Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I.Обзор литературы
1.1 Эпидемиология и причины формирования пролапса митрального клапана
1.2 Особенности анатомического строения соединительнотканного каркаса сердца.
1.3 Роль хронических очагов инфекции в развитии дисфункции соединительной ткани
1.4 Особенности строения и изменения соединительной ткани при синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани
1.4.1 Морфологические изменения соединительной ткани при пролапсе митрального клапана
1.4.2 Биохимические изменения соединительной ткани при пролапсе митрального клапана
1.5 Диагностика пролапса митрального клапана как проявление синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани
1.5.1 Фенотипические особенности пациентов с пролапсом митрального клапана
1.5.2 Оценка физической работоспособности при пролапсе митрального клапана
1.6 Роль эхокардиографии в диагностике и оценке инотропной функции при пролапсе митрального клапана
1.7 Осложнения пролапса митрального клапана
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2 Методы исследования
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1Клиническая характеристика пациентов с пролапсом митрального клапана включенных в исследование.
3.2. Влияние препаратов магния на физическую работоспособность у пациентов обеих групп.
3.3. Динамика эхокардиографических параметров у пациентов с пролапсом митрального клапана на фоне лечения оротатом магния.
3.4 Динамика эхокардиографических параметров при физической нагрузке у пациентов с пролапсом митрального клапана.
3.5. Динамика морфофункциональных изменений рыхлой волокнистой соединительной ткани на фоне лечения препаратами магния.
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов
5. Выводы
- Эпидемиология и причины формирования пролапса митрального клапана
- Особенности строения и изменения соединительной ткани при синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани
- Клиническая характеристика больных
- Клиническая характеристика пациентов с пролапсом митрального клапана включенных в исследование
Введение к работе
Актуальность темы
По данным литературы пролапс митрального клапана (ПМК) по - прежнему является наиболее распространенным проявлением недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ), особенно в молодом возрасте.
В последние годы среди возможных патогенетических механизмов формирования пролапса митрального клапана некоторые исследователи указывают на хронический дефицит ионов магния, который приводит к нарушению формирования соединительнотканных структур опорно-трофического каркаса сердца, что обусловливает хаотичность расположения волокон коллагена, нарушение его синтеза и биодеградации [Аббакумов С. А., и соав., 1998; Автандилов А.Г. и соав., 2010; Андреев Н.А., и соав., 1995]. Как известно, основой соединительнотканного каркаса сердца являются предсердно-желудочковые соединения, представляющие «фиброзный скелет сердца» представленный плотной волокнистой соединительной тканью и выполняющий функцию опорного аппарата. Соединительнотканный каркас интерстиция миокарда состоит из рыхлой волокнистой соединительной ткани (РВСТ) с большим количеством межклеточного матрикса, представляющего собой гелеобразную среду с сетью коллагеновых волокон 1 и 3 типов и эластических волокон [Александров А. А., 1994; Басаргина Е. Н 2008; Баклунов В.В., 2006]. Основу матрикса составляют протеогликаны, которые вместе с сетью волокон связывают в единое целое кардиомиоциты, сосуды и нервы [Беленький А. Г. 2006]. Волокна коллагена, армирующие межклеточное вещество, ориентированы, как правило, параллельно растягивающей силе, что обеспечивает максимальную эффективность их опорно-скелетной функции [Белозеров Ю. М., Османов И. М., и соавт., 2009]. Большое значение для нормального функционирования РВСТ играют ионы магния. В ряде экспериментов на животных было показано, что дефицит магния приводит к повышению активности матриксных металлопротеиназ (ММП), при этом происходит нарушение метаболизма компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), прежде всего, коллагена.
Наряду с увеличением активности ММП, при дефиците магния снижается ферментативная активность трансглутаминаз и лизилоксидаз, участвующих в формировании поперечных сшивок, в результате чего снижается механическая прочность коллагеновых волокон [Акатова Е. В., Мартынов А.И., и соав., 2012г;Торшин И.Ю., Громова О.А. 2008]
Возможно, изменения структуры и функции соединительной ткани сердца, включающие фиброзный скелет и интерстиций миокарда, лежат в основе нарушения функции левого желудочка (ЛЖ), изменений процессов его активного расслабления, и, как следствие, приводят в части случаев к манифестации сердечной недостаточности (СН), что и определило актуальность избранной для изучения проблемы.
