Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы
1.1 К истории развития нисулнновых помп 6
1.2 Применение инсулин- помповой терапии в клинической практике 13
1.3 Применение нисулнновых помп у детей 31
1.4 Применение систем длительного моппторпровання гликемии в клинической практике 43
1.5 Перспективы развития искусственной поджелудочной железы 56
2. Материалы и методы
2.1 Пациенты 58
2.2 Технологии, использованные в этом исследовании 59
2.3 Статистическая обработка результатов 61
3. Результаты проведенных исследований
3.1 Результаты использования инсулин- помповой терапии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 61
3.2 Сравнение результатов применения инсулинов Лизиро и Аснарт при использовании инсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 71
3.3 Сравнение результатов применении инсулина Гларгпн и инсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 73
3.4 Результаты использовании системы длительного моииторироваиия гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 76
4. Обсуждение полученных результатов 83
Выводы 88
Практические рекомендации 89
Краткий словарь используемых терминов 90
Список литературы 91
- Применение инсулин- помповой терапии в клинической практике
- Применение нисулнновых помп у детей
- Технологии, использованные в этом исследовании
- Сравнение результатов применения инсулинов Лизиро и Аснарт при использовании инсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
Введение к работе
В последние два десятилетия отмечается драматическое увеличение заболеваемости сахарным диабетом I типа у детей во всем мире [12,14]. В связи с этим, со всё большей актуальностью встает вопрос об оптимизации методов лечения этого тяжелого заболевания и предотвращении отдаленных его осложнений, к коим относятся диабетическая ретинопатия, приводящая к слепоте, нефроиатия, приводящая к хронической почечной недостаточности [10,11]. На сегодняшний день единственный способ предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений - строгий самоконтроль с поддержанием показателей глюкозы крови на уровне, близком к нормогликемии [9]. Однако у детей эта желаемая цель не всегда осуществима. Одна из причин - это скрытые гипогликемии с последующей гинергликемией, то есть так называемый синдром нарушенной контррегуляции. Зафиксировать скрытую гипогликемию у маленьких детей с помощью традиционных средств самоконтроля (глюкометр, тест-полоски) крайне сложно. Новые современные технологии, пришедшие в диабетологию в последние несколько лет, позволяют эффективно решить эту проблему. Одной из этих технологий является CGMS - continuous glucose monitoring system - система длительного глюкозного мониторинга. Эта мобильная система, носимая на поясе, фиксирует уровень глюкозы в крови каждые пять минут на протяжении до трех суток. Данные, полученные монитором, подвергаются компьютерной обработке и представляются в наглядной форме - в виде графика, на котором отмечены колебания гликемии в течение суток. Таким образом, появилась возможность фиксировать скрытые гипогликемии, эпизоды подъема уровня сахара крови, и на основании новых данных быстро оптимизировать схему инсулинотерапии, добиваясь нормогликемии.
Другая технология, позволяющая эффективно компенсировать углеводный обмен - инсулиновая помпа. Она способна в непрерывном режиме вводить инсулин, имитируя базальную или «тощаковую» секрецию
гормона Р" клетками, а после еды - вводить инсулин в болюсном режиме, имитируя стимулированную секрецию.
Учитывая тот факт, что в большом числе случаев течение диабета в детском возрасте характеризуется выраженной лабильностью, внедрение этих систем представляется крайне актуальным, так как оно позволит улучшить качество жизни и предотвратить инвалидизацию пациентов. Цель диссертационной работы: оценка возможностей системы CGMS и инсулиновой помпы в оптимизации инсулинотерапии у детей и подростков. Задачи исследования.
1. Используя длительное мониторирование глюкозы, изучить колебания
гликемии в течение суток у детей с СД 1 типа, различного возраста и
различной длительности заболевания.
Определить клиническое значение системы CGMS в программе оптимизации инсулинотерапии у детей с СД 1 типа.
Оценить эффективность и клиническую безопасность использования инсулиновых помп у детей и подростков.
На защиту выносятся решения перечисленных выше задач. Методы исследования. При выполнении настоящей диссертационной работы использовались лабораторные, инструментальные и новейшие клинические .методы исследования. Обработка полученных результатов проводилась с помощью параметрических и непараметрических критериев статистического анализа.
