Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об этиопатогенезе, диагностике и лечении больных с ревматоидным артритом (обзор литературы) 10
1.1. Распространенность, этиология и патогенез ревматоидного артрита 10
1.2. Социальная значимость и качество жизни больных ревматоидным артритом 14
1.2.1. Качество жизни больных ревматоидным артритом 15
1.2.2. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом 16
1.3. Современная терапия ревматоидного артрита 19
1.3.1. Применение генно-инженерных биологических препаратов 21
1.3.2. Ритуксимаб – первый анти-В-клеточный препарат при ревматоидном артрите 23
ГЛАВА 2. Клинико-лабораторная характеристика обследованных пациентов и методы исследования 30
2.1. Клинико-лабораторная характеристика исследуемых больных 30
2.2. Методы проведенного обследования 39
2.2.1. Клинические методы обследования 42
2.2.3. Методы оценки качества жизни больных 45
2.2.4. Методы статистического анализа полученных данных 46
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждения 49
3.1. Зависимость показателей качества жизни больных РА от длительности заболевания 49
3.2. Влияние стандартной базисной терапии на клинико-иммунологическую активность и качество жизни больных РА 52
3.3. Влияние ритуксимаба, назначенного после неэффективности терапии ингибиторами ФНО-, на клинико-иммунологическую активность и качество жизни больных РА 61
3.4. Влияние ритуксимаба на клинико-иммунологическую активность и качество жизни «наивных» по ГИБП больных РА 70
3.5. Сравнение влияния различных схем лечения на течение РА по критериям ACR 78
3.5.1. Сравнительная оценка показателей качества жизни по данным HAQ и SF-36 84
3.6.Оценка переносимости и безопасности терапии у больных РА 92
Заключение 97
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список сокращений 117
Список литературы 119
- Социальная значимость и качество жизни больных ревматоидным артритом
- Применение генно-инженерных биологических препаратов
- Методы статистического анализа полученных данных
- Влияние ритуксимаба на клинико-иммунологическую активность и качество жизни «наивных» по ГИБП больных РА
Социальная значимость и качество жизни больных ревматоидным артритом
Для лечения РА используются и ГКС, выраженный противовоспалительный эффект которых связан с их способностью предотвращать миграцию лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии адгезионных молекул (ELAM-1 и ICAM-1) эпителиальными клетками и транскрипции генов противовоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, ФНО- и др.), индуцировать синтез липокартина, подавлять активность ЦОГ-2 и снижать экспрессию генов металлопротеиназ [39]. Быстрый противоспалительный и вторичный обезболивающий эффект ГКС часто ведет к назначению длительной терапии глюкокортикостероидами в неадекватно высоких дозах, что вызывает развитие таких тяжелых осложнений, как остеопороз, синдром Кушинга, катаракта, стероидный диабет [11, 39, 59].
Следует отметить, что, несмотря на отчетливый противоспалительный эффект, препараты «актуальной» терапии не влияют на темпы прогрессирования структурных изменений в суставах [11, 39].
Препараты второй группы способны замедлять прогрессирование РА. К ним относятся базисные противовоспалительные препараты и биологические агенты (генно-инженерные биологические препараты) [11].
Общие принципы терапии БПВП заключаются в их раннем назначении всем больным, а также длительном и непрерывном применении. Доказано, что чем больше длительность болезни, тем ниже эффективность ее лечения. Лечение БПВП необходимо не прекращать как при снижении активности РА, так даже при достижении ремиссии. При неэффективности одного БПВП следует назначить БПВП другой группы.
В настоящее время основными БПВП являются метотрексат, лефлуномид и азатиоприн [11]. Метотрексат остается «золотым» стандартом терапии РА [170, 188]. Он также выступает в качестве основного компонента комбинированной терапии РА с использованием ГИБП [11]. Однако ведение больного с РА может сопровождаться серьезными трудностями, так как БПВП не у всех пациентов дают достаточный эффект и, помимо этого, обладают токсичностью, ограничивающей их применение в нарастающих дозах или при развитии побочных эффектов [50].