Степень разработанности проблемы
В литературе имеются единичные работы, посвященные изучению соединительной ткани на фоне применения препаратов магния. Результаты этих исследований имеют разрозненный, отрывочный характер [Александров А. А., 1994; Акатова Е. В., Мартынов А.И., и соав., 2012; Торшин И. Ю., Громова О. А, и соавт., 2008]. Так Суракова Т.В., Торшин И.Ю., Громова О.А и соавт. в опытах на животных и в культуре клеток, связывали дефицит ионов магния со снижением биосинтетической активности фибробластов, отвечающих за структурную стабильность матрикса РВСТ. Акатова Е. В. и Мартынов А.И., с помощью световой микроскопии изучали соединительную ткань у пациентов с ПМК на фоне приема препаратов магния. Однако во всех проведенных исследованиях содержание магния определяли в крови и ее клеточных элементах, в моче и в биопсийном материале (скелетной мускулатуре), волосах, ногтях, применяя флюориметрический и спектрофотометрический методы, связанных с потерей образца [Белоцерковский З. Б., 2005;. Богмат Л.Ф., Лебец И.С., и соав., 2005]. Анализ микроэлементного состава непосредственно гистологических образцов РВСТ у пациентов с нДСТ до и после применения препаратов магния не проводился.
Цель исследования
оценить влияние препаратов магния на функциональное состояние миокарда левого желудочка и динамику морфологического статуса рыхлой волокнистой соединительной ткани у пациентов с пролапсом митрального клапана.
Задачи исследования.
-
Выявить особенности физической работоспособности у пациентов обеих групп до лечения.
-
Оценить динамику физической работоспособности при дозированной физической нагрузке у молодых людей с пролапсом митрального клапана до и после курсового применения оротата магния.
-
Провести сравнительную оценку изменений эхокардиографических и доплерографических показателей состояния миокарда левого желудочка у молодых людей на фоне лечения препаратами магния.
-
Изучить морфологические особенности организации соединительной ткани, у пациентов с пролапсом митрального клапана используя комплекс микроскопических исследований, включающих в себя световую и сканирующую микроскопию до и после лечения препаратами магния.
-
С помощью рентгеновского микроструктурного анализа рыхлой волокнистой соединительной ткани оценить динамику изменений микроэлементного состава рыхлой волокнистой соединительной ткани на фоне применения оротата магния.
Научная новизна и практическая значимость
Установлено, что препараты магния у пациентов с ПМК оказывают положительное влияние на состояние опорно-трофического каркаса сердца и в первую очередь на увеличение объема внеклеточного матрикса, что существенно повышает его диффузионные способности, эластичность и обеспечивает улучшение качества опорно-трофической функции стромы миокарда.
В сравнении с результатами исследований Акатовой Е. В., Мартынова А.И., и соав. (2012), Торшина И. Ю., Громовой О. А, и соавт. (2008г), Белоцерковский З. Б.(2005),. Богмат Л.Ф., Лебец И.С., и соав .(2005), где полученные данные имеют разрозненный и отрывочный характер, проведенная работа позволяет патогенетический обосновать применение препаратов магния в качестве основного ключевого средства, позитивно влияющего на морфофункциональные свойства рыхлой волокнистой соединительной ткани.
С помощью рентгеновского микроструктурного анализа (EDAX), после лечения в соединительно-тканном матриксе было зарегистрировано достоверное увеличение калия, наблюдался рост магния.
Показано, что после применения оротата магния достоверно увеличиваются размеры левого желудочка в систолу и диастолу, что свидетельствует об улучшении растяжимости соединительнотканной стромы сердца, при этом остается неизменной систолическая функция левого желудочка (фракция выброса и внутримиокардиальное напряжение левого желудочка в систолу).