Научная новизна.
Представленная работа является первым в России исследованием оценки эффективности и безопасности использования инсулиновых помп и систем длительного моннторирования гликемии в клинической практике у больных сахарным диабетом 1 типа.
Впервые в отечественной клинической практике определено клиническое значение использования системы длительного моннторирования гликемии у больных с сахарным диабетом 1 типа: выявлена значительно более высокая
частота скрытых гипогликемии, как ночных, так и дневных, частота феномена «утренней зари», по сравнению с исследованием традиционными методами.
Определены показания к использованию инсулиновых помп у больных с сахарным диабетом типа 1.
Впервые в отечественной клинической практике показана эффективность, безопасность и удобство использования инсулиновых помп у больных с сахарным диабетом типа 1.
С помощью использования системы длительного мониторирования гликемии показано уменьшение амплитуды колебаний гликемии при переходе на инсулиновую помпу.
Практическая значимость:
Данные длительного мониторирования гликемии представляют подробную информацию о колебаниях гликемии в течение суток и позволяют наиболее полно оценить состояние углеводного обмена по сравнению со стандартными методами определения гликированного гемоглобина и самоконтроля с помощью тест-полосок.
Полученные данные об использовании системы длительного мониторирования гликемии позволяют рекомендовать ее применение у детей и подростков, больных сахарным диабетом, для оценки состояния углеводного обмена и оптимизации инсулинотерапии.
Данные использования инсулиновой помпы позволяют сделать вывод об эффективности ее применения для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 1 и рекомендовать этот метод к внедрению в широкую клиническую практику.
Применение инсулин- помповой терапии в клинической практике
Интерес к эффективности и полезности CS1I (длительной подкожной инфузии инсулина -Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) у пациентов с сахарным диабетом I типа возник в конце 70-х годов [24-27]. За последние несколько десятилетий было множество работ, изучавших влияние CSII на метаболический контроль по сравнению с традиционной или интенсифицированной инсулинотерапией.
Как DCCT (Исследование по Контролю за Диабетом и Осложнениями -Diabetes Control and Complication Trial) [27], так и UKPDS (Проспективное Исследование Диабета в Соединенной Королевстве -U.K. Prospective Diabetes Study) [28], отметили огромное значение интенсифицированной инсулинотерании на достижение жесткого метаболического контроля и улучшение здоровья в длительной перспективе. Начиная с опубликования выводов DCCT и UKPDS, работники систем здравоохранения работали со своими пациентами через оптимизацию гликемического контроля путем использования MDI (множественных ежедневных инъекций - multiple daily injection) или CSII. Опубликование этих выводов вновь пробудило интерес к роли CSII терапии в улучшении метаболического контроля, так этот метод предполагает более точный физиологический способ введения инсулина.
Преимущества в технологии позволили пациентам с диабетом сделать выбор в методе введения инсулина: MDI или CSII. Этот выбор сделал более осуществимым! них достижение целей—интенсивного—режима, рекомендованного DCCT и UKPDS. Хотя оба метода введения инсулина нужны для улучшения метаболического функционирования, относительные риски и преимущества каждого из них остаются неясными. Первая причина потери ясности в выводах - это методологические изъяны во многих исследованиях. Многие из них имеют плохой исследовательский дизайн, нет сравнения с контролем, малый размер выборок. Некоторые комбинируют пациентов с СД 1 и 2 типа, другие комбинируют пациентов из различных возрастных групп. Далее, хотя эти режимы (MDI и SCII) являются технологически преимущественными, они также увеличивают требования к ежедневному самоконтролю от пациентов и их семей. Это увеличение требований (и соответственно времени) часто нарушает баланс между спокойной жизнью и заботой о собственном самоконтроле у людей с диабетом. ВОЗ [29] определяет здоровье как «состояние полного физического, душевного и социального благополучия, и нередко, отсутствие болезни или немощности». Успешная терапия должна значительно улучшить физическое состояние конкретного человека, так же, как его ежедневное функционирование. Хотя интерес к влиянию CSII терапии на психосоциальные условия увеличивался, число литературы, посвященной психосоциальным результатам, меньше, чем литературы, посвященной результатам метаболическим.
