Введение к работе
з
Актуальность темы исследования и степень её разработанности
Статистика свидетельствует о продолжающемся росте заболеваемости хронической сердечной недостаточностью во всех странах мира, независимо от геополитической и экономической ситуации (Агеев Ф.Т. и др. Хроническая сердечная недостаточность. - М., «ГЭоТАР-Медиа», 2010. - 336с; McMurray JJ. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: Те Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology .Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012, № 33 (14). P. 1787-1847). По данным эпидемиологических исследований последних 10 лет, проведенных в нашей стране, в рамках исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН распространенность клинически выраженной ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения. Распространенность терминальной ХСН (ІП-ІУФК) достигает 2,1% случаев (Агеев Ф. Т. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2004. №5(1). С.4-7). При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% (Мареев В.Ю. и др. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003. Т. 4, № 1(17). С. 17-18).
К числу основных достижений в изучении сердечной недостаточности можно отнести установление патогенетической роли нейрогуморальных систем, которое, позволило пересмотреть подходы к диагностике и лечению этого заболевания (Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003г. Журнал Сердечная Недостаточность. 2004. Том 5, № 1. С.2-7; McDonagh Т. A. et al. European Society of Cardiology Heart Failure Association Standards for delivering heart failure care. Eur J Heart Fail. 2011. 13 (3). P. 235-241.).
Сложные нейрогормональные механизмы принимают основную роль в развитии отечного синдрома, а также влияют на развитие ремоделирования миокарда. Фиброз миокарда и увеличение массы ЛЖ развиваются под контролем ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к ремоделированию миокарда и нарушению функционального состояния ЛЖ у пациентов с ХСН (Агеев Ф.Т, Овчинников А.Г. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. 10(5). С. 271-281; Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. Т.11,№1 (57). С. 69-76). Таким образом, повышение диастолического давления в желудочках у больных ХСН, связано как с повышением объема циркулирующей крови, за счет задержки жидкости, так и с низкой податливостью желудочков (Овчинников А.Г. и др. Влияние петлевых диуретиков на клиническое течение и давление наполнения ЛЖ у больных компенсированной сердечной
4 недостаточностью с сохранной фракцией выброса и высоким давлением наполнения ЛЖ. Журнал Сердечная Недостаточность. 2012. Т.13,№6(74). С. 320-333). Наибольшие перспективы в отношении воздействия на фиброз миокарда связывают с препаратами блокирующими активность РААС, поскольку именно ангиотензину II и альдостерону отводится ключевая роль в образовании фиброзной ткани (Мареев В.Ю. и др. Блокада эффектов альдостерона у больных сердечной недостаточностью: современный взгляд на проблему - эплеренон. Журнал Сердечная Недостаточность 2011. Т.12,№4(66). С. 222-227). Соответственно, помимо основных ингибиторов РААС (иАПФ, АРА, блокаторы альдостерона) преимущество будут иметь препараты, в том числе диуретики, которые способны не только влиять на объем циркулирующей крови, но и улучшать механические свойства миокарда (Арутюнов Г.П., Гиляревский СР. Спорные вопросы терапии мочегонными препаратами. Журнал Сердечная Недостаточность. 2011. Т.12,№5(67). С. 294-296).
Принципиальное отличие торасемида от других петлевых диуретиков заключается в том, что он обладает антиальдостероновым действием (Преображенский Д.В. и др. Торасемид-петлевой диуретик нового поколения:особенности фармакологии и клиническая эффективность при сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. Т. 11,5(61). С. 294-300). Именно дополнительное антиальдостероновое действие препарата позволяет добиться более полной блокады РААС, и возможного ее участия в фиброзе миокарда и соответственно положительного влияния на клинической течение заболевания и снижение прогрессирования ХСН.
Цель исследования
Оценить влияние длительного приема петлевых диуретиков торасемида и фуросемида на клинико-функциональный статус и состояние баланса коллагена у больных страдающих компенсированной хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования
-
Провести сопоставительный анализ петлевых диуретиков торасемида и фуросемида по их способности влиять на клиническое течение заболевания, функциональный статус и качество жизни больных с компенсированной ХСН по данным теста 6-минутной ходьбы, шкалы оценки клинического состояния, миннесотского опросника качества жизни;
-
Проанализировать функциональное состояние левого желудочка в динамике наблюдения у больных, принимающих петлевые диуретики торасемид или фуросемид, на фоне стандартной терапии ХСН;
-
Сравнить влияние торасемида и фуросемида на содержание альдостерона, и мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP);
-
Оценить состояние баланса коллагена у пациентов страдающих ХСН на фоне длительного приема поддерживающих доз петлевых диуретиков торасемида и фуросемида (С-концевого пропептида проколлагена типа I (PIP) и С-концевого телопептида коллагена типа I (CITP);
-
Сравнить безопасность и переносимость длительной терапии торасемидом и фуросемидом у больных с компенсированной ХСН.