В последние 10-15 лет наблюдается значительный прогресс в контролировании течения РА, что связано с [63]: определенным расширением возможностей ранней диагностики ревматоидного артрита, позволяющего начинать раннюю, активную, тщательно контролируемую (tight control) терапию БПВП [49, 95, 183]; разработкой нового класса противовоспалительных препаратов - биологических агентов, способных селективно блокировать важные звенья иммунопатогенеза РА [67, 68, 190].
Современная парадигма ведения больных РА была представлена в 2010 году в международной программе «Treat to target» (T2T) - «Лечение до достижения цели». Согласно этой концепции, основной целью при лечении больного РА является обеспечение максимально продолжительного сохранения высокого КЖ, нормализация функции и увеличения социальных возможностей пациента. Для российской ревматологической практики особенно важны следующие принципы инициативы Т2Т: нацеленность на сохранение КЖ и социальной активности и поддержание достигнутого улучшения при помощи целенаправленной терапии в период заболевания, что диктует необходимость улучшения медикаментозного снабжения [78].
Внедрение биологических агентов в клиническую практику привело к изменению стратегической цели терапии РА - достижение ремиссии, а не только симптоматическое улучшение и замедление прогрессирования деструктивного процесса суставов, как это было еще 10 лет назад [60, 98, 116, 136]. Благодаря применению этих препаратов впервые становится возможным полное выздоровление на ранней стадии развития заболевания [11].
Терапия биологическими агентами - это использование в терапевтических целях активных веществ и механизмов, играющих важную роль в функционировании основных биологических систем организма (антитела, цитокины, клеточные рецепторы, их антагонисты и т.д.). Основным преимуществом данного подхода в отличии от стандартной базисной терапии можно назвать максимальную избирательность воздействия на иммунную систему, которая позволяет устранить одно необходимое звено в патогенетической цепи, при этом существенно не влияя на клетки других органов и систем. Главными средствами такой терапии являются специфические антитела против конкретных клеток, цитокинов и их рецепторов [1, 22, 64].
В конце 90-х годов ХХ века появился первый класс генно-инженерных биологических препаратов – блокаторы ФНО- [141, 189]. Эти препараты были призваны не только значительно уменьшить воспалительную активность РА, но и остановить рентгенографическую прогрессию заболевания. Этому прорыву терапевтических возможностей способствовали новаторские исследования профессора Равиндера Майни и профессора Марка Фельдмана, работавших в Институте Кеннеди в Лондоне, которые представили первые химерные моноклональные антитела к ФНО- для лечения пациентов с РА [121]. Именно доказательство ведущей роли ФНО- в иммунопатогенезе ревматоидного артрита послужило основанием для более широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО- [55, 104, 198]. Применение этой группы препаратов позволило добиться существенных успехов в лечении заболевания, которые были недостижимы при применении стандартных химических БПВП и ГКС [51].
В настоящее время в нашей стране зарегистрированы 8 ГИБП: 5 блокаторов ФНО- (Инфликсимаб, Адалимумаб, Голимумаб, Цертолизумаб пэгол, Этанерцепт), анти-В-клеточный препарат Ритуксимаб, блокатор рецепторов IL-6 Тоцилизумаб и препарат, влияющий на костимуляцию Т-клеток и макрофагов, Абатацепт [59].
Как уже было сказано, наиболее длительно и широко применяющимися в ревматологии препаратами среди ГИБП считаются ингибиторы ФНО-, которые традиционно считаются препаратами первого ряда биологической терапии, поскольку именно они (точнее, инфликсимаб и этанерцепт) были первыми в мире представителями ГИБП и в отношении них имеется наибольшая доказательная база при РА [179]. В то же время, около 40% больных РА в недостаточной степени реагируют на лечение ингибиторами ФНО-, имеют определенные противопоказания к их применению, подвержены тяжелым побочным эффектам и недостаточной приверженностью пациентов к терапии [111, 172, 192]. Значит, остается еще много нерешенных вопросов, связанных с возникновением лекарственной резистентности [27].
Наряду с обычным методом преодоления неэффективности или непереносимости препаратов «первой линии» – переключением на другой ингибитор ФНО- – хорошо себя зарекомендовало применение биологических препаратов с иным, нежели подавление ФНО-, механизмом действия [84].
