Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы. обзор литературы 14
1.1. Клиническое значение интервала QT у больных СД1, удлинение QT при диабете 14
1.2. Синдром удлиненного QT. Влияние различных факторов на длительность QT 17
1.3. Общие сведения об интервале QT 20
1.4. Зависимость длительности интервала QT от RR и способы коррекции QT, циркадность RR, QT и QTc, эффект «гистерезиса» 26
1.5. Способы и подходы, используемые в настоящее время для изучения интервала QT 29
1.6. Связь длительности интервала QT с уровнем гликемии, механизм удлинения QT 31
1.7. Способы и подходы используемые в настоящее время для изучения гликемии на длительном промежутке времени 37
1.8. Связь методов длительного мониторирования глюкозы и интервала QT 40
1.9. Ночные гипогликемии и внезапная сердечная смерть больных СД1 41
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика групп, методы исследования 49
2.1 .Характеристика лиц, включенных в исследование 49
2.2. Критерии включения в исследование 53
2.3. Критерии исключения из исследования 54
2.4. Методы обследования 54
2.5 Протокол исследования 59
ГЛАВА 3. Сравнение интервалов QT, QTC и RR у здоровых и больных сахарным диабетом 1 типа детей и подростков 61
3.1. Зависимость между интервалами QTH RR 61
3.2. Циркадные изменения интервалов QT, RR и QTc 72
ГЛАВА 4. Сравнение нескольких, распространенных, способов коррекции интервала QT 87 CLASS ГЛАВА 5. Влияние уровня гликемии на длительность интервала QT, роль гипо- и гипергликемии в удлинении QTc, значение ночных гипогликемии в удлинении QT 98 CLASS
5.1 Длительность интервала QTc у больных СД1 98
5.2. Влияние возраста, длительности болезни, метаболического контроля и дозы получаемого инсулина на интервал QT 101
5.3. Влияние уровня гликемии на длительность интервала QT 105
5.3.1. Роль гипо- и гипергликемии в развитии синдрома длинного QT 111
5.3.2 Значение ночных гипогликемии в удлинении QT 116
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 121
Выводы 146
Практические рекомендации 147
Литература
- Синдром удлиненного QT. Влияние различных факторов на длительность QT
- Критерии включения в исследование
- Циркадные изменения интервалов QT, RR и QTc
- Влияние возраста, длительности болезни, метаболического контроля и дозы получаемого инсулина на интервал QT
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
В последние годы изучение интервала QT при сахарном диабете привлекает внимание как кардиологов, так и эндокринологов. Это связано с большим распространением сердечно-сосудистой патологии при сахарном диабете. Как было показано многими исследованиями (Schouten E.G., 1991; Elming Н., 1998), удлинение интервала QT у здоровых людей является фактором повышенного риска внезапной смертности. То же самое относится и к больным сахарным диабетом 1 типа (СД1). У больных диабетом с выраженными изменениями интервала QT имеется тенденция к более высоким цифрам артериального давления, а также осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы, чем у больных без изменений интервала QT (Veglio М., 2002; Cardoso С, 2001).
Изменения интервала QT, в виде его удлинения, наблюдаются среди 16% взрослых пациентов с СД1 (Veglio М., Borra М., Stevens L.K., 1999), и у 23% детей и подростков больных СД1 (Suys В.Е., Huybrechts S.J.A., de Wolf D.O.P., 2002). Противоречивы данные о зависимости между удлинением QT, длительностью болезни и уровнем HbAlc у больных СД1. Результаты одних исследований (Veglio М., Giunti S., Stevens L.K., 2002) свидетельствуют об отсутствии влияния уровня метаболического контроля (HbAlc) и длительности болезни на интервал QT, по данным других (Veglio М., Borra ' М., Stevens L.K., 1999) зависимость имеет место.
