Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронические вирусные заболевания печени являются важнейшей проблемой гастроэнтерологии. Маркеры HBV-инфекции регистрируются у 350 миллионов человек в мире, около 1 миллиона ежегодно умирает от связанных с ней осложнений (Hatzakis A. et al., 2011; Zhang Y. et al., 2013). Хроническим вирусным гепатитом С страдает приблизительно 130-170 миллионов людей (Cornberg M. et al., 2011), увеличение удельного веса лиц, имеющих маркеры HCV-инфекции, сопровождается ростом частоты цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Maasoumy B. et al., 2012; Hanafiah K. M. et al., 2013). Преобладание среди пациентов лиц трудоспособного возраста указывает не только на медицинскую, но и на высокую социальную значимость хронической вирусной патологии печени.
Внедрение гепатотропного вируса сопровождается развитием воспалительной реакции и активацией иммунной системы. Известно, что для полноценной элиминации вируса необходим сбалансированный иммунный ответ. Селектины, экспрессируемые и секретируемые активированными клетками, отвечают за взаимоотношения эндотелиоцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, что обеспечивает миграцию клеток крови в очаг воспаления (Чепель Э. и соавт., 2008; Хаитов Р. М. и соавт., 2010; Vestweber D., 2007; Weber C. et al., 2007). Однако аккумуляция иммунокомпетентных клеток в печеночной паренхиме может вызывать как элиминацию вируса, так и, наоборот, усиливать повреждение печени.
Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при патологии печени (Vardareli E. et al., 2007; Wu S. et al., 2009; Sadek H. A. et al., 2010; Ferroni . et al., 2011; Guzman-Fulgencio M. et al., 2011), мнение в отношении значимости этих отклонений противоречиво. Остаются неуточненными механизмы персистирования гепатотропных вирусов в организме и ускользания от «иммунного надзора». Это является основанием для рассмотрения новой клинической парадигмы расстройств межклеточных взаимодействий при патологии печени.
Разработка комплексной оценки нарушений селектинов при хронической патологии печени находится в стадии поиска решения проблемы. Сохраняются противоречия в отношении характера и выраженности отклонений молекул адгезии при хроническом гепатите и циррозе печени. Отсутствуют убедительные сведения о сопряженности изменений баланса селектинов с этиологией и клиническими составляющими патологии печени, в том числе с формированием пищеводных флебэктазий. Отсутствуют данные о взаимосвязи опосредованного селектинами иммунного гомеостаза с процессами воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования – ключевыми проблемами патогенеза хронической вирусной патологии печени.
Нет данных о влиянии противовирусной терапии на показатели селектинов, что позволило бы расширить понимание механизмов реверсии печеночного воспаления и фиброза и прогнозировать возникновение и стабильность вирусологической ремиссии. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению предикторной роли медиаторов межклеточных взаимодействий в прогнозе ХВЗП.
В связи с этим изучение роли селектинов в формировании и прогрессировании хронической патологии печени представляет несомненный теоретический и практический интерес как с точки зрения их взаимосвязи с клиническими проявлениями заболеваний, так и с позиции совершенствования дифференциально-диагностических, лечебных и прогностических программ.
Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение селектинов при хронических заболеваниях печени.
Задачи исследования:
-
Изучить содержание в крови Е-, L- и Р-селектинов у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени.
-
Установить взаимосвязь селектинов с этиологией заболевания, генофенотипическими особенностями гепатотропных вирусов, основными клинико-лабораторными синдромами патологии печени.
-
Выявить взаимосвязь отклонений молекул адгезии с выраженностью стеатоза, гистологической активностью и степенью печеночного фиброза и установить возможности их применения в неинвазивной диагностике активности воспаления и фиброза печени, в диагностике варикозного расширения вен пищевода.
-
Определить сопряженность селектинов с результатами противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени для выработки предикторов эффективности лечения.
-
У больных циррозом печени сопоставить изучаемые показатели с характером течения заболевания, создать прогностические индикаторы и сформировать группы риска больных в отношении неблагоприятного прогноза.
Научная новизна работы
Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены закономерности нарушений селектинов при хронической патологии печени. Раскрыты новые особенности сдвигов молекул адгезии в зависимости от этиологии заболевания. Впервые получены данные о том, что наиболее выраженные изменения уровней Е- и Р-селектинов в крови присущи циррозу печени. Впервые отмечены максимальные отклонения медиаторов межклеточных взаимодействий при алкогольном циррозе печени, особенно в случаях сочетания с острым алкогольным гепатитом. Впервые показано углубление отклонений уровней селектинов при усилении цитолиза, наличии мезенхимального воспаления и холестаза, увеличении тяжести цирроза, развитии гиперспленизма. Впервые определены повышенные уровни Р-селектина при высоких градациях пищеводных венэктазий. Доказана информативность показателя Р-селектина для целенаправленного поиска варикозного расширения вен пищевода.