Доказана эффективность и безопасность применения оротата магния в качестве основного патогенетического средства при лечении пролапса митрального клапана. Назначение препаратов магния в суточной дозе 3000 мг, позволяет улучшить параметры внутрисердечной гемодинамики и диастолического расслабления левого желудочка, повысить физическую работоспособность, качество жизни пациентов и снизить риск развития возможных осложнений заболевания.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в практику работы терапевтических и кардиологического отделения ГКБ № 81, а также включены в учебные планы циклов для подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки специалистов и циклов повышения квалификации врачей по направлению «Терапия», на кафедре терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО
Личное участие автора
Соискатель лично участвовала во всех этапах выполнения диссертационного исследования – в самостоятельной разработке идеи диссертации, выборе адекватного метода исследования, формулировании цели и задач, в проведении анализа состояния вопроса по данным современной литературы, в разработке протоколов исследования и в проведении всех инструментальных исследовании: ЭХОКГ, ВЭМ-проба, а также самостоятельно подготовила биопсийный материал кожи для комплексного микроскопического анализа рыхлой волокнистой соединительной ткани. Самостоятельно проведена статистическая обработка полученных данных и сформулированы основные положения и выводы работы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Определено, что после применения оротата магния достоверно улучшалось гемодинамическое обеспечение физической нагрузки, что сопровождалось ростом физической работоспособности, пороговой мощности и заметным сокращением времени восстановления
-
Доказано, патогенетическое применение препаратов магния как ключевого средства для коррекции расстройств функции сердца у пациентов с пролапсом митрального клапана;
-
Доказано, положительное влияния препаратов магния на состояние опорно-трофического каркаса сердца, и в первую очередь на его внеклеточный матрикс;
-
Установлена необходимость применения препаратов магния у пациентов с пролапсом митрального клапана, при котором отмечено достоверное увеличение содержания во внеклеточном матриксе калия и магния, что приводит к росту сократительной способности сердца при увеличении интенсивности физических нагрузок.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
Диссертационная работа Дзерановой К. М. включает разработку методики исследования состояния миокарда левого желудочка и динамику морфологических изменений рыхлой волокнистой соединительной ткани кожи у пациентов с пролапсом митрального клапана с целью повышения эффективности диагностики и лечения этого заболевания, а также для улучшения качества жизни у данной категории пациентов, и соответствует п. № 3 «Совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов» и п. №4 «Изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия» паспорта специальности 14.01.04-Внутренние болезни.
Апробация диссертации
Диссертация выполнена на базе кафедры терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО. Диссертационное исследование одобрено комитетом по этике научных исследований, протокол №4.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России совместно с кафедрой общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России и сотрудников двух терапевтических и кардиологического отделений ГКБ№81 29 ноября 2013 года.
Публикации
По результатам работы опубликовано 6 печатных работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК. Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых ученых РМАПО с мастер-классом «Трансляционной медицина: фундаментальные и прикладные аспекты» 2013г, где автору было присуждено первое место.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Библиография включает 199 источников, в том числе 116 работы отечественных авторов и 83 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками.
Эпидемиология и причины формирования пролапса митрального клапана
В 1887 году Cuffer и Borbillon впервые описали аускультативный феномен среднесистолических щелчков (кликов), не связанных с изгнанием крови [2,117]. Непосредственная причина систолических щелчков и позднего шума стала известна только после публикации работ J. Barlow с коллегами [119,182], которые после проведения ангиографического обследования больных с указанной звуковой симптоматикой установили, что створки митрального клапана своеобразно провисают в полость левого предсердия во время систолы левого желудочка [115,119,182]. Впервые термин "пролапс митрального клапана" (ПМК), получивший в настоящее время наибольшее распространение, был предложен J Criley [134].