Сахарный диабет 1 типа представляет наиболее тяжелую форму
диабета, что определяется течением заболевания, ранней инвалидизацией и
смертностью (Дедов И.И., 2002). Последние годы ознаменовались
интенсификацией инсулинотерапии с целью снижения риска развития
осложнений сахарного диабета, однако вместе с этим увеличивается и риск
развития тяжелых гипогликемии. В 3-4% случаев причиной смерти больных
\ сахарным диабетом является гипогликемическая кома. В структуре
смертности больных СД1, среди прочих причин, выделяется так называемый
«dead in bed syndrome» (Campbell I.W., 1991), который относится к юным больным СД1, в анамнезе у которых не было длительно существующих осложнений. Эти больные СД1 накануне не предъявляли каких либо жалоб, а на утро были обнаружены в постели мертвыми. При аутопсии причины смерти не были установлены. Ещё в 1991 году Tattersall и Gill описали 22 подобных случая у больных СД1 в возрасте от 12 до 43 лет. Авторами было предположено, что причиной смерти этих больных СД1 являлась гипогликемия. Впоследствии многими исследователями было показано, что экспериментальная гипогликемия вызывает удлинение интервала QT (Marques J.L., George Е., Реасеу S.R. et al., 1997; Landstedt-Hallin L., Englund A., Adamson U. Et al., 1999). С тех пор резко возрос интерес к изучению факторов внезапной смерти больных СД1. Одной из основных её причин принято считать развитие полиморфных желудочковых тахикардии (torsade de pointes) на фоне удлинения, интервала QT, к которому приводит гипогликемия. По данным Sovik и Thordarsen, на 1999 год частота данного синдрома составляла порядка 6% среди всех смертей больных СД1 в возрасте до 40 лет в Великобритании и Скандинавских странах.
К настоящему времени проведено достаточно много исследований в этом направлении, однако точный механизм удлинения интервала QT при гипогликемии и причины, приводящие к нему, не достаточно ясны. Кроме того, следует подчеркнуть, что большинство работ представляют собой эксперименты , которые были проведены на здоровой популяции. Однаковсе эти работы были выполнены в условиях искусственной гиперинсулинемической гипогликемии, и в основном на здоровых людях. То есть речь идёт об искусственном воспроизведении состояния гипогликемии у практически здоровых людей. Применять, получаемые при этом результатов к больным СД1 следует с большой осторожностью, учитывая значительные колебания гликемии у этой категории больных и большое различие между клиническим и экспериментомтальным вариантом гипогликемии. В реальных условиях уровень вводимого инсулина значительно меньше, чем в
7 эксперименте. Кроме того, несколькими исследованиями было показано, что у больных СД1 адреналовый ответ на гипогликемию значительно снижен по сравнению со здоровыми (Koivikko M.L., Salmela P.L, Airaksinen K.E. et al., 2005). Описаны случаи нарушения желудочковой реполяризации при гипергликемии (Marfella R., Nappo F., De Angelis L. Et al., 2000). Однако данные исследования носят также экспериментальный характер и проводятся на здоровых лицах.
Только в последнее время появляются работы, базирующиеся на изучении клинических случаев гипогликемии (Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2004; Murphy N.P., Ford-Adams M.E., Ong K.K. et al., 2004; Suys В., Heuten S., Wolf D. et al., 2006).
Сложность изучения проблемы, влияния уровня гликемии на длительность интервала QT, с одной стороны, обусловлена спецификой самого заболевания, а именно тяжестью его течения и риском возникновения жизнеугрожающих осложнений, затрудняют проведение клинических экспериментов. С другой стороны, исследователи были ограниченны техническими возможностями и средствами. И только в последнее время появилась серьёзная техническая база для основательного изучения проблемы влияния уровня глюкозы в крови на длительность интервала QT. Это и системы холтеровского с автоматическим анализом интервала QT и системы длительного мониторирования глюкозы.
Как известно, на длительность, интервала QT значительно влияет частота сердечных сокращений (ЧСС), однако вопрос о коррекции интервала QT на сердечный ритм пока ещё не разрешен. Зависимость между интервалами QT и RR - криволинейная. Математические модели, используемые для воспроизведения зависимости QT/RR, включают в себя параболическую (Bazett Н.С., 1920), полиноминальную (Fridericia L.S., 1920), линейную (Sagie A., Larson M.G., Goldberg R.J., 1992), гиперболическую (Hodges М., Salerno Q., Erlien D., 1983) и экспоненциальную (Funck-Bretano С, Jaillon P., 1993) модели. Кроме того, были предложены эмпирические
8 модели, описывающие зависимости между интервалами QT и RR (Karjalainen J., Viitasalo М., Manttari М., 1994; Dogan A., Tunc Е., Varol Е., 2005). Однако существующие способы, описывающие зависимость между QT/RR, не являются оптимальными и до настоящего времени не выработано единого стандарта вычисления, корригированного на ритм интервала QT, а получаемые различными способами коррекции данные достаточно противоречивы (Dogan А., 2005). Также предполагается, что зависимость между QT и RR может носить индивидуальный характер (Malik М., Farbom P., Batchvarov V. et al., 2002).
