Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления о метаболическом синдроме
1.2. Роль генетических факторов в развитии метаболического синдрома .
1.3. Современные подходы к диетотерапии метаболического синдрома
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Дизайн исследования .
2.2. Клиническая характеристика пациентов .
2.3. Описание методов исследования .
2.3.1. Исследование пищевого статуса .
2.3.1.1. Клиническое обследование .
2.3.1.2. Оценка фактического питания .
2.3.1.3. Определение состава тела .
2.3.2. Лабораторные методы исследования
2.3.3. Ультразвуковое исследование сонных артерий .
2.3.4. Молекулярно-генетические методы .
2.4. Характеристика используемых диетических рационов .
2.5. Статистические методы обработки данных .
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение
3.1. Пищевой статус женщин репродуктивного возраста .
3.2. Клинико-лабораторные показатели у женщин репродуктивного возраста
3.3. Оценка толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у женщин репродуктивного возраста
3.4. Исследование полиморфных маркеров FABP2 Ala54Thr, PPARG2 Pro12Ala, Lep G-2548A, LEPR Arg223Gln, APOC3 S1/S2 (SstI) и PTPN1B Pro387Leu у женщин репродуктивного возраста .
3.5. Эффективность оптимизированной диетотерапии с включением специализированного продукта для энтерального питания
Глава 4. Заключение
Выводы
Практические рекомендации .
Список литературы .
- Роль генетических факторов в развитии метаболического синдрома
- Современные подходы к диетотерапии метаболического синдрома
- Клиническая характеристика пациентов
- Клинико-лабораторные показатели у женщин репродуктивного возраста
Введение к работе
Актуальность темы.
Метаболический синдром (МС) является актуальной проблемой современной медицины в связи с высокой распространенностью, постоянным ростом числа больных и высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений [Ройтберг Г.Е., 2007, Boden-Albala B., 2008].
По современным представлениям, ключевыми факторами, приводящими к развитию нарушений обмена веществ при МС, являются увеличение массы висцерального жира и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с развитием компенсаторной гиперинсулинемии, которые ассоциируются с нарушениями углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонией (АГ) [ВНОК, 2009].
По данным ряда авторов, распространенность МС в России достигает 20% [Никитин Ю.П., 2001, Чазова И.Е., 2002], а среди женщин репродуктивного возраста – 18% [Чубриева С.Ю., 2009]. При этом наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа и АГ, а также общую и сердечно-сосудистую смертность [ВНОК, 2009].
Не вызывает сомнения роль наследственной предрасположенности в формировании МС, в связи с чем актуален поиск информативных молекулярно-генетических маркеров развития МС и анализа ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Разработка технологий прогнозирования рисков развития МС на основе данных молекулярно-генетических исследований с применением протеомного и нутриметаболомного анализа позволит не только своевременно выявлять пациентов, относящихся к группе высокого риска развития МС но и проводить превентивные мероприятия на доклинической стадии и разработать персонализированные подходы к лечению и профилактики МС.
В лечении МС первостепенными являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни, включая нормализацию массы тела, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, увеличение степени физической активности. В литературе широко обсуждается вопрос о роли отдельных пищевых веществ и диетического рациона в целом в развитии инсулинорезистентности (ИР) и возможном улучшении чувствительности к инсулину при целенаправленном изменении структуры питания. Среди компонентов диеты, обеспечивающих коррекцию основных проявлений МС, наиболее важными являются энергетическая ценность диеты, количество и качественный состав жира, белка, углеводов, пищевых волокон, витаминов, макро- и микроэлементов, минорных компонентов пищи. Одним из наиболее эффективных путей оптимизации пищевого статуса пациентов является использование в комплексе лечебных мероприятий специализированных пищевых продуктов для диетического (лечебного и профилактического) питания.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБУ «НИИ питания» РАМН в рамках тем №081 «Клинико-патогенетическое обоснование методов алиментарной коррекции метаболического синдрома на основе нутриметаболомного анализа» и №103 «Изучение распространенности, исследование патогенетических механизмов и разработка критериев диагностики и стандартов комплексной терапии ожирения».
Цель исследования:
Изучение клинико-генетических особенностей МС и оценка эффективности оптимизированной диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с МС.
Задачи исследования:
-
Провести оценку пищевого статуса у женщин репродуктивного возраста с МС.
-
Определить клинико-лабораторные особенности МС у женщин репродуктивного возраста.
-
Определить морфометрические изменения общих и внутренних сонных артерий и изучить их взаимосвязь с основными клинико-лабораторными показателями у женщин репродуктивного возраста с МС.
-
Изучить распределение генотипов и частоту встречаемости аллелей генов FABP2 Ala54Thr, PPARG2 Pro12Ala, LEP G-2548A, LEPR Arg223Gln, APOC3 S1/S2 (SstI) и PTPN1B Pro387Leu и изучить их взаимосвязь с основными компонентами МС у женщин репродуктивного возраста
-
Оценить эффективность диеты с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания у женщин репродуктивного возраста с МС.