В частности, результаты многочисленных экспериментальных исследований, свидетельствующие о важной роли В-лимфоцитов в формировании иммунного ответа при РА, послужили стимулом для изучения эффективности препаратов с анти-В-клеточным действием для лечения этого заболевания [33, 84, 105]. В настоящее время одним из наиболее изученных препаратов этой группы является ритуксимаб.
Применение генно-инженерных биологических препаратов
Данное положение объясняется, скорее всего, тем, что в отличие от больных с длительностью РА от 5 до 10 лет, пациенты с продолжительностью РА более 10 лет, не только приспособились к постоянным функциональным ограничениям, но и психологически адаптировались к социальному статусу инвалидов.
Таким образом, при изучении КЖ у больных с различной длительностью и активностью РА не выявлено статистически достоверных различий между показателями DAS28, HAQ и некоторыми шкалами SF-36 (PF, RP, BP, GH, VT, RE), включая суммарные значения физического (PCS) и психологического (MCS) здоровья. Вместе с тем, согласно опроснику SF-36, уровни SF и MH статистически достоверно выше у пациентов, страдающих РА более 10 лет, в отличие от больных с продолжительностью заболевания до 10 лет, что является отражением более неблагоприятного психоэмоционального фона в этой группе обследованных. При этом у пациентов с длительностью РА более 10 лет отмечалось достоверно меньшее ограничение физического и эмоционального состояния как результат более благоприятного восприятия и адаптации к заболеванию, по сравнению с группой больных с продолжительностью заболевания менее 10 лет. Не исключено, что выявленная зависимость связана и с более молодым возрастом больных, у которых длительность РА менее 10 лет, то есть с работоспособными периодами жизни человека, когда инвалидность по основному заболеванию сказывается не только на социальном положении самого больного, но и членов его семьи. Можно полагать, что с увеличением длительности заболевания, а, следовательно, переходом больных в старшие возрастные группы, требования к своему материальному и социальному положению снижаются, что создает условия для более высокой адаптируемости к снижению показателей качества жизни.
Согласно стратегии Т2Т, в настоящее время среди всех базисных противовоспалительных препаратов, применяемых для терапии ревматоидного артрита, метотрексат считается одним из наиболее эффективных лекарственных средств [81].
Основной механизм действия МТ связан с его антифолатными свойствами [44]. Цитотоксический эффект МТ обусловлен угнетением фермента дигидрофолатредуктазы, что приводит к уменьшению внутриклеточного содержания переносчика атомов углерода при синтезе ДНК – тетрагидрофолата [81].
Многочисленные клинические исследования подтвердили положение о том, что МТ справедливо занимает позицию «золотого стандарта» патогенетической терапии РА и при отсутствии прямых противопоказаний он должен применяться в качестве первой линии базисных противовоспалительных препаратов [44, 50].
Для оценки влияния стандартной базисной терапии метотрексатом на показатели клинико-иммунологической активности РА, пациентов первой группы обследовали исходно, затем в динамике через 6 и 12 месяцев.
Пациентам первой группы назначался метотрексат в дозе 1015 мг/нед, а также по показаниям метилпреднизолон в дозе 48 мг/сутки и некоторые НПВП (ацеклофенак, диклофенак, нимесулид).
Показатель активности ревматоидного артрита по индексу определяющим активность ревматоидного артрита. Как видно на рисунке 8, на исходном этапе индекс DAS28 составлял 5,43±0,11 баллов. Через 12 месяцев лечения не отмечено статистически значимого снижения активности РА у обследованных больных (DAS28=5,10±0,12 баллов) (р 0,05). DAS28 у пациентов, получавших метотрексат (р 0,05)
По критериям ACR к 12 месяцу наблюдения у 10 (20%) пациентов наблюдался удовлетворительный эффект от проводимого лечения (ACR20). Хороший эффект (ACR50) отмечен у 7 (14%) пациентов, очень хороший (ACR70) – у 4 (8%) больных. Наряду с этим, 29 больных (58%) оказались резистентными к проводимому лечению (ACR 20) (рис. 9).
Как видно из табл.7, уровни ЦИК, РФ, иммуноглобулинов и содержания CD 19+лимфоцитов у пациентов данной группы на исходном этапе и через 12 месяцев статистически значимо не различались (р 0,05).
