Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Современные представления о НАЖБП как компоненте метаболического синдрома 10
1.2 Маркеры системного воспаления и функции эндотелия у больных с НАЖБП
1.3 Современные подходы к лечению пациентов с метаболическим синдромом и НЖБП 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 45
2.1 Протокол исследования 48
2.2 Клиническая характеристика пациентов 48
2.3 Методы исследования 55
2.4 Характеристика вмешательства 57
2.5 Методы статистического анализа 58
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1 Структура неалкогольной жировой болезни печени и выраженность фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена 59
3.2 Влияние включения pFox ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на уровень трансаминаз и параметры липидного обмена 68
3.3 Влияние назначения p-Fox ингибитора в составе комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП на выраженность инсулинорезистентности, концентрацию маркеров воспаления 86
3.4 Эффективность включения pFox ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени и ранними нарушениями углеводного обмена на маркеры функции эндотелия 96
Заключение 105
Выводы 116
Практические рекомендации 117
Список литературы 118
- Маркеры системного воспаления и функции эндотелия у больных с НАЖБП
- Современные подходы к лечению пациентов с метаболическим синдромом и НЖБП
- Характеристика вмешательства
- Влияние включения pFox ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на уровень трансаминаз и параметры липидного обмена
Маркеры системного воспаления и функции эндотелия у больных с НАЖБП
В последние годы повышенное внимание медицинской науки привлечено к широко распространенной болезни цивилизации, которая носит название «метаболический синдром» (МС) [105].
Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, то есть при соответствующем лечении можно добиться уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой — предшествует возникновению сахарного диабета (СД) 2-го типа и болезней, в основе которых лежит атеросклероз (ИБС, инфаркт миокарда, церебральный инсульт), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности. Таким образом, все заметнее начинает сказываться влияние метаболического синдрома на показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [86].
Следует обратить особое внимание на то, что распространенность МС растет с каждым годом, принимая характер эпидемии, и в настоящее время эксперты ВОЗ оценивают ситуацию следующим образом: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны Распространенность метаболического синдрома в 2 раза превышает распространенность сахарного диабета, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50 %» [109].
В настоящее время сформировалось чёткое мнение о связи развития метаболического синдрома с функциональным состоянием органов пищеварительного тракта: органы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию метаболического синдрома и сами становятся органами мишенями. Так, патология билиарного тракта у больных с метаболическим синдромом составляет 41,9 %. Патология печени – 64 %. [69].
С позиции современных концепций одним из ранних предвестников и признанным компонентом метаболического синдрома является зачастую случайно -выявляемая при ультразвуковом исследовании неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [31].
МС и НАЖБП обычно сочетаются, и наличие МС часто предсказывает будущее развитие НАЖБП [64]. В ряде случаев НАЖБП является первым органным поражением при МС, являясь серьезным предиктором развития и прогрессирова-ния сахарного диабета, кардиоваскулярной патологии, смертность от которых занимает лидирующее положение в мире [210].
Возможность развития патологических изменений печени у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, описана давно, отражением этого стало появление в клинической практике терминов «диабетический гепатоз» и «жировой гепатоз». Любопытно, что еще в 1884 г. Frerichs изучал изменения, происходящие в печени у больных «сахарной болезнью», в 70-х гг. прошлого века постулировался факт возможной трансформации жировой дистрофии печени в цирроз, но лишь в 1980 г. Ludwig, наблюдая характер изменений печени у больных ожирением и сахарным диабетом без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, сформулировал понятие неалкогольный стеатогепатит [8].
Понятие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию или жировой гепа-тоз, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), развитие фиброза с возможностью прогрессии с исходом в цирроз печени [123]. Интенсификация усилий по изучению НАЖБП во многом обусловлена неуклонным ростом ее распространенности практически во всех странах мира среди всех групп населения, включая детей и подростков [11]. Большую озабоченность вызывает признание того факта, что у детей и подростков с НАЖБП ассоциируются также в сердечно-сосудистый риск и заболеваемость. Таким образом, об этой нозологической форме должны быть осведомлены врачи разных специальностей, чтобы избежать у пациентов осложнений портальной гипертензии, свести к минимуму потребность в трансплантации печени и предотвратить ассоциирующиеся с этим заболеванием сердечно-сосудистые осложнения [75].
