Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным воспалительным ревматическим заболеванием, имеющим высокую социальную значимость (Фоломеева О.М., Насонов Е.Л., Андрианова И.А. и др., 2010; Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф., Базоркина Д.И. и др., 2010; ., ., 2012). Коморбидная сердечно-сосудистая патология атеросклеротического генеза и остеопороз (ОП) утяжеляют течение основного заболевания, повышают показатели временной и стойкой утраты трудоспособности, ухудшают прогноз.
Кардиоваскулярные атеросклеротические заболевания выступают одной из ведущих причин снижения продолжительности жизни больных РА (Насонов Е.Л., 2005; Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л., 2010; Avina-Zubieta J.A., Choi H.K., Sadatsafavi M. et al., 2008). Воспалительная основа атерогенеза при РА затрудняет возможность прогнозирования кардиоваскулярных катастроф с использованием моделей, основанных только на оценке традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (Новикова Д.С., Попкова Т.В., Мач Э.С. и др., 2010; ., 2008; ., ., . et al., 2012).
Ревматоидное воспаление приводит к модификации и повышению атерогенности ряда традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Так установлено, что артериальная гипертония коррелирует с активностью РА (., ., . et al., 2012). При этом, высокая активность РА, малая физическая активность, избыточная масса тела и прием ряда противоревматических препаратов сопровождаются более высокой степенью повышения артериального давления и плохим ее контролем у пациентов с РА (., ., . et al., 2008). Число припухших суставов и С-реактивный белок оказывают наиболее значимое влияние на прогрессирование каротидного атеросклероза в группе больных РА с высокими показателями SCORE (., ., ., 2011). При РА происходят количественные и качественные изменения параметров липидемии в сторону повышения их атерогенности (Situnayake RD, Kitas G., 1997; Evrengul H., Polat B., et al., 2005; Rizzo M., Spinas G.A., Cesur M. et al., 2009). Глюкокортикоидная терапия, в силу своих побочных эффектов, ассоциируется с накоплением традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (Moreland L.W., O’Dell J.R., 2002; Dessein P., Joffe B.I., Stanwix A.E., et al., 2004). В связи с этим представляется актуальным применение методов доклинической диагностики атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий у больных РА.
Одним из эффективных методов неинвазивной визуализации коронарных артерий считается 64-спиральная компьютерная томография P. M., J. D. S., P. D., 2005), которая является надежной альтернативой стандартной коронароангиографии (., ., ., 2012). Однако, до настоящего времени опубликовано небольшое число исследований, посвященных изучению состояния коронарных артерий и факторов атерогенеза при РА с применением мультиспиральной компьютерной томографии с коронарографией. Недостаточно сведений и о сочетанном поражении венечных и каротидных артерий, основанных на результатах объективных методов визуализации. Таким образом, комплексное изучение «болезнь-обусловленных» и традиционных факторов риска во взаимосвязи с состоянием коронарных и брахиоцефальных артерий при РА является весьма актуальным. Тем не менее, исследований, посвященных данной проблеме, крайне мало.
Патогенетическая близость атеросклероза и остеопороза (Насонов Е.Л., 2002; Скрипникова И.А., 2008; Giachelli C.M., Bae N., Almeida M. et al., 1993; Shanahan C.M. et al., 1994; McFarlane S.I., Muniyappa R. et al., 2004; Montecucco F., Mach F., 2009) при РА обосновывает большой интерес к изучению их взаимосвязи. Показана схожесть факторов риска развития атеросклероза и ОП у больных РА (Гавва Т.Н., 2009; Храмцова Н.А., Земляничкина Н.В., Трухина Е.В., 2009), а также ассоциация ОП с инфарктом миокарда и нарушениями мозгового кровообращения (Гавва Т.Н., Попкова Т.В., Смирнов А.В., 2008). Однако, до настоящего времени не представлено работ, свидетельствующих в пользу наличия связи коронарного, каротидного атеросклероза и ОП при РА.
