Введение к работе
Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов (Мазуров В. И., 2005; Насонов Е. Л., 2009). У большинства пациентов РА приводит к стойкой потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни (Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Балабанова Р. М., 2008). В последнее время взгляд на РА как на неизлечимое заболевание пересматривается (Wong J. В., Ramey D. R., Singh G., 2001). Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА (внедрение в широкую клиническую практику новых методов визуализации, иммунологических маркеров), что позволяет начинать раннюю активную и тщательно контролируемую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) (Насонов Е. Л., 2005).
В настоящее время сформировалось мнение о многокомпонентной ремиссии у пациентов с РА. Представлялось необходимым подавление всех основных проявлений РА: иммуновоспалительной активности, суставной деструкции, функциональных нарушений - путем создания «болезнь-контролирую-щих препаратов» (Мазуров В. И., 2001; Fries J. F., 2000). Введение в практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в комбинации с традиционными БПВП сделало данное предположение реальностью. Их наиболее впечатляющее свойство - способность не только существенно тормозить, но и полностью останавливать суставную деструкцию у большинства больных (van der BijI А. Е., Goekoop-Ruiterman Y. P. M., de Vries-Bouwstra J. K., 2007).
Клинический эффект и антидеструктивное действие ГИБП далеко не всегда совпадают. Так, у ряда больных РА при отсутствии значимого клинического улучшения наблюдается отчетливое торможение деструктивных изменений суставов (Goekoop-Ruiterman Y. Р. М., de Vries-Bouwstra J. К., 2005). Не менее важными остаются вопросы влияния базисных средств и биологических агентов на репаративные процессы в пораженных суставах при ранней и рефрактерной формах PA (McQueen F. М., Dalbeth N., 2009).
Не исключено, что терапевтический эффект того или иного ГИБП связан с избирательностью его действия на определенный, свойственный только этому препарату, патогенетический механизм, что подтверждает гетерогенность РА (Лапин С. В., 2005).
Требуют дальнейшего исследования дифференциально-диагностические возможности МРТ при воспалительных заболеваниях суставов, а также ее место в прогрессировании течения ревматоидного артрита.
Цель исследования: изучить влияние ряда базисных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение ревматоидного артрита.
Задачи исследования:
-
Определить значение магнитно-резонансной томографии суставов кистей с контрастным усилением в выявлении ранних деструктивных поражений у больных ревматоидным артритом.
-
Оценить влияние метотрексата и лефлуномида на основные клинические проявления ревматоидного артрита.
3. Изучить влияние инфликсимаба и ритуксимаба на клинико-
иммунологические показатели и эволюцию суставных эрозий у больных ревма
тоидным артритом.
-
Провести сравнение темпов образования костных эрозий и частоты достижения ремиссии у больных ревматоидным артритом, получающих базисные и генно-инженерные биологические препараты.
-
Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получающих базисные и генно-инженерные биологические препараты.
Положения, выносимые на защиту:
1. Комбинированная терапия генно-инженерными биологическими препаратами в сочетании с метотрексатом в течение 12 месяцев способствует достижению значимого клинического улучшения течения ревматоидного артрита у 88% больных, а монотерапия лефлуномидом или метотрексатом - лишь у 34%.
2. Магнитно-резонансная томография суставов кистей с контрастным
усилением позволяет выявлять предэрозивные изменения, а также эволюцию
костных эрозий у больных ревматоидным артритом.
-
Применение в лечении ревматоидного артрита генно-инженерных биологических препаратов в сочетании с метотрексатом ведет к более значимому снижению темпов образования новых эрозий, а также их регрессу по сравнению с традиционной базисной терапией.
-
У больных ревматоидным артритом под влиянием ритуксимаба в сочетании с метотрексатом наблюдается более выраженное и продолжительное снижение клинико-лабораторной активности заболевания, чем при комбинированном лечении инфликсимабом и метотрексатом.
-
Частота развития инфекций у больных, получавших генно-инженерные биологические препараты (инфликсимаб, ритуксимаб), выше, чем при традиционной базисной терапии метотрексатом, лефлуномидом. Количество неинфекционных побочных эффектов в этих группах было одинаковым.