В последнее десятилетие НАЖБП в экономически развитых странах заняла ведущее место по распространенности среди хронических заболеваний печени, потеснив гепатиты вирусной и алкогольной этиологии [56]. НАЖБП занимает одно из лидирующих мест среди причин нетрудоспособности, инвалидности и смертности, а также имеет тенденцию к значительному росту [67]. Среди европейских популяций распространенность НАЖБП составляет 15-40 % [182]. Результаты эпидемиологического исследования DIREG_ L_01903, проведенного в 2007 г. в России, свидетельствуют, что у 27 % пациентов, обратившихся к терапевтам поликлиник по разным поводам, была диагностирована НАЖБП [95].
Наибольшее значение для клинической практики имеет факт многочисленных патогенетических параллелей между развитием МС и НАСГ. Пациенты с МС имеют максимальный риск развития жировой болезни печени и как следствие – НАСГ, который выявляется в 37,5% случаев [106].
Ведущими факторами риска НАЖБП являются увеличение возраста, МС и его компоненты, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия, СД, АГ [24]. Кроме того, установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике [ 9, 258].
Частота НАЖБП и НАСГ, а также риск его трансформации в фиброз печени увеличиваются с возрастом [167]. Ранее в европейских исследованиях была установлена более высокая распространенность НАЖБП у женщин в возрасте 40–50 лет [45, 259]. Согласно последним данным, напротив, мужской пол является фактором риска НАЖБП – в США его частота у мужчин всех возрастов почти в 2 раза выше [135]. Тем не менее, доказано, что после наступления менопаузы распространенность НАЖБП у женщин не только увеличивается сама по себе, но и приводит к более высокому риску ССЗ, чем у мужчин соответствующего возраста [171].
Современные подходы к лечению пациентов с метаболическим синдромом и НЖБП
С учетом данных по концентрации глюкозы в венозной плазме натощак и результатов проведенного перорального теста толерантности к глюкозе установлено (рисунок 4), что в когорте участников исследования преобладали пациенты с
Для исключения вторичного характера поражения печени, включая перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические, лекарственные и врожденные метаболические заболевания печени проведен тщательный анализ медицинской документации и разработаны соответствующие индивидуальные карты участников исследования. Отмечался и учитывался факт на резкого снижения веса в предшествующие месяцы и парентеральное питание более 2 недель, также исключались больные с хроническими заболеваниями ЖКТ с проявлениями синдрома мальаб-сорбции.
Подробный анализ сопутствующей соматической патологии показал (таблица 4), что наиболее часто регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата.
В структуре заболеваний преобладала АГ, наличие которой отмечено у 94,5% (103/109) больных и нейроциркуляторную дистонию (НЦД) в анамнезе отмечали 11% (12/109) больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза.
На втором мести стоят заболевания опорно-двигательного аппарата - остеохондроз шейного и пояснично-крестцового отделов позвоночника отмечен у 35,8% (39/109) больных. Патология органов желудочно-кишечного тракта отме - 54 чена у 30,3% (33/109) респондентов, в том числе признаки хронического гастрита отмечены у 17,4% (19/109) больных, желчно-каменной болезни (ЖКБ) у 16,5% (18/109), хронического панкреатита (включая диспанкреатизм) у 13,8% (15/109), и язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) у 7,3% (8/109). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в стадии ремиссии регистрировалась у 15,6% (17/109), мочекаменная болезнь (МКБ) у 10,1% (11/109) и хронический пиелонефрит (ХрПН) у 6,4% (7/109). Кроме этого, у 11,3% (9/80) женщин имела место миома матки и мастоматия у 10% (8/80), тогда как у 6,9% (2/29) мужчин отмечалось наличие хронического простатита.
Концентрацию глюкозы в плазме определяли утром натощак и через 2 часа после углеводного завтрака (75 г глюкозы в 200 мл воды). После забора кровь в стеклянном капилляре центрифугировали, вносили в реакционную кювету и определяли концентрацию глюкозы глюкозооксидазным методом на Анализаторе Глюкозы 2 фирмы Beckman (США). S эндотелин-1 (ЕТ-1) использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа, проведенный на биохимическом анализаторе “Multiscan” производства ThermoLab Systems (США) с наборами соответствующих реактивов (Bender MedSystems и DRG). При хранении биологического материала более 24 часов, для предотвращения потери активности гормонов и цитокинов использовалась температура -70С.