Кроме того, известно, что в течение суток ЧСС претерпевает определенные циркадные изменения, а так как интервал QT в первую очередь зависит от ЧСС, то, следовательно, он также подвержен циркадным изменениям. Однако, оценка интервала QT производится без учёта циркадности, которая обнаруживается не только для QT и RR, но также и для коррегированого на ритм QT (Ong J.J., Sarma J.S., Venkataraman К., et al., 1993). Особенно это касается интервала QTc, который воспринимается как показатель, скоррегированый по другим воздействиям. Важно отметить, что получаемые значения, длительности интервалов QT, QTc и RR значительно различаются в зависимости от времени суток. Так, разница между получаемыми данными в дневное и ночное время у одного и того же больного может привести к абсолютно неправильной интерпретации полученных результатов.
Поэтому для правильной оценки получаемых в результате исследования данных, необходимо изучение динамики изменений QT и QTc как у больных, так и у здоровой группы населения. Проводимые исследования динамики QT в основном касаются ручных методов измерения и охватывают лишь взрослую когорту населения. (Kautzner J., Yi G., Camm A.J., Malik M., 1994). Работы по изучению интервала QT у детей единичны (Yoshinaga М., Tomari Т., Aihoshi S., 1993).
Также нет единого стандарта в определении границ интервала QT на ЭКГ. Отдельные ученые использую различные способы в определении границ QT, что приводит к получению различных результатов. Так конец интервала определяют, как точку пересечения изоэлектрической линии ТР с касательной, проведенной по максимальному наклону нисходящего колена зубца Т или как, место перехода зубца Т в изоэлектрическую линию ТР, или как точку максимального углубления на кривой между зубцом U (при наличии зубца U) и зубцом Т (Murray A., McLaughlin N.B., Bourke J.P., 1994).
Сложившееся положение является причиной трудности интерпретации и сравнения получаемых данных с данными уже опубликованных исследований, что приводит к затруднениям в продвижении изучения интервала QT в норме и у больных СД1.
Таким образом, современное развитие науки и техники, особенно техники, позволяет значительно продвинуться в изучении влияния уровня гликемии на длительность интервала QT. Но самое главное - именно при длительном и клиническом изучении, потому что данные, получаемые в результате, например, экспериментальной гипогликемии, значительно отличаются от клинических случаев (Murphy N.P., Ford-Adams М.Е., Ong К.К. et al., 2004; Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2004).
Детальное изучение изменений интервала QT у здоровых и больных СД1 с исследованием влияния уровня гликемии на длительность желудочковой реполяризации являются актуальной научной задачей:
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определить клиническое значение влияния уровня глюкозы в крови на длительность желудочковой реполяризации у детей и подростков больных сахарным диабетом 1 типа для коррекции инсулинотерапии, раннего выявления и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
10 ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Определить характер зависимости между интервалами QT и RR, суточные изменения интервалов QT, QTc и RR у здоровых в зависимости от возраста и времени суток.
Установить характер суточных изменений интервалов QT, QTc и RR, зависимость между интервалами QT и RR у больных СД1 и сравнить с аналогичными показателями у здоровых.
Исследовать несколько наиболее распространенных способов коррекции интервала QT у здоровых и больных СД1.
4. Проанализировать длительность интервала QTc и оценить частоту
удлинения интервала QTc у больных СД1.
5. Изучить влияние уровня глюкозы в крови на длительность интервала QTc и исследовать удлинении интервала QT во время ночных гипогликемии у больных СД1, а также проанализировать зависимость между возрастом, длительностью болезни, уровнем HbAlc и дозой инсулина, получаемой больными СД1 и длительностью интервала QT.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе использован новый подход в изучении зависимости между уровнем гликемии и длительностью интервала QT у больных СД1. Метод состоит в параллельном (синхронном) мониторировании ЭКГ и гликемии с дальнейшим автоматическим измерением и анализом интервалов RR, QT и QTc. Этот метод дает возможность составить детальное представление о динамике и изменениях длительности данных интервалов и гликемии и в дальнейшем, сопоставив значения глюкозы крови с длительностью QT, позволяет оценить влияние гликемии на интервал QT и связь длительности QT с дозой вводимого инсулина. Поскольку исследование проводится в условиях, близких к повседневной жизни, то определяются физиологические (клинические) изменения интервала QT и гликемии, а также взаимодействие этих показателей.
; Проведено исследование и сопоставление зависимостей QT/RR у
здоровых и больных СД1 в зависимости от возраста и времени суток.
Выявлено снижение зависимости между интервалами QT и RR у больных
СД1 по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о влиянии
данного заболевания на длительность интервала QT в детском и
подростковом возрасте. Описаны циркадные изменения интервалов QT, QTc и RR у здоровых и больных СД1: ночью значения QT, QTc и RR были больше, чем днём.