Известно, что КЖ является важнейшей характеристикой, позволяющей проводить детальный анализ основных составляющих жизнедеятельности человека. Основными опросниками для оценки качества жизни больных РА являются общий – анкета SF-36 и специфический – HAQ [2, 4, 5, 24, 91, 92].
При изучении функционального статуса суставов больных РА по данным анкеты HAQ выявлено статистически значимое снижение индекса к 12му месяцу лечения с 2,31±0,1 до 1,96±0,10 баллов (р 0,001) (рис.10). Рисунок 10. Индекс HAQ у больных РА исходно, на 6 и 12 месяцах наблюдения (р 0,001)
Для оценки КЖ больных РА мы использовали общий опросник SF-36. Полученные результаты демонстрируют улучшение показателей некоторых шкал опросника уже через 6 месяцев лечения, и что является особо важным, они продолжали улучшаться в течение всего периода наблюдения (табл. 8). параметров с исходными уровнем по критерию Уилкоксона Согласно табл. 7, суммарный показатель физического здоровья (PCS) в данной группе больных увеличился через 12 месяцев лечения с 29,23±0,67 баллов до 38,21±1,11 баллов (р 0,001).
При анализе суммарного показателя анкеты SF-36, отражающего психологическое здоровье пациентов, выявлено статистически значимое повышение уровня MCS с 33,94±1,92 баллов до 40,77±1,56 баллов (р 0,05).
В динамике наблюдения за больными данной группы отмечалось существенное увеличение у них показателей КЖ согласно опроснику SF-36 (PF, RE и RP, отражающих физическое функционирование, эмоциональное и физическое ролевое функционирование соответственно) к 12 месяцу лечения (рис.11).
Наряду с изучением клинико-иммунологических показателей, функционального состояния суставов по HAQ и качества жизни по данным анкеты SF-36, нам представилось важным оценить переносимость и безопасность монотерапии метотрексатом в дозе 1015 мг/нед. При исследовании гепато- и нефротоксичности проводимой терапии метотрексатом у больных РА оказалось, что через 12 месяцев лечения биохимические показатели оставались в пределах референтных значений (табл.9).
Полученные результаты доказывают, что, несмотря на длительное и беспрерывное лечение метотрексатом в дозе 1015 мг/нед в течение 12 месяцев, у пациентов сохранялась высокая клинико-лабораторная активность заболевания.
Таким образом, можно полагать, что монотерапия метотрексатом в дозе 1015 мг/нед с одной стороны не обеспечивала достоверного и стойкого снижения клинико-иммунологической активности заболевания, с другой – в некоторой степени улучшала показатели качества жизни больных РА. 3.3. Влияние ритуксимаба, назначенного после неэффективности терапии ингибиторами ФНО-, на клинико-иммунологическую активность и качество жизни больных РА
В настоящее время в лечении РА широко используются ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, которые традиционно считаются препаратами первого ряда биологической терапии РА [151]. Тем не менее, около 40% больных РА недостаточно «отвечают» на лечение ингибиторами ФНО-, а другие имеют противопоказания к их применению или подвержены значимым побочным эффектам [27, 111, 172,192].
В то же время накопленные за последние годы данные свидетельствуют о том, что препаратами первого ряда биологической терапии могут быть и другие ГИБП, в том числе и ритуксимаб – химерные моноклональные антитела к мембранному CD20антигену В-лимфоцитов [42].
Клиническая эффективность ритуксимаба у пациентов с РА с неэффективностью синтетических базисных противовоспалительных препаратов подтверждена как в РКИ, включая такие крупные, как MIRROR и SERENЕ, так и в длительных открытых исследованиях [118, 181].
Ритуксимаб рекомендован Европейской антиревматической лигой для терапии с РА, резистентного к антагонистам ФНО- [12, 129]. Однако данные многочисленных исследований убедительно свидетельствуют о высокой эффективности ритуксимаба у пациентов с множественной лекарственной резистентностью к стандартным БПВП, не получавших ингибиторы ФНО- [94, 114, 115, 147, 150,174].
Имеются результаты практического применения РТМ в нашей стране, по данным Российского регистра пациентов с РА, получавших терапию РТМ [48].
Приведенные положения явились основаниям для проведения исследования по влияния комбинированной терапии метотрексатом и ритуксимабом на клинико-иммунологическую активность РА и показатели качества жизни обследованных больных.