В последние годы пролапс митрального клапана (ПМК) привлекает к себе пристальное внимание врачей и является наиболее распространенным проявлением недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ), особенно в молодом возрасте [17,42,43,66,67]. Благодаря внедрению в клиническую практику новейших технологий, ПМК интенсивно изучается [119,182,43,67,68]. В зависимости от используемых критериев диагностики, по данным разных авторов, его частота в популяции колеблется от 1,8 до 38%. [43,44,17,18,17,22,62,128]. В среднем она составляет 10-15% [182,134,119,128,188]. Распространенность ПМК существенно уменьшается с возрастом [66,67,2,89,107]. Так у лиц старше 40 лет она составляет всего 13% [66,67,69]. Учитывая вышеизложенное, можно говорить о том, что ПМК в большинстве случаев является патологией, характерной для молодого возраста [25,26,89,107]. В литературе имеются многочисленные работы, по данным которых у лиц с ПМК и фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ), установлен риск развития серьезных осложнений [42,43,45,45], таких как: внезапная смерть, жизненно опасные нарушения ритма, бактериальный эндокардит, инсульт, тяжелая сердечная недостаточность и др [48,49,42,43]. Их частота невелика - от 3 до 17% в популяции [66,67]. Однако учитывая, что все эти пациенты в большинстве случаев, работоспособного и призывного возраста, проблема выделения среди них лиц с повышенным риском развития осложнений становится крайне актуальной [48,36,43,44]. .Из-за большой частоты в популяции и повышенного риска развития серьзных осложнений [42,43,44,36,7,66] значительно возрос интерес к проблеме ПМК, как к проявлению синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) [89,78,48]. Под термином нДСТ следует понимать аномалию ее тканевой структуры [47], проявляющуюся в уменьшении содержания отдельных видов коллагена, гликопротеидов, протеогликанов или нарушении их соотношения, а также дефицит различных кофакторов ферментов, участвующих в образовании поперечных ковалентных связей, необходимых для стабилизации коллагеновых структур [178,34]. В результате происходит снижение прочности соединительной ткани многих органов и систем [97,129,148,193]. Уникальность структуры и функции соединительной ткани создает условия для возникновения большого количества аномалий и заболеваний [78,79]. Известно, что фенотипические и органные проявления зависят от того, какая соединительная ткань поражена больше - плотная или рыхлая [47,106]. Следствием этого является расстройство гомеостаза на тканевом и органном уровнях [178,129,79], что сопровождается различными морфо функциональными нарушениями [47,131]. Соединительнотканная дисплазия представляет собой уникальную онтогенетическую аномалию развития организма, которая относится к числу сложных, далеко неизученных вопросов современной медицины [66,34,97,78]. Известно, что патология соединительной ткани является основой формирования хронических заболеваний у детей и подростков [29,57,87]. Точных данных о распространенности дисплазии соединительной ткани в настоящее время не существует, однако можно предположить, что частота выявления этого синдрома достаточно велика, а данные, получаемые различными авторами по этому вопросу, во многом зависят от используемых ими методических подходов и технической оснащенности [13,41,37].
В литературных данных последних лет предложено несколько теорий объяснения причины первичного пролапса митрального клапана. Так Yokota Y., Kumaki T., обнаружив при гистологическом исследовании миокарда у пациентов с ПМК интерстициальный фиброз, утолщение эндокарда, а при электронной микроскопии дегенеративные изменения митохондрий, выдвинули миокардиальную теорию, высказав предположение о сходстве морфологических изменений при ПМК и кардиомиопатии [190]. Однако Marlin-Neto J.A. и соавторы, выполнив комплексное эхокардиографическое, радионуклидное и ангиографическое исследование, опровергли данную теорию [147] N. J. Lembo и соавторы обнаружили, что у больных острым ревматизмом в 80% случаев диагностируется ПМК [165]. Многие авторы опровергают данную теорию, считая, что частота пролабирования створок митрального клапана при остром ревматизме не превышает его частоту в популяции [58], и объясняют механизм ПМК отрывом хорд [137]. Наиболее распространенной этиологической теорией возникновения ПМК в настоящее время является - клапанная [93,179,185,43]. Она предполагает наличие генетически детерминированного дефекта, с избыточной продукцией в строме клапана коллагена преимущественно III типа [42,44,1,154]. Это приводит к слабости соединительной ткани створок митрального клапана и их пролабированию в полость левого предсердия. В настоящее время этот ген не идентифицирован, но обнаружено, что ПМК имеет аутосомно-доминантный тип наследования [191,168,152]
Также рассматривается теория нарушения обмена микроэлементов, как одна из причин развития ПМК, причем основным этиопатогенетическим фактором, приводящим к развитию пролабирования, является дефицит магния. [33,34,97,148,38,3,7]. Результаты этих исследований имеют достаточно разрозненный, отрывочный характер [37,7].