Произведено сравнение шести наиболее распространенных способов
коррекции интервала QT на сердечный ритм, установлен наиболее
і оптимальный способ коррекции. Независимо от используемого способа
коррекции выявлена циркадная динамика интервала QTc, с наиболее
высокими значениями в ночной период.
Оценено влияние СД1 на длительность интервала QT. У больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами наблюдается более высокая частота длинного QT.
Исследовано влияние различных клинических показателей на
длительность QT у больных СД1. Установлена прямая корреляционная
' зависимость между длительностью интервала QTc и суточной дозой
ц инсулина, что свидетельствует о влиянии дозы вводимого инсулина на
длительность желудочковой реполяризации.
Выявлена зависимость между уровнем гликемии и длительностью интервала QT у больных СД1. Гипогликемия ниже 3 ммоль/л, наравне с гипергликемией выше 19 ммоль/л приводят к удлинению QT.
Установлено, что ночная гипогликемия является весомым фактором
[, риска развития синдрома приобретенного длинного QT.
I ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
!
| Поскольку было показано, что гликемия ниже 3 ммоль/л и гликемия
выше 19 ммоль/л у больных СД1 приводят к удлинению интервала QT, и
;
!
\
12 увеличению частоты встречаемости длинного QT по сравнению с гликемией от 3 до 19 ммоль/л, эти уровни гликемии следует считать факторами риска развития приобретенного синдрома длинного QT у больных СД1 детей и подростков и могут указывать на повышенный риск развития аритмий по типу «torsade de pointes» и внезапной смерти.
Кроме того, у больных СД1 имеется сочетание нескольких факторов, приводящих к ночному удлинению QT, а именно: циркадное удлинение QT ночью, инъекции инсулина на ночь с отсутствием контроля за уровнем гликемии ночью, поэтому ночная гипогликемия значительно увеличивает риск развития синдрома внезапной сердечной смерти. Эти данные требуют тщательного подбора адекватной дозы пролонгированного инсулина на ночь, исследования гликемии перед сном и, при необходимости, её коррекции.
Контроль интервала QT у больных СД1 позволит рано выявлять группу риска по развитию синдрома приобретенного длинного QT, что будет служить профилактикой развития сердечных аритмий и синдрома внезапной смерти.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.
Использованный метод изучения влияния гликемии на длительность интервала QT, состоящий в параллельном (синхронном) мониторировании ЭКГ и гликемии с дальнейшим анализом интервала QT и гликемии, позволил определить индивидуальные особенности изменений интервала QT в зависимости от уровня, глюкозы. Данные об удлинении интервала QT использовались для обоснованного решения о назначении доз инсулина. Этот метод, а также полученные результаты исследования внедрены в научную и клиническую практику отделения диабетологии и эндокринологии РДКБ, Медицинского центра РГМУ и Отдела новых методов исследования РЖИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНГЖ.
Новые подходы к оценке интервала QT позволяют врачу проводить своевременную диагностику нарушений ритма сердца на ранних стадиях. Метод параллельного мониторирования гликемии и интервала QT можно
13 рекомендовать для внедрения в практическую деятельность детских диабетических отделений, так как он дает возможность, выявить самые начальные отклонения желудочковой реполяризации у больных СД1 при изменении гликемии.
Апробация диссертации состоялась 15.03.2007 г. на объединенной научно-практической конференции коллектива сотрудников Медицинского центра РГМУ, сотрудников Отдела новых методов диагностики НИИ кардиологии РКНПК и сотрудников отделения диабетологии РДКБ. Диссертация рекомендована к защите. Основные положения работы были представлены на:
Девятой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Москва, 28 марта 2007 г.
Всероссийском конгрессе «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине», Москва, 19-20 апреля 2007 г.
VIII Всероссийском конгрессе «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике», Москва, 17-18 апреля 2007 г.
Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», Москва, 22 мая 2007 г.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 38 рисунками. Библиография содержит 183 источника, из них 39 отечественных и 144 иностранных.