С этой целью больным второй группы (n=26), из них 22 женщины и 4 мужчин, со средним возрастом 55,85 ±1,48 лет и длительностью заболевания 10,8±1,25 лет проводилась терапия метотрексатом в дозе 10–15 мг/нед в комбинации с ритуксимабом – 2 инфузии по 500 мг с интервалом 14 дней каждые 6 месяцев. На предыдущих этапах госпитализации пациенты этой группы получали ингибиторы ФНО- (инфликсимаб, адалимумаб) с недостаточной эффективностью.
Всем больным этой группы для профилактики аллергических реакций назначалась медикаментозная премедикация, включавшая внутривенное введение метилпреднизолона, антигистаминных препаратов и парацетамола внутрь.
Наблюдение длилось 12 месяцев.
Перед инфузией ритуксимаба все больные РА проходили обследование на исключения вирусного гепатита В и С, туберкулеза, а также хронических очагов инфекции.
Методы статистического анализа полученных данных
При дальнейшем изучении показателей качества жизни больных РА отмечено, что терапия РТМ как назначенным впервые, так и после неэффективности ингибиторов ФНО- в сочетании с метотрексатом, значительно улучшило физическую активность, работоспособность и уменьшало болевой синдром к 12 месяцу лечения по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии метотрексатом (р 0,05).
При подробном анализе шкал анкеты SF-36 во всех группах наблюдения наиболее значимое улучшение выявлено по показателям PF, RE и RP, характеризующих физическое функционирование, эмоциональное и физическое ролевое функционирование соответственно. Следовательно, можно утверждать, что первыми и наиболее восприимчивыми на проводимое лечение являются шкалы, отражающие степень физической активности и эмоциональное состояние больных ревматоидным артритом. Важно отметить, в большей степени, чем другие показатели, уровень шкалы RP улучшился на 60 баллов в группе пациентов, находящихся на терапии первого «биологического» препарата РТМ, в то время как в контрольной группе – на 33 баллов.
При изучении суммарных шкал физического (PCS) и психологического (MCS) компонентов здоровья по результатам опросника SF-36 также выявлено повышение этих показателей во всех клинических группах (рис.20, 21).
Причем наиболее значимое повышение как физического, так и психологического здоровья в течение 12 месяцев отмечено в группе пациентов, получавших комбинированную терапию РТМ и МТ, в особенности в третьей группе больных РА. - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем ( 0 нед.) и по сравнению с I группой при р 0,05)
Проведение многокомпонентного корреляционного анализа выявило статистически достоверные положительные корреляционные связи между показателями суммарных шкал PCS и MCS (r=0,87; р 0,03) анкеты SF-36, что подтверждает наличие очевидной взаимосвязи между физическими и психологическими компонентами общего опросника качества жизни больных (рис.22).
Наряду с этим, в ходе настоящего исследования было установлено, что через 12 месяцев наблюдения у пациентов с положительной динамикой функционального статуса суставов по опроснику HAQ, отмечается и повышение показателей психологического (MCS) и физического (PCS) здоровья в рамках анкеты SF-36 (р 0,05) (рис.23, 24). 65 45 Отмечено Отсутствовало
Взаимосвязь между динамикой индекса HAQ и показателем физического здоровья (РCS) у больных РА через 12 месяцев лечения (р 0,05) Приведенные данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб в комбинации с метотрексатом статистически достоверно повышает показатели качества жизни по данным общего опросника SF-36 по сравнению со стандартной базисной монотерапией метотрексатом (р 0,05). Данный факт подтверждается более значимым улучшением данных опросника HAQ на фоне терапии РТМ по сравнению с группой контроля.
Таким образом, биологическая терапия ритуксимабом в сочетании с метотрексатом приводила к отчетливому улучшению показателей качества жизни по данным анкеты SF-36 и функционального состояния суставов больных ревматоидным артритом.
Важным и актуальным вопросом при назначении как стандартных базисных противовоспалительных, так и анти-В-клеточных препаратов является проблемы безопасности лечения ревматоидного артрита. В связи с этим, нам представлялось важным исследовать распространенность данных побочных эффектов среди групп обследованных пациентов с РА. Известно, что нежелательные явления, развивающиеся на фоне лечения МТ, включают реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения) и накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени). Существуют убедительные данные о достоверном снижении частоты побочных эффектов лечения МТ (за исключением поражения легких и цитопенического синдрома) при назначении фолиевой кислоты [44].
