Введение к работе
Актуальность темы исследования
Метаболический синдром (МС) и желчнокаменная болезнь (ЖКБ) широко распространены в популяции: 15-25% составляют больные с МС, 10-15% - больные с ЖКБ, причем в обоих случаях отмечается тенденция к «омоложению» и прогрессирующему росту числа больных (Метаболический синдром / Александров О. В. [и др.], 2006; С. Ю.Чубриева, Глухов Н. В., 2007; Полунина Т. Е., 2005; Звягинцева Т. Д., 2009). Удельный вес ЖКБ в общей структуре заболеваний органов пищеварения постоянно растет, что превращает медицинскую проблему еще и в социальную (Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Егорова Е. Г., 2007; Вовк Е. И., 2011). Распространенность ЖКБ увеличивается не только с возрастом (Ивашкин В. Т., Маевская М. В., 2010), но и с метаболическими нарушениями: выявляется ЖКБ у лиц с сахарным диабетом в 17,6%, с избыточной массой тела – в 64,7%, с ожирением высоких градаций – до 100% случаев (Дорофеенков М. Е., Сухарева Г. В., 2006; Корочина И. Э., 2008).
Ежегодно в мире выполняют около 2,5 млн оперативных вмешательств (холецистэктомий (ХЭ)) по поводу ЖКБ (Григорьева И. Н., Малютина С. К., Воевода М. И., 2010), в России их количество превысило 150 тыс. в год (Циммерман Я. С., 2010). У многих больных с ЖКБ в сочетании с МС отмечается полиорганная патология, что зачастую приводит к серьезным осложнениям после хирургического лечения ЖКБ. Поэтому социальная значимость изучения этих коморбидных состояний очевидна.
Учитывая то, что до настоящего времени среди ученых разных стран нет единого мнения о связи дислипопротеинемии с ЖКБ, остается актуальным дальнейшее изучение ассоциации ЖКБ и нарушений липидного обмена, наблюдающихся при МС.
Исследования последних лет выявили, что ожирение, как один из компонентов МС, приводит к воспалению жировой ткани, и воспалительный процесс играет ведущую роль в развитии сопровождающих ожирение патологических процессов (Шварц В., 2009). Поэтому, изучая возможную ассоциацию между ЖКБ и МС, представляет интерес оценка роли воспалительных цитокинов у больных с ЖКБ в сочетании с МС и без МС, а также изучение связи уровня цитокинов и полиморфизма генов, кодирующих выработку одноименных цитокинов, поскольку подобных исследований нами не обнаружено.
Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-) повреждает абсорбирующую функцию эпителия слизистой оболочки желчного пузыря (ЖП) (Rege R.V., 2000). У женщин с ЖКБ в постменопаузе было выявлено значительное повышение концентрации ФНО- по сравнению с женщинами без ЖКБ (Shengelia M., Intskirveli N., 2012). В других работах, напротив, не обнаружено различий в концентрации ФНО- у лиц с и без ЖКБ (Holzer A., Harsch S., 2008). Кроме того, ФНО- участвует в патогенезе инсулинорезистентности (ИР) и ожирения, поскольку полиморфизм в промоторной области -308 гена ФНО- (ФНО- -308G/A) приводит к его повышенной транскрипции в адипоцитах (Взаимосвязь полиморфизма гена TNF- с клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности / Ройтберг Г. Е. [и др.], 2011).
Мы не обнаружили литературных сведений по изучению особенностей клинического течения ЖКБ в сочетании с МС и без МС у женщин, характера питания, показателей качества жизни, данных по исследованию связи между ЖКБ и МС с сывороточными уровнями липидов, цитокинов, полиморфизмом генов ФНО-, ИЛ-1, АРОЕ, что и обуславливает актуальность настоящей работы.
Цель исследования: выявить особенности гастроэнтерологической симптоматики, фактического питания и качества жизни у женщин с ЖКБ в сочетании с МС, а также определить показатели липидов, провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1) в сыворотке крови, полиморфизм генов ФНО-, ИЛ-1, АРОЕ и установить возможные ассоциации между ними.
Задачи исследования:
-
-
-
-
Охарактеризовать величину основных компонентов МС у женщин, страдающих ЖКБ, выявить особенности клинического течения (частоту гастроэнтерологических симптомов, частоту оперативных вмешательств), фактического питания и качества жизни у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.