Синдром удлиненного QT. Влияние различных факторов на длительность QT
В структуре синдрома длинного QT выделяют врожденные и приобретенные формы удлинения интервала QT. Врожденный синдром длинного QT связан с мутациями в генах, кодирующих ионные каналы ответственные за потенциал действия, в сердечных миоцитах. Приобретенные формы связанны с приемом лекарственных веществ, электролитными изменениями, с формированием диффузного атеросклеротического или постинфарктного кардиосклероза, с увеличением ТТЛЖ и объемов сердца, на фоне и после перенесенного мио- или перикардита и с рядом других факторов. Как при врожденных, так и при приобретенных формах удлинения QT возможно развитие полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de pointes), описанной в 1966 году Dessertenne, которая может привести к внезапной сердечной смерти (Dessertenne F., 1966). Тахикардия «torsade de pointes» составляет 13% в структуре причин внезапной аритмической смерти (Jackman W.M., Friday K.J., Anderson J.L., Aliot E.M., Clark M., Lazzara R., 1988).
К врожденным формам синдрома удлиненения интервала QT относятся синдром Джервелла и Ланг-Нильсена и синдром Романо-Варда. Синдром Джервелла и Ланг-Нильсена имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и представляет собой сочетание врожденной глухонемоты с удлинением интервала QT, а также эпизодами потери сознания. Частота выявления удлиненного интервала QT у детей школьного возраста с врожденной глухонемотой при записи стандартной ЭКГ составляет 44%, при этом почти у половины из них отмечаются эпизоды потери сознания и пароксизмы тахикардии. При холтеровском мониторировании ЭКГ почти у 30% из них регистрируются пароксизмы наджелудочковой тахикардии, примерно у 20% регистрируются - "пробежки" желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes» (Шилов A.M., Мельник М.В., Санодзе И.Д., 2001).
Синдром Романо-Варда имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Популяционная частота составляет 1:10000-1:15000 а пенетрантность гена 0,9. Данный синдром имеет сходную клиническую картину с синдромом Джервелла-Ланг-Нильсена, однако он не сопровождается нарушением слуха и речи.
В настоящее время исследователи выделяют не менее семи генетических вариантов врожденного синдрома длинного QT, которые связанны с мутациями, как минимум, шести генов, кодирующих основные ионные потоки, и которые расположены на 3, 4, 7, 11, 17 хромосомах. Первый и пятый варианты врожденного синдрома длинного QT связаны с мутацией генов KVLQT1 и MinK и, как результат, дефектом ионных потоков калия IKs. Второй и шестой вариант связаны с генами HERG и MiRPl и нарушением потоков калия Ікг- Третий вариант это мутация гена SCN5A ответственного за ионные потоки натрия INa. Седьмой вариант связан с мутацией гена Kir2.1 и нарушением ионных потоков калия IKI (Antzelevitch С, 2003; Moss A.J., 2003; Kass R.S., 2003).
Смертность при не леченных врожденных формах синдрома удлинения интервала QT достигает 75%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и около 50% - в первое десятилетие жизни (Остроумова О.Д., 2001).
Для диагностики врожденных форм синдрома удлинения QT интервала в случае пограничного удлинения и/или отсутствия симптомов предложен набор диагностических критериев. Это так называемые «большие» и «малые» критерии. "Большие" критерии - это удлинение QT интервала более 440 мс, наличие в анамнезе эпизодов потери сознания и наличие синдрома удлинения QT интервала у членов семьи. "Малые" критерии - это врожденная нейросенсорная тугоухость, эпизоды альтернации Т-волн, медленный сердечный ритм (у детей) и патологическая желудочковая реполяризация. Наибольшее диагностическое значение имеют достоверное удлинение QT-интервала, пароксизмы тахикардии «torsade de pointes» и эпизоды синкопе.
Наиболее распространенной формой синдрома удлинения интервала QT у лиц молодого возраста является сочетание данного синдрома и пролапса митрального и/или трикуспидального клапана. Частота выявления удлинения интервала QT у лиц с пролапсами митрального и/или трикуспидального клапанов достигает 33% (Степура О.Б., Мельник О.О., Шехтер А.Б., Пак Л.С, Мартынов А.И., 1999). По мнению большинства исследователей, пролапс митрального клапана является одним из проявлений врожденной дисплазии соединительной ткани. Среди других проявлений "слабости соединительной ткани" - повышенная растяжимость кожи, астенический тип телосложения, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз, плоскостопие, синдром гипермобильности суставов, миопия, варикозное расширение вен, грыжи и т.д. Рядом исследователей выявлена взаимосвязь увеличенной варибельности QT интервала и глубины пролабирования и/или наличия структурных изменений (миксоматозная-дегенерация) створок митрального клапана. Одной из главных причин формирования удлинения интервала QT у лиц с пролапсом митрального клапана является генетически предопределенный или приобретенный дефицит магния (Степура О.Б., Мельник О.О., Шехтер А.Б., Пак Л.С, Мартынов А.И., 1999; Шилов A.M., Мельник М.В., Санодзе И.Д., 2001).