Эндотелий - зависимая вазодилятация оценивалась по параметрам исследования плечевой артерии (Acuson "Sequoia -512", USA) с помощью линейного датчика с частотой 7 МГц, направление плоскости сканирования было строго перпендикулярно продольной оси сосуда и сосудистой стенки, за нормальные значения принимали показатели прироста дилатации артерии, после компрессии на 10 % и более.
Эластометрия - Fibroscan (Echosens, Франция), измеряемый объем печени в 200-300 раз больше, чем объем образца биоптата. Выполнялось 10 измерений на глубине 25-65 мм от поверхности кожи. Генерируемые ультразвуковым преобразовательным датчиком колебания передаются на подлежащие исследуемые ткани печени и создают упругие волны. Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью печеночной ткани и позволяет выявить ранние стадии формирования фиброза. Морфологическая оценка стадии фиброза оценивалась по системе «METAVIR»:
С целью коррекции массы тела применялась методика эндокринологического научного центра РАМН (Дедов И., 2001), которая включает ограничение в рационе питания жиров до 20-30% суточного рациона, в том числе насыщенных жиров менее 7%, полиненасыщенных до 10%, мононенасыщенных менее 20%, холестерина менее 200 мг/сут. Важнейшим моментом данной стратегии является редукция энергетической ценности суточного рациона на 25-30% от полученных расчетным путем значений с учетом пола возраста и уровня физической активности. Кроме этого проводилось обучение пациентов с целью повышения уровня физической активности.
Характеристика вмешательства
В группе с назначением 1000 мг милдроната в сутки медиана концентрации фибриногена с 463,3 (305,1-530,5) мг/дл снизилась до 446,5 (290,2-511), что в процентном соотношении составило 9,76 (4,2-12,1)%.
Концентрация с СРБ с 1,94 (1,32-2,9) мг/л уменьшилась до 1,19 (0,84-1,99) мг/дл, что составило -38,66 (16,6-46,7)%, и TNF- с 321,8 (234,1-412,5) пг/мл до 291,7 (217,7-315,7) пг/мл, динамика данного параметра в относительных единицах --9,35 (2,8-13,1)%.
Содержание IL-6 снизилось, с 6,9 (3,54-8,1) пг/мл до 5,46 (2,21-6,7)) пг/мл, что статистически значимо ниже не только уровня аналогичного параметраа до лечения (p 0,05), но группы с назначением метформина (p 0,05). Динамика концентрации IL-6 составила -20,87 (11,5-29,7),4)%.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у пациентов с МС и НАЖБП концентрация инсулина и ИР имеют более высокие значения при наличии фиброза, однако дальнейшее прогрессирование фиброза печени, по данным эластометрии, у данной категории больных не ассоциируется с прогрессиро-ванием ИР.
На фоне этого, наличие и степень выраженности фиброза печени у пациентов с МС в сочетании с ранними нарушениями углеводного обмена ассоциируется с ростом концентрации С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (TNF-, IL-6). Полученные данные обосновывают целесообразность при наличии нарушений углеводного обмена у больных МС и НАЖБП дополнительно проводить эластометрию для выявления стадии фиброза печени, как фактора формирования и прогрессирования высокого сердечно-сосудистого риска. Проведение комплексных немедикаментозных мероприятий и назначение метформина по 850 мг/сут. у пациентов с МС и РНУО в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза характеризуется статистически значимым снижением ИР и маркеров воспаления, при этом дополнительное включение в состав терапии p-FOX ингибитора (мет-формин) не оказывает статистически значимого влияния на параметры отражающие наличие инсулинорезистентности и маркеры воспаления, за исключением концентрации IL-6, содержание которого снижается до 20%.
Эффективность включения pFox ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени и ранними нарушениями углеводного обмена на маркеры функции эндотелия (эндотелин-1, эндотелий зависимая вазодилятация).
Высокая антиишемическая эффективность p-FOX ингибиторов (мельдоний) продемонстрирована в целом ряде исследований последних лет при стенокардии, (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II) [156]. Также продемонстрирована целесообразность применения мельдония в комбинированной терапии как систолической, так и диастолической хронической сердечной недостаточности [96]. По мнению М.Е.Стаценко одним из перспективных направлений в лечении больных с НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией может стать цитопротектор, выполняющий кардиогепатопротекторную функцию [97], однако до настоящего времени нет четкого понимания об эффектах милдроната на состояние эндотелия и уровень маркеров его дисфункции у пациентов с НАЖБП в ассоциации с РНУО.