-
Оценить уровни липидов (ОХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП), провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1) в сыворотке крови у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.
-
Определить полиморфизм генов ФНО-(-308G/А), ИЛ-1(-511С/Т), АРОЕ (Е2, Е3, Е4) у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.
Выявить возможную ассоциацию между особенностями гастроэнтерологической симптоматики, фактическим питанием, уровнями липидов, провоспалительных цитокинов и полиморфизмом генов ФНО-, ИЛ-1, АРОЕ у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.
Научная новизна исследования
Впервые в России проведен сравнительный анализ особенностей гастроэнтерологической симптоматики ЖКБ у женщин, страдающих МС и без МС, проанализированы ассоциации гастроэнтерологических проявлений с показателями фактического питания, качества жизни (КЖ) , с уровнями ФНО-, ИЛ-1 в сыворотке крови, с полиморфизмом генов ФНО-, ИЛ-1, АРОЕ, с показателями липидного обмена у женщин с холецистолитиазом и после ХЭ в сочетании с МС и без МС.
Впервые показано, что при наличии МС у женщин ухудшается клиническое течение ЖКБ, превалирует травматичный способ оперативного лечения (открытая холецистэктомия (ОХЭ)) по сравнению с пациентками с ЖКБ без МС.
Впервые установлено, что у женщин с ЖКБ в сочетании с МС существенно снижено КЖ по шкалам ФФ, ФРФ, ЭРФ, ФБ, ОЗ опросника SF-36 по сравнению с таковым как у женщин с ЖКБ без МС, так и у женщин с МС без ЖКБ.
Впервые проанализирован суточный рацион у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и доказано, что на фоне нормальной энергоценности рациона женщины с ЖКБ в сочетании с МС потребляют меньше растительных продуктов и больше животной пищи, что сопровождается учащением гастроэнтерологической симптоматики ЖКБ.
Впервые доказано, что несмотря на отсутствие разницы между женщинами с ЖКБ в сочетании с МС и без МС по полиморфизму генов ФНО- (-308G/А), ИЛ-1 (-511С/Т), АРОЕ (Е2, Е3, Е4), и связи между полиморфизмом генов ФНО- и ИЛ-1 и сывороточными уровнями одноименных цитокинов, у женщин с ЖКБ в сочетании с МС отмечено повышение среднего уровня ФНО- в сыворотке крови, а также определена ассоциация между носительством минорных аллелей этих генов и наличием гастроэнтерологических симптомов у женщин с ЖКБ в сочетании с МС.
Практическая значимость полученных новых знаний
Полученные нами данные о прямой ассоциации между сопутствующим МС и более выраженной гастроэнтерологической симптоматикой у женщин с ЖКБ указывают на необходимость своевременной коррекции первых признаков МС у женщин с ЖКБ.
Выявленные особенности фактического питания у женщин с ЖКБ в сочетании с МС подтверждают важность обогащения их рациона растительными продуктами, а также ограничения потребления продуктов животного происхождения.
Зафиксированная воспалительная реакция у женщин с холецистолитиазом в сочетании с МС, что документировано наибольшим содержанием ФНО- и ИЛ-1 в их крови, диктуют необходимость более жестких показаний к раннему проведению ХЭ у женщин этой группы.
Доказанная ассоциация минорных аллелей полиморфизмов генов ФНО- (-308G/А), ИЛ-1 (-511С/Т), АРОЕ (Е2, Е3, Е4) с учащением гастроэнтерологических симптомов при ЖКБ позволит выделять группы вторичной профилактики по этому заболеванию у женщин с МС.
Материалы и методы исследования
Дизайн: открытое одномоментное клиническое исследование по типу «серия случаев». На проведение исследования получено положительное решение этических комитетов ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН и ГБУЗ НСО ГКБ №7. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.
На базе ГБУЗ НСО ГКБ №7 в течение 2011-2012 г.г. был проведен набор женщин с ЖКБ и/или с МС сплошным методом. Всего было обследовано 133 женщины, которых разделили на три группы: в 1 группу вошли 67 женщин с ЖКБ в сочетании с МС (средний возраст 55,6±0,9 лет), во 2 группу – 30 пациенток с ЖКБ без МС (средний возраст 52,5±2,3 лет) и в 3 группу – 36 пациенток с МС без ЖКБ (средний возраст 55,1±1,3), p>0,05 для всех случаев. Между тремя группами пациенток не было статистически значимых различий и по индексу массы тела Кетле (в среднем, 32,2±3,7, 30,7±3,7 и 32,8±3,9, соответственно в 1, 2, 3 группах, p>0,05).