Считается, что ясному пониманию метаболических и психосоциальных влияний CSII терапии на взрослых, подростков и детей мешало отсутствие современных качественных обзоров существующей литературы. Потому был проведен мета-аналитический обзор исследований, относящихся к использованию CSII. Дизайн н методы исследовании. Выбор исследовании. ПОИСКИ литературы были проведены на MEDLINE и PubMed, используя ключевые слова «инсулин», «помпа», «инфузия инсулина» и «CSII», чтобы определить отнреящиеся к теме исследования. Результаты исследований также были получены из обзорных статей и из справочников, содержащий индивидуальные статьи. Чтобы быть включенным в мета-анализ, исследование должно было отвечать следующим критериям: 1. быть оригинальной исследовательской работой, опубликованной в периодических обзорных журналах; 2. иметь пациентов - детей, подростков и/или взрослых, использующих CSII для лечения СД 1 типа как минимум 4 недели; 3. исследование должно предоставлять результаты в виде данных, доступных для анализа (т.е. среднее или SD) для оценки гликемического контроля (HbAic и/или среднего уровня гликемии); 4. сравнивать использование CSII с другими методами (например СТ -традиционная терапия -conventional therapy или MDI) между теми же пациентами или между группами.
Применение нисулнновых помп у детей
Большинство докладов, посвященных использованию CSII в юношеском возрасте, были результатом нерандомизированных исследований. Результаты исследования DCCT представляют собой стандарт использования CSII терапии в описательных докладах клинических исследований. В течение исследования DCCT подростки, получающие интенсифицированную инсулинотерапию, имели средний уровень HbAic 8.1%, в то время, как группа детей на традиционной инсулинотерапии - 9.8% [27]. Однако, улучшение контроля диабета было достипгуто ценой 3-кратного увеличения частоты гипогликемии по сравнению с традиционной инсулшіотераиней. В течение первых 12 месяцев интенсифицированной терапии в рамках DCCT, частота тяжелых гипогликемических эпизодов, требующих помощи друпіх людей, у подростков составляла около 1 случая в год, и 40% этих эпизодов заканчивались комой.
Всплеск энтузиазма относительно использования CSII возник после публикации результатов DCCT. Эффективность и безопасность помповой терапии были изначально оценены в исследовании Weinzimer et al. [136], поддержанном NIH (Национальным институтом здоровья), которое назвали ABC (Adolescents Benefit from Control -польза подросткам от контроля). Одной из целей этого исследования было определить, могут ли рекомендации DCCT относительно интенсифицированной инсулинотерапии быть достигнуты у одной большой группы подростков в одном центре. Исследование также задавало вопрос, могут ли повышенные барьеры интенсифицированной инсулинотерапии оказать побочный психосоциальный эффект на подростков [80]. В дебюте этого исследования, все пациенты получали ежедневно 2 инъекции инсулина. Как в DCCT, 75 пациентам, включенным в исследование, было позволен6 самим "выбратьрежим— интенсифицированной инсулинотерапии: 25 выбрали CSII терапию, и 50 пациентов выбрали MD1 (т.е. 3 и более ежедневных инъекций). Как получающие CSII, так и MDI терапию, пациенты изначально демонстрировали лучший метаболический контроль в первые шесть месяцев исследования. Однако, этот уровень компенсации углеводного обмена было более сложно удержать на MDI терапии - средний уровень HbAic был выше по сравнению с пациентами, получающими CSII терапию через 12 месяцев (8,3% против 7,5%). Наиболее значимыми явились данные о более низком уровне тяжелых гипогликемии (на 50% меньше при CSII по сравнению с MDI терапией), при том, что уровень НЬАісбьіл также ниже в группе с CSII терапией. В целом, психосоциальное самочувствие улучшилось в обеих группах подростков. Однако, пациенты на CSII терапии ощущали, что им было легче справляться с диабетом. По этим результатам сравнения с MDI терапией было заключено, что CSII терапия может обеспечить более безопасное її более легкое достижение целей интенсивной терапии у подростков с СД типа 1.