Сравнительный анализ концентрации ET-1 (таблица 18) показал значимые различия между группами с различной степенью выраженности фиброза печени, (p 0,05). Концентрация ET-1 в группе больных без признаков фиброза (F0) составила 1,51 (0,99-2,1) нг/мл, В группе с эластометрическими признаками портального фиброза без септ (F1) - 2,12 (1,36-2,78) ) нг/мл, что статистически значимо выше (p 0,05). Максимальное содержание ET-1 отмечено у пациентов с фиброзом в стадии F2-4 - 3,1 (2,0-4,3)/л, что также статистически значимо выше аналогичного параметра группы без эластометрических признаков фиброза.
Сравнительный анализ результатов ультразвукового исследования диаметра плечевой артерии и линейных параметров кровотока в пробе с компрессией у пациентов с МС РНУО и НАЖБП в стадии стеатоза представлен в таблице 19. Полученные данные свидетельствуют, что при отсутствии исходных различий (p0,05) в индексе резистентности сосудов (ИРС) после компрессии отмечены более высокие значения данного параметра в группе с фиброзом печени в стадии F2-4. х с фиброзом печени (p 0,05), где медиана данного параметра составила 0,7 (0,6-0,84) у.е., тогда как в группе без фиброза – 0,62 (0,57-0,75) у.е.
Аналогичные особенности фиксировались и по абсолютным значениям соотношения скорости к диаметру (S/D). После компрессии значения данных параметров возросли практически в 2 раза, значимо различаясь по группам (p 0,05), хотя исходно, независимо от выраженности фиброза, имелись сопоставимые уровни данного параметра (p0,05). Так в группе без фиброза медиана соотношения S/D после компрессии 9,9 (6,2-12,1) у.е., в группе с фиброзом F1 - 10,1 (6,2-12,1) у.е., тогда как в группе с F2-4 - 12,1 (6,2-12,1) у.е.
Влияние включения pFox ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на уровень трансаминаз и параметры липидного обмена
Медиана прироста диаметра плечевой артерии у пациентов 1-й группы составила 6,9(5,7-7,9)%, во 2-й группе - 5,9 (5,0-7,2)% и у пациентов 3-й группы 5,7(4,9-6,1)%, различия между группами статистически значимы. При этом у пациентов с фиброзом медиана значений прироста диаметра, отражающих снижение ЭЗВД значимо не различалась в зависимости от стадии фиброза.
Полученные нами данные свидетельствуют, что у большинства пациентов с НАЖБП на фоне МС в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена регистрируется снижение эндотелий-зависимой вазодилятации (прирост диаметра 10%), что свидетельствует о наличии ЕД. Нормальные значения прироста диаметра плечевой артерии регистрировались у 11,9% пациентов, при этом в группе без фиброза печени доля данных пациентов составила 20%, во 2-й группе 9,68% и у пациентов 3-й группы прирост диаметра на 10% и более не отмечен у 3,03% пациентов, что статистически значимо меньше, чем в группе без фиброза.
Медиана концентрации ET-1 в группе с использованием метформина с исходных 2,12 (1,36-2,78) нг/мл снизилась до 1,87 (1,2-2,2) нг/мл.
В группе с дополнительным назначением p-FOX ингибитора медиана концентрации ET-1 с исходного уровня в 2,16 (1,36-2,78) нг/мл снизилась до 1,65 (1,1-2,15) нг/мл, что статистически значимо ниже не только исходных данных, но и уровня данного параметра пациентов, получавших только метформин.
Медиана уровня ИРС до компрессии с 0,81 (0,65-0,9) у.е. до 0,85 (0,67-0,92) у.е. , показатели ИРС после компрессии с 0,67 (0,53-0,78) у.е. снизились до 0,64 (0,52-0,75) у.е., тогда как аналогичные значения соотношения S/D, с 5,38 (4,85-7,6) у.е. снизились до 5,29 (4,9-7,11) у.е. и с 10,7 (7,8-11,7) у.е. до 10,4 (7,5-11,5) у.е. В группе с назначением метформина, совместно с милдронатом, медиана уровня ИРС до компрессии с 0,8 (0,6-0,88) у.е. снизилась до 0,79 (0,6-0,9) у.е., показатели ИРС после компрессии с 0,64 (0,52-0,8) у.е. снизились до 0,6 (0,5-0,75) у.е., тогда как аналогичные значения соотношения S/D, с 5,41 (4,9-7,83) у.е. сни - 113 зились до 5,28 (4,83-7,1) у.е. и с 10,5 (7,39-11,5) у.е. до 8,9 (6,1-9,99) у.е., различия по динамике последнего параметра статистически значимы.