Феномен неизбежной полиморбидности у больных РА требует поиска лекарственных препаратов, обладающих комплексным механизмом действия при отсутствии отрицательных лекарственных взаимодействий со стандартной противоревматической терапией. В этой связи, представляется актуальным изучение отечественного лекарственного препарата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола), продемонстрировавшего высокую эффективность и безопасность при лечении ряда хронических заболеваний (Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Волчегорский И.А., Местер К.М., 2010; Долгушина А.И., Волчегорский И.А., Шапошник И.И., 2011). Важными аргументами в пользу исследования эффективности мексидола при РА являются его способности потенцировать обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков (Молодавкин Г.М. , , , 2007; Волчегорский И.А., Местер К.М., 2010), купировать коморбидную соматическим заболеваниям депрессивную симптоматику (Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Волчегорский И.А., Местер К.М., 2010) и редуцировать болевой синдром нейропатического генеза (Волчегорский И.А., Местер К.М., 2010). Тем не менее, до настоящего времени остается не изученным влияние 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината на динамику клинических параметров и лабораторных показателей у больных РА.
Изложенное свидетельствует об актуальности изучения проблемы атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий в ассоциации с нарушениями костной плотности у больных РА, а также оценки эффективности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в комплексном лечении этих пациентов.
Цель исследования
Определить клинико-патогенетические детерминанты развития атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий во взаимосвязи со снижением минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом и оценить возможности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината при данном заболевании.
Задачи исследования
-
Определить частоту и особенности атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий у больных ревматоидным артритом.
-
Изучить клинико-электрокардиографические проявления коронарной недостаточности и структурно-функционального ремоделирования миокарда во взаимосвязи со статусом коронарных артерий
-
Установить детерминанты стенокардии напряжения и ее клинических форм у женщин больных ревматоидным артритом
-
Установить ведущие факторы развития коронарного атеросклероза при ревматоидном артрите у женщин
-
Определить детерминанты изолированного и сочетанного с коронарным атеросклероза брахиоцефальных артерий
-
На основании пятилетнего проспективного наблюдения выявить предикторы развития и прогрессирования остеопороза у пациенток с ревматоидным артритом
-
Изучить особенности минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом во взаимосвязи с состоянием коронарных и брахиоцефальных артерий
-
Установить детерминанты атеросклеротического поражения коронарных, брахиоцефальных артерий, сочетанного с остеопорозом / остеопенией у женщин больных ревматоидным артритом
-
Изучить влияние 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) на активность суставного синдрома, показатели перекисного окисления липидов, депрессивную симптоматику и качество жизни женщин с РА и определить показания для его назначения.
Научная новизна
Впервые на основании комплексного исследования коронарных и брахиоцефальных артерий определены взаимоотношения и особенности коронарного и каротидного атеросклероза.
Впервые установлена клинико-патогенетическая разнородность определенной и вероятной стенокардии у женщин больных РА.
Впервые определена роль атерогенной дислипидемии, снижения активности супероксиддисмутазы и повышение уровня интерлейкина 1 в развитии кальцификации коронарных артерий
Впервые получены данные о сопряженности атерогенеза коронарной и брахиоцефальной локализации со снижением минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом. Установлено, что при остеопорозе наблюдаются более выраженные проявления коронарного и каротидного атеросклероза.
Впервые определены детерминанты сочетанного поражения костной ткани, венечных и брахиоцефальных артерий.
На основании пятилетнего проспективного наблюдения доказана роль нарушений липидного обмена, артериальной гипертензии, серопозитивности по РФ в прогрессировании остеопороза и остеопении у данной категории больных.
Впервые показано, что назначение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) женщинам больным ревматоидным артритом способствует усилению клинических эффектов стандартной терапии ревматоидного артрита, улучшению качества жизни и уменьшению соматических проявлений депрессии.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Результаты проведенного комплексного исследования расширили представления об атеросклерозе коронарных и брахиоцефальных артерий у женщин больных ревматоидным артритом. Было показано, что субклинический атеросклероз коронарной и/или каротидной локализации с высокой частотой наблюдается при ревматоидном артрите, что обосновывает необходимость применения современных методов визуализации коронарных и брахиоцефальных артерий с целью ранних вмешательств направленных на предупреждение сердечно-сосудистых катастроф.
Установленные взаимосвязи коронарного, брахиоцефального атеросклероза со структурно-функциональным состоянием миокарда (с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка и митрально-паппилярной дисфункцией) с учетом проанализированных традиционных и «болезнь-обусловленных» факторов кардиоваскулярного риска позволяют углубить понимание процессов формирования коронарной болезни сердца при РА. Такой подход может способствовать повышению эффективности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение кардиоваскулярной летальности больных РА.