Наряду с этим, известно, что терапия РТМ хорошо переносится и редко приводит к развитию побочных эффектов, требующих прерывания лечения [124, 168]. Среди побочных эффектов наиболее частым являются инфузионные реакции, которые возникают приблизительно у 1/3 больных РА после первой инфузии. Ronald van Vollenhoven и соавторы проанализировали данные многочисленных клинических исследований, касающихся частоты побочных эффектов РТМ. Оказалось, частота инфекционных осложнений очень низкая и практически не изменяется в течение 6 лет наблюдения. Помимо этого, не было зарегистрировано ни одного случая развития как злокачественных новообразований, туберкулеза, так и реактивации вирусных инфекций [200].
Наиболее частыми нежелательными эффектами у больных, принимавших базисный препарат метотрексат в дозе 10-15 мг/нед, являлись диспепсические явления у 80% пациентов и стоматит у 66% больных РА. Выраженность побочных явлений у больных РА была умеренной и поэтому позволяла продолжить лечение метотрексатом. У 28% больных РА диагностировалась транзиторная незначительная цитопения, причем чаще лейкопения.
У ряда этих больных были обнаружены антитела к лейкоцитам (IgG+/++), т.е. лейкопения носила в большей степени аутоиммунный характер.
Как видно из табл. 22, во второй группе больных, получавших ритуксимаб после неэффективности предшествующей терапии ингибиторами ФНО-, наиболее часто выявлялись следующие побочные эффекты: у 35% - инфекции мочевыводящих путей, по 19,2 % больных со стоматитом и вирусными инфекциями. Обращает внимание развитие у 73% пациентов инфузионных реакций, возникающих только во время инфузии ритуксимаба. Появление гиперемии лица, одышки, ощущения жара к лицу и озноб в некоторых случаях требовали приостановить инфузию ритуксимаба с последующим введением антигистаминных препаратов, а в других – снижение скорости введения препарата. Данные побочные реакции не требовали отмены препарата и не угрожали жизни больных с РА.
В группе «наивных» по ГИБП пациентов наиболее часто отмечались стоматиты – у 16% больных, инфекции мочевыводых путей – у 16% пациентов и вирусные инфекции – у 16% больных РА. Инфузионные реакции выявлены у 12% больных РА, но не требовали отмены препарата.
Другие побочные эффекты, зарегистрированные в процессе терапии, носили умеренно выраженный характер и не требовали отмены препарата.
У всех исследуемых пациентов вне зависимости от группы такие биохимические показатели крови, как АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин и мочевина соответствовали норме. Как видно из табл. 24, через 12 месяцев после проведенного лечения значения оставались в пределах референтных значений (p 0,05).
Влияние ритуксимаба на клинико-иммунологическую активность и качество жизни «наивных» по ГИБП больных РА
Уже через 6 месяцев у всех обследуемых больных отмечено повышение показателей протокола SF-36, в последующем показатели продолжали увеличиваться (р 0,05).
Обращает внимание, что разница суммарных шкал опросника оценки КЖ SF-36 физического и психологического здоровья в группе больных, получающих ритуксимаб после неэффективности или непереносимости ингибиторов ФНО- соответствовала 14,8 (PCS) и 18,42 (MCS) баллам, в группе пациентов, которым РТМ был назначен в качестве первого ГИБП – 17,23 (PCS) и 20,9 (MCS) баллам. В группе больных, находящихся на стандартной базисной терапии МТ 1015 мг/нед, наблюдалась менее выраженная положительная динамика (разница показателей 8,98 и 6,83 баллов соответственно) (р 0,05).
Таким образом, при изучении основных шкал показателей качества жизни больных РА выявлено, что терапия РТМ как назначенным впервые, так и после неэффективности ингибиторов ФНО- в комбинации с метотрексатом, к 12 месяцу лечения значительно улучшило физическую активность и работоспособность пациентов, и в то же время уменьшало болевой синдром по сравнению с контрольной группой пациентов, находящимися на монотерапии метотрексатом (р 0,05).
