отечественной литературе имеются единичные описания данного синдрома.
В некоторых популяциях АПС 1 типа встречается с относительно высокой частотой (среди иранских евреев - 1:9000 новорожденных, в Сардинии (Южная Италия) -1:14000, в Финляндии 1:25000). В России частота этого заболевания неизвестна.
АПС 1 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями в гене AIRE. Ген AIRE был картирован в 1997 году двумя группами ученых [The Finnish-German APECED Consortium. Nature Gen 1997]. Продуктом этого гена является белок, который относится к группе транскрипторных факторов и предположительно участвует в регуляции аутоиммунного ответа. Функция белка «аутоиммунного регулятора» на сегодняшний день до конца не ясна.
К настоящему времени описано более 50 различных мутаций в гене AIRE. Для
каждой популяции характерны свои частые мутации. Одними из наиболее
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ|
распространенных являются мутации R257X и C322fsX376. В России исследование гена AIRE у пациентов с АПС 1 типа ранее не проводилось.
В данной работе впервые в России изучались молекулярно-генетические и клинические особенности АПС 1 типа в большой группе пациентов. Анализ репрезентативной выборки пациентов с АПС 1 типа позволяет установить частые для российской популяции мутации в гене AIRE и выявить нетипичные формы течения заболевания, очертить круг возможных клинических симптомов. Молекулярно-генетические методы исследования открывают новые возможности своевременной диагностики АПС 1 типа. Выявление клинико-генетических корреляций при различных аллельных вариантах АПС 1 позволяет определить функциональное значение отдельных доменов, а также прогнозировать тяжесть течения заболевания и оптимизировать проведение консультирования и мониторинга в отягощенных семьях.
Изучение этого синдрома на примере российской популяции представляется нам актуальными не только для России, но и для мировой науки, поскольку вносит свою лепту в общую копилку знаний об этиологии и патогенезе этого сложного и редкого заболевания.
Цель исследования.
Целью исследования явилось изучение особенностей клинических проявлений и характеристика спектра мутаций гена AIRE у пациентов с АПС 1.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинических проявлений АПС 1 типа, закономерность в возрасте манифестации и порядке формирования симптомов, выявить нетипичные клинические варианты течения заболевания.
-
Провести молекулярно-генетические исследования гена AIRE, определить частые мутации в российской популяции.
3. Проанализировать гено-фенотипические корреляции у пациентов с АПС 1 типа
Научная новизна.
Впервые в России проведено исследование гена AIRE у пациентов с АПС 1 типа, в результате которого в 67% мутантных хромосом обнаружена мутация R257X, что позволяет считать эту мутацию наиболее частой для российской популяции. Кроме того, впервые в России в большой группе пациентов определен спектр и частота различных мутаций в гене AIRE. Обнаружено четыре мутации, которые не были описаны ранее.
Впервые в России проведен анализ клинических симптомов в большой группе пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1 типа. Установлено, что наиболее частыми клиническими симптомами являются гипопаратиреоз (82%), хронический кожно-слизистый кандидоз (68%) и хроническая первичная надпочечниковая недостаточность (68%), то есть превалируют по частоте три классических симптома, что согласуется с данными исследований в других популяциях. Данные клинического анализа отражают представления о клиническом полиморфизме этого заболевания. Установлена частота и спектр редких проявлений, а также выявлены симптомы, которые не были описаны ранее в рамках этого заболевания (метафизарная дисплазия и пигментная дегенерация сетчатки).
Обнаружены нетипичные клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа, характеризующиеся длительным моносимптомным течением и/или сопровождающиеся редкими проявлениями при отсутствии комплекса классических симптомов.
Установлена роль нарушений в гене AIRE в этиологии изолированного хронического кожно-слизистого кандидоза, гипопаратиреоза и хронической надпочечниковой недостаточности. При изолированном хроническом кожнс-слизистом кандидозе мутации в гене AIRE выявлены у 63% пациентов, при изолированном гипопаратирсозе - в 73% случаев, при хронической надпочечниковой недостаточности неустановленной этиологии - у 30% пациентов, что определяет необходимость проведения молекулярного исследования гена AIRE у пациентов с изолированным гипопаратиреозом, хроническим кандидозом и хронической надпочечниковой недостаточностью. Практическая значимость:
Выраженный клинический полиморфизм АПС 1 типа, длительность периода возможной манифестации симптомов предопределяет позднюю клиническую диагностику заболевания. В результате данной работы определена частая для российских пациентов с АПС 1 типа мутация R257X в гене AIRE, что позволило впервые в России разработать оптимальные подходы к лаборагорной диагностике АПС 1 типа и внедрить их в медицинскую практику. В свою очередь внедрение молекулярно-генетических исследований обеспечивает раннюю диагностику и адекватное лечение, предотвращение острой манифестации симптомов, угрожающих жизни пациента, выявление нетипичных форм заболевания, а также возможность генетического консультирования семей пациентов с АПС 1 типа.
На основании клинических и лабораторных результатов исследования разработан и внедрен в практику алгоритм диагностики и лечения АПС 1 типа. Апробация работы: Результаты проведенного исследования доложены:
на П Всероссийской научно-практической конференции детских эндокринологов "Эндокринологические аспекты здоровья детей" (Москва, 27.11.2003)
на 43 конференции Европейского общества педиатров-эндокринологов, (Базель, Швейцария 2004)
на 5 съезде российского общества медицинских генетиков (Уфа, 27.05.2005)
на межотделенческой научной конференции ЭНЦ РАМН (Москва, 17.05.2005).
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.
Структура и объем диссертации:
![Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4427/198346.png "Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс] Милованова Татьяна Анатольевна")