Критерии включения в исследование
Запись ЭКГ произведилась на системе холтеровского мониторирования ДМС «Передовые Технологии». Программа анализа холтеровских записей включала в. себя автоматический анализ интервалов QT, QTc, RR. Система сертифицирована и допущена к применению в Российской Федерации.
Мониторирование глюкозы
Для определения уровня глюкозьъ крови мы использовали систему длительного мониторирования глюкозы CGMS (Medtronic MiniMed, USA), которая использует сенсор имплантируемый подкожно, поскольку показания уровня гликемии в интерстициальной жидкости аналогичны таковым в капиллярной крови, это позволяет применять общепризнанные стандарты к получаемым таким образом данным. Данная система измеряет уровень сахара в крови каждые 10 секунд и усредняет эти данные за 5 минут. Этот усредненный показатель фиксировался системой и в дальнейшем был использован для статистической обработки. Границы измерения уровня глюкозы данным прибором составляют от 2,2 ммоль/л до 22,2 ммоль/л. Система сертифицирована и допущена к применению в Российской Федерации.
Измеряемые параметры.
Анализ интервала QT построен на следующем принципе. Вся запись ЭКГ разбивается на идущие один за другим кванты. Квантом называется последовательность из 8 идущих подряд комплексов QRST. Из этих 8 комплексов исключаются наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы, а из оставшихся комплексов формируется усредненный комплекс. Параметры этого усредненного комплекса и используются для определения интервала QT. Качество кванта определяется числом пригодных для усреднения комплексов и сходством между ними, определяемым коэффициентом межкомплексной корреляции. В нашем исследовании в анализ включались кванты, содержащие не менее 5 усредняемых комплексов и коэффициентом межкомплексной корреляции не менее 85%.
Для каждого кванта программой, автоматически, определялись следующие параметры. 1. Среднее значение интервала RR. 2. Интервал QT(QRST) - продолжительность участка усредненной ЭКГ от начала зубца Q до конца зубца Т. 3. Коррегированный интервал QT, вычисляемый при помощи., формулы Базета: QTc(RTc)=QT(RT)/-v/RR:
Продолжительность интервала QT в первую очередь зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС): чем больше ЧСС тем короче интервал QT и наоборот. Для исключения этого влияния используют различные формулы коррекции QT. В нашем исследовании программа автоматически вычисляла коррегированый интервал QT по формуле Базета (BazettH.C, 1920).
Помимо автоматически вычисляемого по формуле Базета показателя QTc, нами самостоятельно было рассчитано значение QTc с использованием нескольких других, хорошо известных способов коррекции интервала QT. Это было сделано с целью сравнения этих способов коррекции и выявления наилучшего метода для данной группы обследуемых. 1. Формула Fridericia: QTc=QT/RR1/3(Fridericia L.S., 1920) 2. Формула Framingham: QTc=QT+0,156x(l-RR) (Sagie A., Larson M.G., Goldberg R.J., 1992) 3. Формула Hodges: QTc=QT+l,75x(60-4CC) (Hodges M., Salerno Q., Erlien D., 1983) 4. Номограмный метод Karjalainen с соавт.: рТс=С Т+коррегирующий фактор (Karjalainen J., Viitasalo M., Manttari M., 1994)1 5. Номограмный метод Dogan с соавт.: С Тс=С)Т+коррегирующий фактор (Dogan A., Tunc Е., Varol Е., 2005)? Обработка данных
С целью синхронизации показаний монитора глюкозы и холтеровского монитора, для статистической обработки, мы использовали значения QT, QTc и RR, усредненные за 5 минут. Кроме того, для анализа циркадных изменений все параметры были приведены к 24 часовому периоду, а именно полученные данные были усреднены за час таким образом, что нулевому часу соответствует временной интервал от 0-часов 00 минут 00-секунд до 0 часов 59 минут 59 секунд, первому часу соответствует временной интервал от 1 часа 00 минут 00 секунд до 1 часа 59 минут 59 секунд и т.д. до 23 часов.
Также в целых сутках нами были выделены два временных интервала: «День» (или активное время суток) - период с 10:00:00 часов утра до 21:59:59 часов вечера и «Ночь» - период с 1:00:00 часа ночи до 5:59:59 часов утра, включительно.