При анализе прироста диаметра плечевой артерии установлено, что в группе с назначением метформина медиана данного параметра с 6,25 (5,73-6,9) % увеличилась до 6,8 (6,2-7,12) %, различия статистически значимы (p 0,05) и в группе с дополнительным включением милдроната с 6,21 (5,8-6,85)% до 7,3 (6,7-7,7)%, что выше уровня исходных значений (p 0,05) и данных по приросту диаметра плече-вой артерии в группе сравнения (p 0,05).
Исследование относительной динамики маркеров дисфункции эндотелия , по данным 6-ти месячного наблюдения показало (рисунок 18), что в группе сравнения концентрация ET-1 снизилась на 17,26 (1,36-2,78)%, тогда у пациентов с назначением милдроната на 28,57 (18,6-37,5)%.
Таким образом установлено, что у пациентов с МС и РНУО с наличием НАЖБП в стадии стеатоза прогрессирование степени фиброза печени ассоциируется со статистически значимым ростом концентрации таких биохимических маркеров повреждения гепатоцитов, как АЛТ и ГГТП, тогда как различий в концентрации липидов и транспортных белков, характеризующих атерогенность липид-ного про-филя получено не было. Концентрация инсулина и ИР имеют более высокие значения при наличии фиброза, однако дальнейшее прогрессирование фиброза печени, по данным эластометрии, у данной категории больных не ассоциируется с прогрессированием ИР.
На фоне этого, наличие и степень выраженности фиброза печени у пациентов с МС в сочетании с ранними нарушениями углеводного обмена ассоциируется с ростом концентрации С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов (TNF-, IL-6). Полученные данные обосновывают целесообразность при наличии нарушений углеводного обмена у больных МС и НАЖБП дополнительно проводить эла-стометрию для выявления стадии фиброза печени, как фактора формирования и прогрессирования высокого сердечно-сосудистого риска.
Кроме этого, формирование и прогрессирование фиброза печени ассоциируется с прогрессированием дисфункции эндотелия, что характеризуется стати- 114 стически значимым повышением концентрации ET-1 (p 0,05), более высоким уровнем ИРС после компрессии (p 0,05) и значимо меньшим приростом диаметра плечевой артерии (p 0,05) при определении эндотелий-зависимой вазодилятации.
Результаты открытого рандомизированного исследования эффективности, по результатам 6-и месячного проспективного наблюдения, показывают, что включения Милдроната (1000 мг/сут) в состав комплексной терапии данной категории больных сопровождается более выраженным снижением концентрации АлТ и ГГТП, на фоне более выраженного уменьшения атерогенности липидного профиля, что характеризуется статистически значимым снижением концентрации ЛПНП и повышением содержания Апо А1, относительно аналогичной категории больных с использованием немедикаментозной коррекции и метформина.
Наряду с этим, дополнительное включение в состав терапии p-FOX ингибитора (метформин) не оказывает статистически значимого влияния на параметры, отражающие наличие инсулинорезистентности и маркеры воспаления, за исключением концентрации IL-6.
На фоне этого, курсовое использование милдронта в составе комплексного лечения больных с МС и НЖБП сопровождалось более выраженным положительным эффектом на биохимические маркеры дисфункции эндотелия -ET-1 и способствовало увеличению прироста эндотелий-зависимой вазодилятации более чем в 2 раза, относительно использования немедикаментозной коррекции в сочетании с метформином.
Полученные данные позволяют рекомендовать милдронат по 1000 мг/сут пациентам с МС и РНУО в ассоциации НАЖБП в стадии стеатоза не только в качестве гепатопротектора, но и как средство, имеющее дополнительный эффект на снижение атерогенности липидного профиля, уменьшение ИР, снижение концентрации некоторых провоспалительных цитокинов (IL-6) и уменьшение дисфункции эндотелия, что имеет большое потенциальное значение для снижения риска прогрессирования НЖБП, атеросклероза и развития осложнений ССЗ.