Особенности строения и изменения соединительной ткани при синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани
По данным литературы последних лет большинство авторов считают, что основу патогенеза ПМК составляют генетически детерминированные нарушения различных компонентов соединительной ткани, которые приводят к слабости створок митрального клапана и их пролабированию в полость левого предсердия [129,137]. Как уже было изложено выше, основой соединительнотканного каркаса сердца являются предсердно-желудочковые соединения, представляющие «фиброзный скелет сердца». Он состоит из плотной волокнистой соединительной ткани. В исследованиях последних лет для оценки гистохимического строения пролабирующих створок митрального клапана, рассматривалась только плотная волокнистая соединительная ткань. При микроскопическом исследовании пролабирующих створок наиболее частой находкой является то, что миксоматозная дегенерация захватывает более 50% поверхности [172,180,192]. Вследствие этого происходит нарушение архитектоники коллагеновых фибрилл и их замещение кислыми гликозаминогликанами (ГАГ) [180]. Створки выглядят значительно утолщенными. При гистологическом исследовании обнаруживают диффузное повреждение фиброзного слоя, исчезновение коллагеновых фибрилл и хаотичное расположение фибрилл эластина с его прерывистостью [172]. При электронной микроскопии отмечено замещение элементов соединительной ткани молодыми мезенхимальными клетками, фрагментация коллагеновых и эластиновых фибрилл [180] Также у лиц с ПМК выявлен ряд особенностей строения соединительной ткани пролабирующих створок - увеличение содержания гиалуроновой кислоты, сульфатированных протеогликанов, значительное повышение содержания коллагена III типа и умеренное - I типа [156]. Так D.Hammer и соавт. обнаружили снижение содержания коллагена: выраженное - III и V типов, незначительное - I типа [156] В литературе имеются единичные работы, посвященные изучению рыхлой волокнистой соединительной ткани. Результаты этих исследований имеют разрозненный, отрывочный характер [94,7]. К сожалению, тщательных исследований гистологии рыхлой волокнистой соединительной ткани при нДСТ не проводилось, так что характерные изменения, связанные именно с данной патологией, неизвестны. Поэтому точные и разносторонние данные были бы весьма полезны для рассмотрения наиболее вероятных молекулярных механизмов болезни [163,51]. Известно, что соединительнотканный каркас интерстиция миокарда выполняет опорно-трофическую функцию и состоит из разновидности рыхлой волокнистой соединительной ткани (РВСТ) занимающей до 25 % объема миокарда, с большим количеством межклеточного матрикса, представляющего собой гелеобразную среду с сетью коллагеновых волокон 1 и 3 типов и эластических волокон [23,94,85]. Основу аморфного компонента соединительной ткани составляют протеогликаны, которые вместе с сетью волокон связывают в единое целое кардиомиоциты, сосуды и нервы [23,94,85]. Волокна коллагена, армирующие межклеточное вещество, ориентированы, как правило, параллельно растягивающей силе, что обеспечивает максимальную эффективность их опорно-скелетной функции. Связанные между собой коллагеновые фибриллы, спиралевидно обвивают кардиомиоциты, предупреждают перерастяжение мышечных волокон и ограничивают их взаимное смещение в динамике сердечного цикла [23,3]. Наиболее распространена в матриксе рыхлой волокнистой соединительной ткани гиалуроновая кислота, а также сульфатированные гликозаминогликаны: хондроитин-сульфаты (в хряще, коже, роговице), дерматансульфат (в коже, сухожилиях, в стенке кровеносных сосудов), кератансульфат, гепаринсульфат (в составе многих базальных мембран) [114]. Механически структура матрикса усилена посредством волокон трех основных