Методология и методы исследования
Настоящее исследование проведено по протоколу проспективного
открытого рандомизированного параллельного исследования с периодом
активного лечения и наблюдения 6 месяцев. В ходе клинического исследования
проведено комплексное клинико-функциональное обследование 78 больных с
умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН ФК II-
III) в стадии компенсации. Всем больным с ХСН, в соответствии с целями и
задачами диссертационной работы, проводилось: общеклиническое
исследование, тест 6-минутной ходьбы, оценка клинического состояния по ШОКС, оценка качества жизни с помощью Миннесотского опросника, эхокардиографическое трансторакальное исследование, допплер-ЭхоКГ, определение содержания МТ-ргоВМ^иммуноферментным методом), альдостерона (радиоиммунологическим методом), а также состояние баланса коллагена - маркеры синтеза (С-терминального пропептида проколлагена I типа, PIP) и распада (С-терминальный телопептид коллагена I типа, CITP) коллагена I типа, ионограмма, определение СКФ по формуле MDRD. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 7.0.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений, однородности сравниваемых групп, достаточным объемом выборки и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования, при консультативном участии специалистов в области математического анализа, с использованием программ: «Statistica версия 7,0», Microsoft Excel.
Основные положения диссертации представлены на VI международной пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011г.), на международном конгрессе по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с VI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009г.), на VI всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро...» (Москва, 2012г.), на V конференции врачей общей практики Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009г.). Апробация диссертации состоялась 9 октября 2012 г. на заседании проблемной комиссии «Meдико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской
6 академии. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, выразилось в проведении обзора литературы по данной проблематике, научно-информационного поиска, анализа и обобщении сведений специальной литературы, в разработке цели исследования, в проведении 90% всех клинико-лабораторных и инструментальных исследований и подборе основного контингента пациентов. Автор сформулировал положения, выносимые на защиту, выводы и подготовил диссертационную работу.
Положения, выносимые на защиту
-
Включение в состав стандартной терапии ХСН П-Ш ФК петлевого диуретика торасемида в поддерживающей дозе приводит к значительному улучшению клинико-функционального статуса пациентов, что отражается в снижении ФК ХСН, увеличению толерантности к физической нагрузке по результатам ТШХ и, соответственно, повышению качества жизни.
-
Улучшение клинико-функционального статуса и гемодинамических параметров у пациентов, принимающих торасемид, обусловлено как непосредственным диуретическим действием, так и, прежде всего, его антифибротическим эффектом, проявившимся в виде положительного влияния препарата на маркеры фиброза миокарда, особенно у больных с сохранной ФВ.
-
Торасемид в поддерживающей дозе, в отличие от фуросемида не приводит к развитию элетролитных нарушениий, в частности к развитию гипокалиемии.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная сравнительная оценка эффективности длительного приема петлевых диуретиков торасемида и фуросемида у пациентов, страдающих компенсированной умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью, на фоне стандартной терапии, в амбулаторных условиях. В ходе сравнительной оценки выявлено, что петлевые диуретики высокоэффективны у больных с компенсированной ХСН, поскольку позволяют существенно уменьшить клинические проявления ХСН за счет снижения наполнения ЛЖ. Однако несмотря на высокую эффективность обоих диуретиков, торасемид оказывал более выраженное клинико-гемодинамическое воздействие: в большей степени снижал средний ФК и достоверно увеличивал дистанцию 6-мин теста ходьбы, а также улучшал качество жизни пациентов по данным Миннесотского опросника.
В результате сравнительного анализа обнаружено более выраженное положительное влияние торасемида, по сравнению с фуросемидом, на ультразвуковые показатели сердца, тесно связанные с давлением наполнения ЛЖ (достоверно снижается допплеровского соотношение Е/Е', удлиняется ВИВР и DT). Эти различия связаны с наличием у торасемида дополнительного механизма влияния на функцию сердца, не связанного с диуретическим
7 эффектом, а именно антифибротического эффекта. Подтверждается это достоверным изменением баланса коллагена в основной группе главным образом, как за счет снижения скорости синтеза коллагена, так и за счет снижения соотношения маркеров синтеза коллагена и распада в группе больных с сохранной фракцией выброса.
Антифибротический эффект торасемида в большей степени проявился там, где имелся необходимый субстрат, для реализации этого эффекта в виде фиброза миокарда, то есть у больных с выраженной диастолической дисфункцией на фоне сохраненной фракции выброса.
Теоретическая и практическая значимость работы
С практической точки зрения продемонстрирована высокая клиническая эффективность и безопасность длительного приема поддерживающих доз петлевых диуретиков у пациентов с компенсированной ХСН II-III ФК. Однако показано, что только торасемид, при длительном приеме, влиял на процессы коллагенообразования, что отразилось как в улучшении диастолических показателей сердца, так и смещением баланса коллагена в сторону деградации коллагена. Причем антифибротический эффект в большей степени был реализован у пациентов с выраженной диастолической дисфункцией на фоне сохраненной фракции выброса. Таким образом, длительное применение поддерживающих доз торасемида у пациентов с компенсированной ХСН более эффективно и патогенетически обосновано, особенно у пациентов с сохраненной фракцией выброса.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу терапевтических отделений Тюменской больницы ФГБУЗ «Западно-Сибирский медицинский центр Федерального медико-биологического Агентства России». Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава РФ.
Публикации по теме диссертации
Соискатель имеет 18 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 18 научных работ, общим объемом 60 печатных листов, в том числе 10 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций. 8 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы и 22 рисунка, состоит из введения, литературного обзора, главы с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список используемой литературы включает 56 отечественных и 139 зарубежных источника.