Интерпретация, результатов ABC -исследования ограничена малым числом пациентов, невозможностью включения детей младше 12-летнего возраста и средой исследования, в которой оно было проведено. Также следует отметить, что все подростки в исследовании Weinzimer et al. использовали регуляр-инсулин, в то время как пациенты на CSII терапии в настоящее время используют инсулины лнзпро или аспарт. У взрослых пациентов, получающий CSI1 терапию, инсулин лнзпро показал меньший уровень HbAic и снижение риска гипогликемии по сравнению с регуляр-инсулином [81]; это объясняется более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия [82]. Эти особенности инсулинов лизнро и аспарт даже более полезны у подростков, так как детям с СД 1 типа требуются большие болюсиые дозы инсулина перед едой для преодоления инсулинорезистентности пубертатного возраста.
Основываясь на успехах ABC, мультидисциплинарная врачебная команда начала осуществлять более интенсивное использование CSII в педиатрической диабетической клинике. Так, число пациентов, использующих CSII, терапию растет очень большими темпами, и все они используют аналоги инсулина ультракороткого действия. В последнем докладе, были описаны клинические результаты первых 161 пациентов (в возрасте от 18 месяцев до 18 лет), у которых CSII терапия была начата в Педиатрическом Диабетическом Центре с 1997 года [127]. Только пациенты с СД тина 1, которые не менее 1 года получали инсулин- помповую терапию, были включены в исследование, и их клинические данные были собраны проспективно (перед и после начала применения CSII терапии), используя стандартизованные формы и базу данных, разработанную для этой цели. Из 161 ребенка, включенного в исследование, 26 детей были дошкольного возраста ( 7 лет), 76 - школьного возраста (7-11 лет) и 59 — подросткового возраста (12-18 лет). Перед началом CS11 терапии, средний уровень HbAic составлял 7.1% у дошкольников, 7.8% - у школьников и 8.1% - у подростков. Было отмечено статистически достоверное снижение среднего уровня HbAic на 0.6-0.7% после 12 месяцев CS1I терапии во всех трех группах. Этот уровень HbAic сохранился при последнем визите, через 32±9 месяцев после начала CSII терапии [рис. 5].
Улучшенный контроль диабета был достигнут при использовании CS1I терапии без увеличения суточной дозы инсулина, и был ассоциирован с 32% -снижением частоты эпизодов тяжелой гипогликемии. Наибольшее снижение частоты тяжелой гипогликемии отмечалось в группе дошкольников. На основании этих данных, было сделано заключение, что CSII терапия - эффективная альтернатива инъекционной терапии в большой Педиатрической Диабетической Клинике, и что даже у самых юных пациентов CSII может использоваться для безопасного снижения уровня НЬА1с.
Технологии, использованные в этом исследовании
Мониторинг гликемии проводился с помощью системы CGMS. Эта система, разработанная компанией "Medtronic MINIMED", состоит из трех частей: сенсора, монитора и устройства передачи данных в компьютер. Сенсор, представляет собой тонкий, стерильный, гибкий платиновый электрод, который устанавливается подкожно в область передней брюшной стенки. Сенсор определяет уровень глюкозы в интерстициальной жидкости и пересылает сигнал в монитор по гибкому проводу. Монитор носится пациентом на поясе в течение трех суток, пока идет измерение глюкозы. Он записывает уровень сахара каждые 5 минут (288 раз в день), кроме того, с его помощью можно фиксировать факт приема нищи, ввода инсулина, физических нагрузок, ощущений гипогликемии. Принцип работы сенсора основан на глюкооксидазном методе: Глюкоза под воздействием глюкооксидазы (на сенсоре) превращается в глюконовую кислоту с выделением двух электронов. Электроны образуют электрический потенциал, который фиксируется электродом и передается на монитор. Чем выше содержание глюкозы в интерстициальной жидкости, тем больше выделяется электронов, тем выше электрический потенциал (рис. 8).
Через трое суток, после окончания мониторирования, данные с монитора загружаются в компьютер и обрабатываются с помощью специального программы "MiniMed Solution CGMS sensor1 . После обработки они доступны как в виде цифровых данных (288 измерение глюкозы в сутки с указанием времени, границы колебаний гликемии, средние значения гликемии за день и за трое суток), так и виде графиков, на которых отмечены колебания гликемии по дням.