Научная новизна исследования. Впервые проведено сравнительное исследование влияния инфликсимаба и ритуксимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели и эволюцию суставных эрозий у больных РА.
Показано, что через 12 месяцев лечения ритуксимабом и метотрексатом наблюдается более значимое и продолжительное снижение активности иммуновос-палительного процесса, что выражается в снижении уровней аутоантител (РФ, IgA, IgM, IgG), циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови и улучшении показателей суставного синдрома по сравнению с монотерапией метотрексатом и лефлуномидом.
Среди пациентов, получавших комбинацию инфликсимаба с метотрексатом, ремиссия РА наблюдалась у 16%, в группе больных, леченных ритуксимабом и метотрексатом, - у 24%. В группе пациентов, получавших метотрексат или лефлуномид, ремиссия РА наблюдалась только у 4%.
6 V
Впервые показано, что у больных РА, получающих инфликсимаб в комбинации с метотрексатом, к 12-му месяцу лечения развивалось антидеструктивное действие, проявившееся в снижении темпов образования новых эрозий, а также регрессе остеодеструктивных изменений по данным МРТ. При лечении ритуксимабом в сочетании с метотрексатом такого эффекта не наблюдалось.
Применение комбинации ритуксимаба с метотрексатом в комплексной терапии больных РА способствовало снижению клинико-лабораторных показателей (DAS28<2,6) у 24% пациентов к 12-му месяцу наблюдения, что обосновывает применение ритуксимаба в качестве препарата первой линии.
В группе больных, получавших генно-инженерную биологическую терапию, в 33% случаев наблюдались инфекционные осложнения.
Обоснована необходимость включения МРТ суставов кистей с контрастированием в алгоритм обследования пациентов с РА.
Практическая значимость работы. МРТ кистей и стоп с высокой степенью достоверности позволяет выявлять при РА выпот в полости суставов, отек костного мозга, синовиальную гипертрофию, синовиты/паннус и теносиновиты, эрозии костей, тендиниты, энтезиты, разрывы связок и сухожилий. Внутривенное контрастирование при MP-исследовании позволяет точнее оценить объем деструктивного поражения суставного аппарата и прогноз заболевания.
Установлено, что комбинация ритуксимаба с метотрексатом более эффективно и длительно подавляет иммуновоспалительныи процесс и улучшает функциональную способность суставов у больных РА по сравнению с монотерапией метотрексатом или лефлуномидом, что подтверждается достижением ремиссии у 24% пациентов (DAS28<2,6) к 12-му месяцу наблюдения.
Инфекционные осложнения у больных, получавших инфликсимаб и ри-туксимаб, встречаются чаще, чем при стандартной базисной терапии метотрексатом и лефлуномидом. Наиболее часто встречаются вирусные инфекции (ОР-ВИ, герпетическая инфекция), кандидоз, инфекции мочевыводящих путей.
Вклад автора в проведенное исследование. Автор лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирал, курировал и обследовал больных РА, участвовал в проведении инструментальных исследований, включая МРТ, выполнял статистический анализ результатов, а также оформлял их в виде рукописи и публикаций.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в практической деятельности ревматологического и терапевтического отделений ГОУ ДПО СПбМАПО, кабинета МРТ СПбМАПО, отделения МРТ российско-финской клиники «Скандинавия», а также в учебном процессе на кафедре терапии и ревматологии им. Э. Э. Эйхвальда СПбМАПО.
Апробация и практическая реализация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V съезде ревматологов России (Москва, 2009 г.), на IX и X Северо-Западной конференциях по ревматологии (Санкт-Петербург, 2009 и 2010 гг.), на научно-практической конференции по ревматологии Института ревматологии РАМН (Москва, 2009 г.), на Президиуме сессии РАМН (Москва, 2009 г.), на сессии общего собрания Северо-Западного отделения РАМН (Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав с клинической характеристикой обследованных пациентов, методов исследования, двух глав с результатами собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Указатель литературы включает 204 источника - 33 отечественных и 171 зарубежный. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 19 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