Циркадные изменения интервалов QT, RR и QTc
В последнее время появляются единичные научные исследования интервала QT при длительном динамическом наблюдении с использованиеу систем холтеровского мониторирования (Arildsen Н. Christiansen, Е.Н. Pedersen, А.К. и др., 2001; Jensen В.Т., Larroude С.Е., Rasmussen L.P. и др., 2004). Чаще всего в этих работах автоматический анализ проводится под визуальным контролем врача (Kautzner J., Yi G., Camm A.J., Malik M. и др., 1994), что значительно усложняет исследование, ограничивая объем обрабатываемых желудочковых комплексов. В нашей работе реализован новый подход к автоматической обработке QT, вся запись ЭКГ делится на кванты состоящие из 8 кардиоциклов. Пригодность кванта для автоматического измерения, определяется коэффициентом межкомплексной корреляции и количеством включаемых комплексов, которые составили у нас не менее 85% и 5 комплексов, соответственно. Такой подход позволил проанализировать весь массив комплексов за сутки, что, в свою очередь, увеличило точность измерения QT и сделало возможным изучение изменений QT в зависимости от циркадности ритма. Использованный метод усреднения позволяет оперировать данными от единичного кванта до. усреднения за часовой период наблюдения. Полученные, высокодостоверные, данные показывают, что метод обеспечивает необходимую точность для анализа QT.
Недостаточная точность в определении длительности QT у детей и подростков у многих исследователей, оказалась непреодолимой преградой при попытке выявить зависимость длительности QT от длительности интервала RR (Yoshinaga М., Tomari Т., Aihoshi S. и др., 1993). Влияние ЧСС на QT может меняться в зависимости от различных факторов. Одной из целей нашей работы было изучение связи QT и RR у здоровых и больных СД1 детей и подростков в зависимости от возраста и времени суток.
Нами изучена связь между величинами интервалов QT и RR у всех больных СД1 и всех здоровых детей и подростков участвовавших, в обследовании (Рисунки 3.1-3.3). Эти данные представлены за сутки, дневной (с 9 до 22 часов) и ночной (с 1 до 6 часов) периоды времени. Хотя зависимость QT от RR у здоровых и больных СД1 детей и подростков весьма схожая, однако имеются и значимые отличия.
За сутки коэффициенты линейной регрессии у детей и подростков в норме и при СД1 близки: при СД1 уравнение регрессии имеет вид QT=206,60 + 0,2178xRR, а у здоровых оно имеет вид QT=179,33 + 0,2477xRR. Днем линейная зависимость QT от RR в обеих группах без значительных отличий, однако у больных СД1 она была менее выражена и составила: QT=209,35+0,2055xRR, а в группе нормы: QT=186,62+0,2347xRR. Распределение QT/RR днем в обеих группах практически одинаковое. Ночью же, отмечается более выраженная зависимость QT/RR (регрессионная кривая у здоровых имеет более крутой наклон, чем у больных СД1) у здоровых детей и подростков: QT=214,33+0,2141 xRR, в отличие от детей и подростков больных СД1: QT l=288,57+0,1366xRR. Надо отметить, что за сутки значения QT/RR, на корреляционном поле, у больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами, разбросаны более широко и у них преобладают большие значения QT, т.е. при равных значениях RR имеется тенденция к увеличению длительности QT.
Взаимоотношение интервала QT и RR и линейная регрессия во 4-ой группе обследованных (больные СД1 дети и подростки от 12 до 17 лет). На верхнем графике красным цветом обозначены точки соответствующие ночи (с 1 до 6 часов), зеленым - дню (с 10 до 22 часов) и синим - всему остальному времени. Также дана линейная регрессия для всех периодов времени.
Наименьшая зависимость за сутки 0,202 наблюдается в 3-й группе, а наибольшая 0,261 во 2-ой. Во всех группах регрессионные коэффициенты ночью были наименьшими по сравнению с днем и со всеми сутками. Однако наиболее ярко это снижение наблюдалось у больных СД1. В целом можно отметить следующую тенденцию: наибольший коэффициент регрессии отмечается за все сутки, наименьший за ночь, а днем регрессионная зависимость принимает промежуточное значение. Исключение составляют коэффициенты регрессии у здоровых в возрасте 12-16 лет - днем наибольший, за сутки - промежуточный и ночью, также как у всех, -наименьший.
В таблице 3.1 представлены коэффициенты уравнений линейной регрессии отдельно для всех больных СД1 и для всех здоровых детей и подростков, а также для каждой возрастной группы, в зависимости от периода времени.
Влияние возраста, длительности болезни, метаболического контроля и дозы получаемого инсулина на интервал QT
Влияние изменений гликемии на длину QT или QTc в настоящее время недостаточно ясно. Экспериментальная гипогликемия и недавно описанные клинические случаи гипогликемии сопровождаются удлинением QT (Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2003; Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2004; Murphy N.P., Ford-Adams M.E., Ong K.K. et al., 2004).