Инсулиновая помпа - миниатюрное электронной устройство, способное в непрерывном режиме вводить инсулин, имитируя базальную или «тощаковую» секрецию гормона Р- клетками, а после еды - вводить инсулин в болюсном режиме, имитируя стимулированную секрецию.
Инсулиновая помпа, модель Minimed 508, компании "Medtronic MiniMed", которая использовалась в данной работе, представляет собой мобильное электронное устройство размером с пейджер (размеры: 4,8x8,6x2,0 см, вес -100 г).
Она имеет соленоидный мотор, который позволяет вводить инсулин [U-40, U-50, U-100] с шагом 0,1 Ед и точностью +/- 5%. Внутрь помпы вставляется пластмассовый резервуар с инсулином, емкостью Змл, из которого поршень выдавливает инсулин в инуфузионную систему и далее в подкожно-жировую клетчатку.
Инсулиновая помпа позволяет менять базисную скорость введения инсулина каждые полчаса, например с 12-00 до 12-30 вводить инсулин со скоростью 0,5 Ед/час, с 12-30 до 13-00 - со скоростью 0,6 Ед/час и т. д. Более того, есть возможность заранее запрограммировать скорость подачи инсулина в разные дни недели, что очень удобно для людеіі, имеющих, к примеру, сидячую работу и предпочитающих активный отдых. Для оценки углеводного обмена проводилось определение глнкемического профиля, уровня гликироваиного гемоглобина, до начала помповой терапии и через 3,6,9 и 12 месяцев.
Сравнение результатов применения инсулинов Лизиро и Аснарт при использовании инсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
В исследовании 72-часовое мониторирование гликемии было проведено у 61 пациента (23 - мальчики, 38 девочки), в возрасте от 2,7 до 37 лет (среднее 11,8±6,2 лет), длительностью заболевания от 0,1 до 24 лет [среднее 4,7±4,2 лет], уровнем гликированного гемоглобина Ale от 4,9 до 18,8% (среднее 10,3±2,6%) (рис. 20).
Общая группа была разделена по степени компенсации: на группу декомпенсированных пациентов (НЬА ц. 9%) и субкомпенсированных пациентов ([НЬА ic 9%).
В группу с декомпенсировашшм течением вошли 43 пациента (14-М, 29-Ж), в возрасте от 2,7 до 20 лет (среднее 10,6±4,5 лет), длительностью диабета от 0,1 до 10 лет (среднее 3,95±2,7 лет), уровнем гликированного гемоглобина HbAic от 9,1 до 18,8% (среднее 11,5±1,94%).
В группу с субкомпенсированным течением вошли 18 пациентов [9-М, 9-Ж], в возрасте от 4,9 до 37 лет (среднее 14,6±8,7 лет), длительностью диабета от 0,5 до 24 лет (среднее 6,5±6,2 лет), уровнем гликированного гемоглобина НЬА!е от 4,9 до 9,0% (среднее 7,3±1,28%) (рис. 21). течением). По результатам 72-часового мониторирования гликемии в общей группе выяснилось, что скрытые гипогликемии имели место у 29,5% пациентов, при этом ночные гипогликемии были у 18%, дневные - у 24,6% пациентов. Синдром нарушенной контррегуляции был у 27,9%, феномен «утренней зари» у 14,8% пациентов (рис. 22).
При анализе результатов по группам, выявлено, что в группе с декомпенсированным течением частота скрытых гипогликемии составила 23,3%, частота ночных гипогликемии - 14%, дневных - 18,6%. Синдром нарушенной контррегуляции был у 23,3% пациентов. В группе с субкомпенсированным течением скрытые гипогликемии имела место у 44,4% пациентов, ночные гипогликемии - у 27,8%, дневных - у 30,9% пациентов. Синдром нарушенной контррегуляции был у 33,3% пациентов (рис. 23). Таким образом, при лучшей компенсации заболевания частота скрытых гипогликемии увеличивается почти в два раза.
Частота феномена «утреней зари» в группе с декомпенсированным течением составила 16,3%, в группе с субкомпенсированным течением -11,1% (рис. 24), то есть, при лучшей компенсации заболевания уменьшаются утренние подъемы гликемии, связанные с выбросом контринсулярных гормонов.
![Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4427/198346.png "Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс] Милованова Татьяна Анатольевна")