Критерии включения в исследование: женщины в возрасте 27-70 лет с ЖКБ в сочетании с МС, с ЖКБ без МС и женщины с МС.
Критерии исключения: женщины с ЖКБ в возрасте <27 лет или >70 лет, пациентки с тяжелыми соматическими заболеваниями, с циррозом печени, с гастрэктомией.
В 1 и 2 группах проведены клинический осмотр, анкетирование пациентов (опросник по фактическому питанию, «Short Form-36» SF-36), биохимический и генетический анализы крови (концентрация ОХС, ХС ЛВП, ТГ, глюкозы, ФНО-, ИЛ-1, полиморфизм генов ФНО-, ИЛ-1, АРОЕ), в 3 группе выполнены исследование КЖ (анкетирование по SF-36) и биохимический анализ крови (концентрация ОХС, ХС ЛВП, ТГ, глюкозы).
Диагноз ЖКБ выставляли при обнаружении конкрементов в ЖП, а также при обнаружении шрамов на передней брюшной стенке после операции по поводу ЖКБ и ультразвуковом подтверждении удаления ЖП и по выписке из хирургического отделения по поводу ХЭ.
В 1 группе оперативному лечению (холецистэктомии – ХЭ) подверглись 36 (53,7%) женщин. Во второй группе ХЭ была проведена у 19 (63,3%) женщин (р>0,05).
У пациенток 1 и 2 групп выясняли наличие наследственной отягощенности по ЖКБ (которая в 1 и 2 группах составила 49,2% и 50,0%),, наличие болей в области правого подреберья, изжоги, симптомов отрыжки воздухом или пищей, кислотой, горечью, чувства горечи во рту или тошноты, дискомфорта или чувства тяжести в эпигастрии или в правом подреберье, а также дискомфорта в низу живота, вздутии живота, связанном с изменением характера стула.
Критерии МС соответствуют требованиям NCEP (National Cholesterol Education Program, ATP-III, США (2001) в модификации AHA/NHLBI (American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute) (2005), которые включают следующие признаки: основной признак – окружность талии (ОТ)88 см у женщин, но при генетически обусловленной ИР точки разделения смещаются к 80 см у женщин; дополнительные признаки (любые два) – уровень триглицеридов (ТГ) 1,7 ммоль/л; уровень ХС ЛВП <1,3 ммоль/л для женщин; систолическое АД (САД) 130 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 85 мм рт.ст.; уровень глюкозы натощак 5,6 ммоль/л. В нашей работе мы использовали ОТ88 см у женщин, т.к. не изучали генетическую обусловленность ИР.
Фактическое питание изучали с помощью диетологического частотного опросника с указанием порций и частоты потребления продуктов за последние 3 месяца и валидизирован в Институте питания РАМН (А. Н. Мартинчик, 1998). Нутриентный и продуктовый набор, рассчитанный по математической модели (разработчик к.т.н. Веревкин Е.Г.), сравнивали с «Нормами физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах» (В. А. Тутельян, 2009).Для оценки КЖ мы использовали опросник MOS Short Form-36 Health Survey (SF-36) (Ware J., 1998).
Концентрацию ОХС, ТГ, ХС ЛВП определяли в ммоль/л по стандартной методике (зав. лаб. – проф., д.м.н. Рагино Ю.И.). Содержание ХС ЛНП рассчитывали по формуле Friedewald W.T. (1972), содержание ХС ЛОНП – по формуле Rifkind (1970), индекс атерогенности (ИА) – по формуле (ОХС–ХС ЛВП)/ХС ЛВП (Климов А.Н., 1977).
Полученные уровни липидов сыворотки крови оценивали согласно рекомендациям NCEP ATP-III (2001) в модификации AHA/NHLBI (2005): оптимальные уровни ОХС <5,2 ммоль/л, ХС ЛВП>1 ммоль/л, ТГ<1,7 ммоль/л, ХС ЛНП<2,6 ммоль/л, ИА<4 ед.
Уровень глюкозы в сыворотке крови определяли энзиматическими методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON» на биохимическом анализаторе FP-901 «Lab System». Концентрацию провоспалительных цитокинов ФНО- и ИЛ-1 определяли методом ИФА с помощью наборов реактивов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).