типов: 1) коллагенoвых волокон (состоящих главным образом из коллагена I), которые формируют скелет соединительной ткани; 2) гибких волокон, которые придают соединительной ткани эластичность; 3) сетчатых (или ретикулярных) волокон (коллаген III), которые образуют перекрестные связи между всеми другими волокнами и держат вместе все остальные компоненты ткани [34]. Коллагеновые волокна придают соединительной ткани прочность, они отличаются малой растяжимостью. Каждое коллагеновое волокно имеет несколько микрометров в диаметре и состоит из тысяч индивидуальных полипептидных цепей коллагенов, плотно упакованных вместе. Его внутренняя структура представлена фибриллярным белком — коллагеном, который синтезируется на рибосомах гранулярной эндоплазматической сети фибробластов [114]. Далее полипептидные цепочки скручиваются по три в спираль, и образуется молекула проколлагена. В геноме человека существует около 50 генов, кодирующих различные коллагены, и продукты этих генов образуют более чем 24 типа коллагеновых волокон, которые отличаются молекулярной организацией, органной и тканевой принадлежностью [174]. Разновидностью коллагеновых волокон являются ретикулярные и преколлагеновые волокна. Последние представляют собой начальную форму образования коллагеновых волокон в эмбриогенезе. В их состав входят коллаген III типа и повышенное количество углеводов, которые синтезируются ретикулярными клетками органов кроветворения [150,174].
Эластиновые волокна ВКМ придают эластичность и растяжимость внеклеточной матрице и соединительной ткани. По прочности эластиновые волокна уступают коллагеновым. Основной компонент этих волокон – эластин. В отличие от коллагенов полипептидные цепи эластина не гликозилируются и не содержат гидроксилизинов [114,150,174]. Гидроксилирование и поперечная сшивка эластина выполняются через те же биохимические пути, что и для коллагенов.
Протеолиз коллагеновых волокон происходит посредствам коллагеназ, в частности, матриксных металлопротеиназ. Так в ряде экспериментов на животных было показано, что дефицит магния приводит к повышению активности коллагеназ, в частности, матриксных металлопротеиназ (ММП). При этом происходило нарушение метаболизма структурных компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), прежде всего коллагена Наряду с увеличением активности ММП, при дефиците магния снижается ферментативная активность трансглутаминаз и лизилоксидаз, участвующих в формировании поперечных сшивок, в результате чего снижается механическая прочность коллагеновых волокон [118,161,139]. Однако существует много других, не изученных на сегодняшний момент механизмов. Так, учитывая вышеизложенное, можно предположить несколько вариантов развития дисплазии соединительной ткани, таких как: нарушение синтеза или сборки коллагена; чрезмерная деградация коллагена; изменение архитектоники коллагеновых волокон, в связи с недостаточностью поперечной сшивки, а также аналогичные аномалии, связанные с эластиновыми волокнами. [7,139]. Возможно, изменения структуры и функции соединительной ткани сердца, включающие фиброзный скелет и интерстиций миокарда, лежат в основе нарушения функции левого желудочка (ЛЖ), изменений процессов его активного расслабления, и, как следствие, приводят в части случаев к манифестации сердечной недостаточности (СН) [3]
Клиническая характеристика больных
Диссертационное исследование проведено на кафедре терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО. Все участники исследования проходили клиническое обследование в городской клинической больнице №81 города Москвы на базе 11 кардиологического и 8 терапевтического отделений. Включение участников, подходящих под критерии отбора, проводилось с сентября 2010г. по октябрь 2012г. г.