Впервые установлена вовлеченность молекул адгезии в процессы воспаления и фиброза и выявлена их роль в ремоделировании печени. Впервые оценена информативность показателей Е-, L- и Р-селектинов как параметров неинвазивной диагностики гистологической активности и печеночного фиброза.
Впервые выявлен нормализующий эффект противовирусных средств на показатели селектинов у больных хроническим вирусным гепатитом С и С-вирусным циррозом печени, достигших в ходе противовирусного лечения устойчивого вирусологического ответа, и оценена роль селектинов как прогностических критериев стабильной авиремии при хронической HCV-ассоциированной патологии печени.
Впервые выявлены особенности нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий, имеющие диагностическое значение и оценивающие неблагоприятный прогноз цирроза печени, определены группы риска его развития.
Практическая значимость работы
С учетом взаимосвязи Р-селектина с выраженностью пищеводных флебэктазий оптимизированы возможности неинвазивной оценки степени варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени.
Взаимосвязь селектинов с морфологическими проявлениями воспаления и фиброза позволила определять умеренную и высокую гистологическую активность и тяжелый фиброз/цирроз у больных хронической вирусной патологией печени, что имеет большое значение для планирования лечебных мероприятий.
Зависимость результатов противовирусной терапии от исходных значений молекул адгезии составила основу прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими С-вирусными заболеваниями печени.
Факт взаимосвязи отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий с прогнозом (в частности, летальным исходом у больных циррозом печени в течение 1 и 3 лет наблюдения) обосновывает возможность использования показателей Е- и Р-селектинов для формирования групп риска данного исхода в указанные сроки наблюдения.
Основные положения, выносимые на защиту:
особенности отклонений в содержании селектинов крови у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии;
влияние типа вируса и фенотипических особенностей HBV на показатели молекул адгезии и отсутствие их взаимосвязи со степенью виремии и генетическими свойствами HCV; более значительные отклонения Е-селектина у пациентов с алкогольным циррозом печени по сравнению с вирусным;
сопряженность отклонений молекул адгезии с выраженностью цитолитического, наличием мезенхимально-воспалительного и холестатического синдромов, с прогностически тяжелыми вариантами цирроза печени;
взаимосвязь высоких градаций пищеводных венэктазий с высокими значениями Р-селектина; возможность использования сывороточных уровней Р-селектина в диагностике варикозного расширения вен пищевода при циррозе печени;
возможность использования показателей молекул адгезии для оценки прогноза летального исхода в течение 1 и 3 лет наблюдения;
взаимосвязь уровней селектинов в крови с воспалением и фиброзом; диагностическая значимость показателей Е-, L- и Р-селектинов в оценке гистологической активности и степени фиброза печени;
позитивное влияние противовирусной терапии на показатели молекул адгезии, максимально выраженное в случаях формирования устойчивого вирусологического ответа.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» г. Ставрополя, ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г. Г. Куватова» г. Уфы. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр госпитальной терапии и поликлинической терапии Ставропольского государственного медицинского университета.
Публикации и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов кандидатских диссертаций: «Медицинский вестник Северного Кавказа» (2013).
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XX итоговой научной конференции молодых ученых с международным участием (Ставрополь, 2012), IV научной медицинской конференции студентов и молодых ученых с международным участием на английском языке (Ставрополь, 2012), 186-м Фальк-симпозиуме (Майнц, 2012), 18-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), XVIII Ежегодном конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2013), V научной медицинской конференции студентов и молодых ученых с международным участием на английском языке, посвященной 75-летию Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 2013), IX Межрегиональной научно-практической конференции Российского научного медицинского общества терапевтов (Пятигорск, 2013), XIII международном Евроазиатском конгрессе хирургов и гастроэнтерологов (Баку, 2013), 191-м Фальк-симпозиуме (Лондон, 2013), 19-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2013), на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и медицинской реабилитации Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 2013).
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме, курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении всех лабораторных и инструментальных методов, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно. На этой основе автором сделаны обоснованные выводы и даны практические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 13 рисунков, 8 клинических наблюдений, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 247 источников литературы, из которых 22 наименования на русском языке и 225 – на иностранных.
Диссертация выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МД-934.2012.7 «Клинико-патогенетическое и прогностическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени».