Научно доказана взаимосвязь атеросклеротического поражения коронарных, брахиоцефальных артерий с остеопорозом / остеопенией у женщин больных ревматоидным артритом. Выделены факторы риска их развития, модификация которых позволит улучшить качество жизни, функциональные возможности больных, снизить вероятность нетрудоспособности и преждевременной смерти.
Научно обосновано и клинически апробировано применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) в лечении женщин больных ревматоидным артритом. Установлена высокая клиническая эффективность использования оригинального отечественного препарата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола) в комплексной терапии данной категории больных.
Положения, выносимые на защиту
-
Атеросклеротическое поражение коронарных и брахиоцефальных артерий с высокой частотой выявляется у больных ревматоидным артритом женщин. Коронарный атеросклероз характеризуется большей распространенностью атеросклеротических бляшек с развитием гемодинамически значимых стенозов. Специфичным признаком каротидного атеросклероза является утолщение комплекса «интима-медиа».
-
Коронарная недостаточность у женщин больных РА проявляется определенной, вероятной стенокардией и безболевой ишемией миокарда и взаимосвязана с гипертрофией миокарда левого желудочка, атеросклеротическими изменениями брахиоцефальных артерий. Определенная стенокардия в большей степени обусловлена воздействием традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Вероятная стенокардия отражает изменения миокарда, обусловленные ревматоидным воспалением и дисбалансом перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.
-
Атерогенез коронарной и каротидной локализации обусловлен воздействием различных факторов кардиоваскулярного риска. Сочетанное атеросклеротическое поражение коронарных и брахиоцефальных артерий ассоциировано с тяжелым ревматоидным артритом, возрастом больных, наступлением менопаузы и атерогенными изменениями липидного профиля
-
Атеросклероз в коронарном и брахиоцефальном бассейне у женщин больных ревматоидным артритом взаимосвязан со снижением минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника. Больные с остеопорозом имеют большую толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий и индекс кальцификации коронарных артерий
-
Дислипидемия, артериальная гипертензия, менопауза, серопозитивность по ревматоидному фактору, высокая активность ревматоидного воспаления являются общими факторами риска развития атеросклероза коронарной, брахиоцефальной локализации и прогрессирующего снижения минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом.
-
Применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) в составе комплексной терапии женщин больных ревматоидным артритом приводит к снижению активности ревматоидного воспаления, улучшению качества жизни больных и уменьшению связанной с депрессией «потери веса».
Внедрение результатов исследования
Теоретические положения и практические рекомендации диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедр госпитальной терапии № 1 и госпитальной терапии № 2, кафедры фармакологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России при обучении студентов, интернов, ординаторов и врачей-курсантов системы дополнительного образования. Результаты исследования внедрены в работу ревматологического отделения ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница».
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены: на III Российском конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2008); V Съезде ревматологов России (Москва, 2009); Областной научно-практической конференции «Ревматология на рубеже веков – достижения и перспективы» (Челябинск, 2009); Областной научно-практической конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине, посвященная памяти П.Е. Лукомского» (Челябинск, 2010); Областной научно-практической конференции «Новые подходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний в XXI веке» (Челябинск, 2010); на II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХVIII Ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011); II Съезде ревматологов Урала (Екатеринбург, 2011).
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр Госпитальной терапии № 2, Фармакологии, Госпитальной терапии № 1, Пропедевтики внутренних болезней, Внутренних болезней и военно-полевой терапии, Клинической фармакологии и терапии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования, Терапии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования, Безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, врачей терапевтов, кардиологов, ревматологов и клинических фармакологов ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница».
Публикации
По теме диссертационного исследования опубликовано 56 работ, из них 16 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов научных исследований докторских диссертаций (из них 5 – в изданиях, цитируемых в международных базах данных). Оформлено 2 свидетельства о депонировании и регистрации объекта авторского права. Издано 2 пособия для студентов и врачей, в том числе 1 пособие – с грифом УМО. Издано информационное письмо Министерства здравоохранения Челябинской области.
Структура и объем диссертации
Диссертация представляет собой рукопись объемом 294 машинописные страницы и состоит из введения, глав обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя цитированной литературы. Библиографический указатель включает 376 наименований, из них – 97 отечественных и 279 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 107 таблицами и 11 рисунками.