В настоящем клинико-морфологическом исследовании предпринята попытка обосновать патогенетическое применение препаратов магния у пациентов с пролапсом митрального клапана. Протокол исследования включал в себя период отбора пациентов (визит №1) в исследование (5 дней), рандомизация пациентов с назначением препарата (визит №2) и заключительный контрольный визит №3 (через 8 недель), на котором проводилась заключительная оценка эффективности и безопасности лечения.. По окончанию периода включения пациенты были распределены на две группы До проведения любых процедур все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Проведено клинико-инструментальное обследование100 молодых мужчин с пролапсом митрального клапана без регургитации или с незначительной регургитацией, из них на этапе отбора в исследование были включены 84 юношей с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани, в возрасте от 16-25 лет. Первичный осмотр проводили с помощью специально подготовленного опросника, который включал подробный сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр с целью выявления фенотипических признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани [74,44]. После общеклинического обследования и исключения, врожденного или приобретенного порока сердца, дегенеративно-воспалительных поражений миокарда, значимых нарушений ритма и проводимости, артериальной гипертензии все включенные в исследование были распределены на две клинико-функциональные группы, в зависимости от степени изменения фракции выброса на высоте физической нагрузки (ФН) по данным эхокардиографии [190,157,158,3,5]. Деление на группы проводилось в зависимости от изменения фракции выброса, которую определяли с помощью ЭХОКГ на высоте ФН при выполнении ВЭМ-пробы [190,157,158,3,5]. Для решения поставленной задачи у пациентов одновременно и последовательно выполняли ЭХОКГ исследование до ФН и на ее высоте, при достижении пациентом ЧСС 160-170 (протокол PWC170). При этом использовали результаты единичных работ у пациентов с ПМК [3], в которых прирост ФВ 5% в ответ на физическую нагрузку расценивали как благоприятную реакцию (1 группа), а при росте ФВ5% (2 группа), как неблагоприятную реакцию на ФН Рис№1.
После отбора в первую группу включены 58 молодых людей с ПМК, благоприятной реакцией на физическую нагрузку, без очагов хронической инфекции в анамнезе, вторую группу составили 26 юношей с ПМК и фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани, с неблагоприятной реакцией на физическую нагрузку и с наличием у 80,7% из них сочетанных очагов хронической инфекции. Данные о частоте встречаемости хронических воспалительных заболеваний получены на основании данных анамнеза, данных амбулаторных карт и осмотра. В структуре заболеваемости преобладали хронические заболевания верхних дыхательных путей,-33,3%, желудочно-кишечного тракта-23,8%, почек-4,8% и кожных покровов-38%, одонтогенные инфекции-9,5%, также большинство молодых людей включенных в эту группу часто и длительно болели ОРВИ (более 3 раз в год, продолжительностью более 10-14 дней) [9]. При клиническом обследовании в обеих группах диагностировали фенотипические признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани [74,44]. При сборе анамнеза учитывали наличие грыж различной локализации, миопии, а также вывихов и подвывихов суставов. Для уточнения патологии органов и систем пациенты были осмотрены специалистами, после чего проводилось дополнительное обследование. В соответствии с рекомендациями М.Г.Черноруцкого определяли тип конституции (нормо-, гипер и астенический) [102]. Растяжимость кожи считали повышенной, если величина кожной растяжимости была не менее 2- 3 см [121,122], кроме того при осмотре обращали внимание на степень вовлеченности в процесс опорно двигательного аппарата (деформация грудной клетки, поперечное плоскостопие [110,111,112], визуально оценивали наличие арахнодактилии [151] и варикозного расширения вен нижних конечностей. Гипермобильность суставов определяли по методу C.Carter и J.Wilkinson в модификации P. Beighton и соавт. [189]. Признак большого пальца считали положительным, если его дистальная фаланга смещалась за ульнарный край ладони [181]. Признак запястья был положителен, если дистальные фаланги I и V пальцев частично перекрещивались при обхвате запястья противоположной руки [187]. С помощью дополнительных инструментальных методов исследования диагностировали: S-образный желчный пузырь, нефроптоз, сколиоз, продольное плоскостопие.