При более глубоком анализе шкал анкеты SF-36 во всех группах наблюдения наиболее значимое улучшение выявлено по показателям PF (физическое функционирование), RE (эмоциональное ролевое функционирование) и RP (физическое ролевое функционирование), что отражает улучшение в первую очередь шкал, ответственных за физическую активность и психологическое состояние больных ревматоидным артритом (р 0,05).
После проведения многокомпонентного анализа мы установили статистически достоверные положительные корреляционные связи между показателями суммарных шкал PCS и MCS (r=0,87; р 0,03) анкеты SF-36, что подтверждает тесную связь физического и психологического компонентов качества жизни.
Наряду с этим, было установлено, что через 12 месяцев наблюдения у пациентов с положительной динамикой функционального активности суставов по данным анкеты HAQ, отмечается и повышение показателей психологического (MCS) и физического (PCS) здоровья в рамках анкеты SF-36, наличие тесной взаимосвязи между общим и специфическими опросниками качество жизни больных.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб в комбинации с метотрексатом статистически достоверно повышает показатели качества жизни по данным общего опросника SF-36 по сравнению со стандартной базисной монотерапией метотрексатом (р 0,05). Данный факт подтверждается более значимым улучшением данных опросника HAQ по сравнению с группой контроля.
Таким образом, биологическая терапия ритуксимабом в сочетании с метотрексатом приводила к отчетливому улучшению показателей качества жизни по данным анкеты SF-36 и функционального состояния суставов больных ревматоидным артритом.
В настоящем исследовании изучались вопросы возникновения побочных эффектов, гепато- и нефротоксичности у больных РА на фоне проводимого лечения.
Так, в группе пациентов, получавших монотерапию метотрексатом, отмечались диспепсические явления (80%), стоматит (66%) и лейкопения (28%). Причем, выраженность побочных явлений у пациентов была умеренной и не требовала отменить проводимую терапию метотрексатом.
У больных, получавших ритуксимаб после неэффективности предшествующей терапии ингибиторами ФНО, наиболее часто отмечались: инфекции мочевыводящих систем – у 35% больных, стоматиты – у 19,2% больных и вирусные инфекции – у 19,2% пациентов. Данные побочные эффекты носили умеренный характер. Важно, что 73% больных данной группы пациентов наблюдались так называемые инфузионные реакции, которые возникали во время введения препарата, которые у некоторых пациентов требовали временно 113 приостановить инфузию ритуксимаба с последующим введением антигистаминных препаратов, а у других – только снижение скорости введения препарата. В группе «наивных» по ГИБП пациентов наиболее часто отмечались стоматиты – у 16% больных, инфекции мочевыводых путей – у 16% пациентов и вирусные инфекции – у 16% больных РА. Инфузионные реакции выявлены у 12% больных РА, но не требовали отмены препарата.
Кроме этого, у обследуемых пациентов определись некоторые биохимические показатели крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин и мочевина) для оценки развития гепато- и нефротоксичности проводимой терапии. Оказалось, что через 12 месяцев наблюдения значения оставались в пределах нормы.
Таким образом, частота и степень тяжести побочных эффектов у пациентов «наивных» по ГИБП развивались существенно реже, чем у больных РА других групп. При исследовании гепато- и нефротоксичности проводимой терапии у больных РА оказалось, что применение комбинированной терапии РТМ и МТ не ведет к нарастанию побочных эффектов, что является подтверждением многочисленных исследований, которые относят РТМ к безопасным препаратом.
Получившие показатели свидетельствуют о том, что в группе пациентов, получавших РТМ в комбинации метотрексатом, отмечалось выраженное улучшение показателей КЖ по всем шкалам SF-36, причем назначение РТМ как первого ГИБП ассоциируется с более значимому повышению физического и психологического компонентов КЖ пациентов с РА (р 0,05).
Данное положение мы объясняем тем, что возможно пациенты, получившие ранее ингибиторы ФНО-, как правило, переводились на РТМ при неэффективности данной группы средств, что сопровождалось нарастанием активности иммуновоспалительного процесса и вовлечением новых суставов. Более того, пациенты, получавшие ингибиторы ФНО- на стадии высокой активности, имели более длительный анамнез, следовательно, более длительное прогрессирование патологического процесса.