Генотипирование выполняли в лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН (зав. лаб. – д.м.н. В. Н. Максимов). Полиморфизм генов (фактора некроза опухолей a (ФНО-a -G308A), интерлейкина 1 бета (ИЛ-1 -C511T), АРОЕ (Е2, Е3, Е4) тестировали с помощью опубликованных методик, основанных на ПЦР.
Статистическую обработку данных проводили с применением пакета при-кладных программ SPSS (версия 13.0). Достоверность различий между признаками оценивали методами параметрической и непараметрической статистики. Анализ простых связей между переменными - корреляционный анализ (Пирсона, ранговой корреляции Спирмена). Отношение шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) рассчитывали по таблице сопряженности. Достоверность различий между признаками оценивали методами параметрической (по критериям Стьюдента и Фишера) и непараметрической статистики (по критериям Mann-Whitney). Межгрупповые различия на основе сумм баллов оценивали при помощи критерия Chi-квадрат.
Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования состоял в наборе всех женщин с ЖКБ и/или с МС и клиническом осмотре пациенток с ЖКБ, включенных в настоящее исследование, сборе первичного материала для биохимического и генетического анализа, в создании базы данных, их обработке, обобщении, научной интерпретации и статистическом анализе результатов исследования.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Наличие МС значительно ухудшает гастроэнтерологическую симптоматику неоперированной и оперированной ЖКБ у женщин.
-
У женщин с ЖКБ в сочетании с МС выявлено разбалансированное питание, а также снижение качества жизни по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС и с женщинами с МС без ЖКБ.
-
Частота аллелей и генотипов генов ФНО- (308G/А), ИЛ-1 (511С/Т) и АРОЕ (Е2, Е3, Е4) не отличались между женщинами, страдающими ЖКБ, в сочетании с МС и без МС.
-
Сывороточные уровни ФНО- и ИЛ-1 не зависели от полиморфизмов соответствующих генов, однако у женщин с ЖКБ в сочетании с МС отмечено повышение среднего уровня ФНО- в сыворотке крови.
-
Установлена ассоциация между гипертриглицеридемией (ГТГ), гипо--холестеринемией, повышенным потреблением животных жиров, уровнями ФНО- в сыворотке крови, носительством минорных аллелей генов ФНО- (-308G/А), ИЛ-1 (-511С/Т), АРОЕ (Е2, Е3, Е4) и более выраженной гастроэнтерологической симптоматикой у женщин с ЖКБ в сочетании с МС.
Степень достоверности результатов работы
В исследование включено достаточное количество больных – 133 женщины. Современные клинико-лабораторные и генетические методы обследования, корректная математическая обработка данных, обеспечивают высокую достоверность полученных результатов. Все выдвигаемые положения и заключения достаточно аргументированы. Выводы диссертации полностью соответствуют поставленным задачам.
Реализация и внедрение результатов работы
Материалы кандидатской диссертации, ее выводы и рекомендации применяются в практической работе в КДО ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, ГБУЗ НСО ГКБ №7, БУЗ РА «Чемальская ЦРБ», используются на циклах усовершенствования и семинарских занятиях по липидологии, терапии в ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Всероссийских, международном и региональных научных форумах: 16, 17, 18 Российские гастроэнтерологические недели (Москва, 2010, 2011, 2012), 18, 19 научно-практические конференции "Достижения современной гастроэнтерологии" (Томск, 2010, 2011), 4 Сибирский гастрофорум (Новосибирск, 2011), Конгресс с международным участием «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» (Новосибирск, 2011), 20 Объединенная Европейская Гастронеделя (Амстердам, 2012), XXXIX Сессия ЦНИИГ (Москва, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе – 3 статьи в журналах списка ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 3 рисунками и 12 таблицами. Список литературы состоит из 97 отечественных и 136 иностранных источников.
Автор выражает благодарность за помощь в работе профессору, д.м.н. И. Н. Григорьевой; профессору, д.м.н. Ю. И. Рагино; в.н.с., д.м.н. В. Н. Максимову, к.х.н. М. П. Гришаеву, В. М. Большакову, к.т.н. Е. Г. Веревкину, с.н.с. Л. В. Щербаковой.
Похожие диссертации на Клинико-генетические особенности желчнокаменной болезни в сочетании с метаболическим синдромом у женщин
-
-
-