Клиническая характеристика пациентов с пролапсом митрального клапана включенных в исследование
Описанные фенотипические признаки были характерны для пациентов обеих групп и достоверно не отличались друг от друга. У 61,9% лиц включенных в исследование выявлено три из вышеуказанных признаков, а 38,0% пациентов имели сочетание четырех и более признаков
Субъективные жалобы отмечены у 75% пациентов. Семиотика была очень вариабельна и разнообразна. В клинической картине, ведущим проявлением заболевания у всех пациентов являлись кардиалгии - 88,8%, которые отличались по форме (ноющие, колющие боли, ощущение дискомфорта в левой половине грудной клетке) и продолжительности (от 2-3 до 20 минут). После применения оротата магния количество больных с кардиалгиями достоверно уменьшилось более чем в 2 раза (41,2%) (p0,01). После лечения уменьшилась частота и степень тяжести утренней головной боли с 38,1% до 15,8%, мигрени и головной боли напряжения - с 12,6% до 3,1% и головокружений - с 30,1% до 14,3% (р0,01). Жалобы на одышку предъявляли 61,9% пациентов, после лечения установлено достоверное уменьшение частоты до 17,4% (p0.05). Сердцебиение и перебои в работе сердца встречались у 3,1% обследуемых, которые небыли подтверждены при проведении холтеровского мониторирования. Психогенная дизурия и расстройство потоотделения встречались в 4,7% и 3,1% соответственно. Диаграмма №3. Диаграмма №3. Динамика частоты жалоб у пациентов с ПМК и фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани на фоне лечения оротатом магния. Указанные клинические проявления были характерны для обеих групп пациентов и практически не различались по частоте. Клинически значимая эффективность более чем на 50% от исходного уровня после применения оротата магния отмечена у 61,9% больных. В работах последних лет указывается, что у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани имеется системное вовлечение соединительной ткани в процесс развития дисплазии. на генерализованный характер дисплазии соединительной ткани. Достоверно высокие и средние прямые корреляционные связи были выявлены для большинства параметров опросника.
Так для пациентов с ПМК характерна прямая зависимость высокой и средней степени с кардиалгией (r=0,72) и сердцебиением (r=0,42) соответственно; низкая степень корреляция наблюдалась у лиц с одышкой (r=0,27), головокружением (r=0,20), с астеническим синдромом (r=0,17), с гиперэластичностью кожи (r=0,15) и гипермобильностью суставов (r=0,18). В тоже время была выявлена высокая и средняя степень зависимости кардиалгии с гиперэластичностью кожи (r=0,70) и гипермобильностью суставов (r=0,40) соответственно. А одышка имела среднезначимую связь с кардиалгией (r=0,30) и сердцебиением (r=0,59). Учитывая, что только у пациентов второй группы определялась достоверно высокая частота хронических заболеваний, которая составила 80,7%, была осуществлена попытка найти взаимосвязь между наиболее часто встречающимися хроническими очагами инфекции с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани у пациентов второй группы, данные представлены в Таблице №2 . Таблица №2. Корреляционный анализ фенотипических признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани с различными хроническими воспалительными заболеваниями во второй группе. Заболеванияверхнихдыхательныхпутей Одонтогенные инфекции Воспалительныезаболеваниякожныхпокровов заболевания желудочно-кишечного тракта астенический синдром 0,46 0,20 -0,19 0,35 Гиперэластич ность кожи, 0,13 0,60 0,71 -0,13 ПМК 0,13 0,41 0,21 0,17 Гипермобильность суставов 0,17 0,18 0,14 0,14 Так у данной группы пациентов высокая корреляционная связь была отмечена лишь между воспалительными заболеваниями кожных покровов и гиперэластичностью кожи (r=0,71). Основная же часть пациентов имела средне- и низкозначимые связи между представленными параметрами. Корреляция средней степени была выявлена между заболеваниями верхних дыхательных путей и астеническим синдромом (r=0,46), между одонтогенными инфекциями с гиперэластичностью кожи (r=0,60) и пролапсом митрального клапана (r=0,41), а также между заболеваниями желудочно-кишечного тракта и астеническим синдромом (r=0,35). Таким образом, у пациентов с пролапсом митрального клапана и фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани выявлена довольно высокая частота хронических очагов инфекции, которые возможно играют непоследнюю роль в особенностях течения заболевания и развитий осложнений.