Кроме того, была описана зависимость между гипергликемией и нарушением желудочковой реполяризации (Marfella R., Nappo F., De Angelis L. et al., 2000). Также, лишь в 2006 году, была установлена суточная корреляция между уровнем гликемии и длительностью QTc (Suys В., Heuten S., Wolf D. et al., 2006). Хотя, механизмы удлинения QT, при разных уровнях гликемии, детально ещё не описаны.
Выявление влияния изменения уровня гликемии на длительность QT являлось одной из основных задач, поставленных в этой работе. Это позволило в дальнейшем установить риск развития длинного QT в зависимости от уровня сахара в крови у больных СД1 детей и подростков. Нами были сопоставлены и изучены суточные изменения усредненных за час значений QTc и глюкозы крови. Данные в виде графиков представлены на рисунке 5.7.
Суточные изменения QTc уже были описаны в главе 3. При исследовании суточных изменений гликемии, усредненной по всей группе больных СД1, были выявлены следующие особенности. Ночью с 0 до 4 часов уровень гликемии практически не меняется, с 4 часов начинается постепенное повышение сахара крови, с 7 часов это повышение приобретает более выраженный характер, и в 10 часов наблюдаются пиковые значения гликемии. Далее уровень глюкозы крови резко снижается, до уровня 8 часовых значений, и затем следует ещё один пик в 14 часов, хотя и гораздо меньший, чем в 10 часов. В дальнейшем гликемия изменяется плавно, можно выделить незначительное увеличение в 18 часов, затем с 20 часов уровень глюкозы крови постепенно снижается до полуночи. Из всех суточных колебаний стоит выделить три выше описанных пика; самый большой в 10 часов, средний в 14 и маленький в 18 часов, основываясь на режиме дня отделения, в котором проходили обследование больные СД1, можно сделать вывод о том, что эти подъёмы сахара в крови соответствуют постпрандиальной гипергликемии. При анализе гликемической кривой и кривой QTc можно увидеть определенную зависимость: - а именно ночное удлинение QTc в сочетании с самыми низкими значениями гликемии за сутки, удлинение QTc в 14 и 18 часов, что соответствует постпрандиальным подъёмам глюкозы крови. Наибольшему пику гликемии в 10 часов соответствует период укорочения QTc, который наблюдается и у здоровых (смотри главу 3). Коэффициент корреляции между суточной гликемией и длительностью QTc составил -0,73 при р 0,001. Это свидетельствует о существенной зависимости между этими показателями, однако не соответствует данным, описанным другими авторами, в чьих работах коэффициент корреляции составил 0,67 (Suys В., Heuten S., Wolf D. et al., 2006). Такая разница может быть объяснена приводимыми в указанной работе данными только по одному пациенту, а в нашем исследовании, речь идёт об усредненном показателе по целой группе больных СД1. Кроме того, речь идёт, в том числе о циркадных изменениях QTc.
Полученные нами данные, соответствуют данным, полученным в других работах, где описывается нарушение желудочковой реполяризации во время эпизодов экспериментальной и клинической гипогликемии (Eckert В., Agardh CD., 1998; Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2003; Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2004; Murphy N.P., Ford-Adams M.E., Ong K.K. et al., 2004;). Эти данные чётко свидетельствуют, что гипогликемия может приводить к развитию приобретенного синдрома длинного QT. Полученные результаты являлись вполне ожидаемыми, гораздо больший интерес вызывает удлинение QT при гипергликемии. И хотя, как уже указывалось, в литературе .описано увеличение QT у здоровых людей при экспериментальной гипергликемии (Marfella R., Nappo F., De
Angelis L. et al., 2000), в нашей работе впервые показано увеличение интервала QT во время клинических эпизодов гипергликемии у детей и подростков больных СД1. Возможно увеличение длительности QT, как при гипогликемии, так и при гипергликемии может явиться причиной развития аритмий и быть патогенетическим звеном при развитии «синдрома умершего в постели».
Для оценки влияния гликемии на длительность QTc у больных СД1 детей и подростков, с учётом времени суток, было построено объемное поле, представленное на рисунке 5.8. Видно как меняется длительность QTc во времени, в зависимости от уровня глюкозы. Наивысшие значения QTc обнаруживаются ночью и днем при гипергликемии, а также ночью при гипогликемии. Стоит отметить, что днём даже при низкой гликемии не происходит относительного удлинения QTc.
![Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4427/198346.png "Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс] Милованова Татьяна Анатольевна")