Научная новизна.
Впервые проведена комплексная оценка пищевого статуса женщин репродуктивного возраста с МС с использованием современных методов нутриметаболомики.
Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов FABP2, PPARG2, LEP, LEPR, APOC3 и PTPN1B у женщин репродуктивного возраста в Российской Федерации с МС и без него, а также выявлена взаимосвязь полиморфизма гена FABP2 c развитием МС в исследуемой группе пациентов.
Впервые определены клинико-лабораторные и молекулярно-генетические показатели, оказывающие наибольшее влияние на величину толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) у женщин с МС в репродуктивном периоде.
Впервые показано, что использование в диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с МС специализированного пищевого продукта для энтерального питания, модифицированного по белковому, жировому, витаминному и микроэлементному составу, сопровождается улучшением показателей компонентного состава тела и клинико-биохимических параметров.
Практическая значимость.
Показано, что при диагностировании МС у женщин репродуктивного возраста, необходимо проводить более детальное обследование углеводного, липидного и гормонального обмена, ультразвуковое исследование ТИМ ОСА и молекулярно-генетическое тестирование.
Установлено, что применение в комплексе лечебных мероприятий при МС специализированного продукта для энтерального питания, содержащего повышенное количество белка, имеющего оптимальное соотношение полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейства омега-6 и омега-3, обогащенного рядом витаминов и микроэлементов, позволяет повысить эффективность диетотерапии в коррекции жировой массы тела на фоне сохранении активной клеточной и тощей массы, а также способствует улучшению показателей липидного обмена у этого контингента пациентов.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на XI, XII Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (Москва, 2009, 2010), 2-й ежегодной научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ «НИИ питания» РАМН (Москва, 2009).
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в учебном процессе для ординаторов, аспирантов и врачей в клинике ФГБУ «НИИ питания» РАМН.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из 4 глав, изложена на 112 страницах, включает 17 таблиц и 9 рисунков. Список литературы включает 164 источника, из них 33 отечественных и 131 зарубежных.
Роль генетических факторов в развитии метаболического синдрома
В последнее время пристальное внимание исследователей уделено изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу взаимосвязи их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Однако мутации генов неодинаково проявляются в различных популяциях и их встречаемость часто зависит от пола, возраста и этнической принадлежности носителей.
Известно, что гены могут влиять на развитие МС различными способами. Каждый из ключевых компонентов МС – ожирение, дислипидемия, гипергликемия и повышенное артериальное давление – имеет генетическую предрасположенность, для которой выявлены основные гены-кандидаты. Подобная предрасположенность может приводить к или ускорять развитие МС. Так, выявлена взаимосвязь висцерального ожирения и вариабельности гена ADIPOQ, кодирующего адипонектин [207]. Повышенное артериальное давление связано с вариабельностью гена AGT, кодирующего ангиотензиноген [110], а содержание липидов плазмы с вариабельностью APOE и APOC3 генов, кодирующих аполипопротеины E и CIII, соответственно [201, 225]. Таким образом, изменчивость генов, отвечающих за развитие отдельных компонентов МС, может приводить в развитию симптомокомплекса МС в целом.
Кроме того, выявлены некоторые гены, продукты которых могут влиять одновременно на несколько компонентов МС. Показана взаимосвязь между вариабельностью гена NR3C1, кодирующего глюкокортикоидные рецепторы, с ожирением, АГ и ИР [189]. Вариабельность гена ADIPOQ ассоциирована с развитием СД 2 типа, АГ и дислипидемии [120, 163]. GNB3, кодирующий 3-субъединицу G-белка, ассоциирован с АГ и ожирением [200]. Вариабельность генов, кодирующих определенные факторы транскрипции, такие как FOXC2 and SREBP1, связаны с изменением чувствительности тканей к инсулину и концентрацией триглицеридов плазмы крови [121, 183]. Данные о существовании генов, влияющих на предрасположенность к развитию МС, побудило исследователей к изучению как редких моногенных форм заболевания, так и к поиску взаимосвязей между его компонентами, с использованием различных методов, в том числе методов анализа всего генома. Изучение моногенных форм МС, встречающихся у небольшого числа пациентов с мутациями одного гена, может помочь понять развитие МС в целом. К примеру, у людей с семейной частичной липодистрофией, вызванной мутациями в гене LMNA, кодирующего ламин А/С, возникает симптомокомплекс МС, включающий в себя тяжелую ИР, дислипидемию и артериальную гипертонию [99]. Кроме того, у этой группы людей, особенно у женщин, выявлен повышенный риск развития ССЗ [98].
Тщательный анализ пациентов с подобными заболеваниями позволяет выявить стадии развития метаболических нарушений. Так, в случае семейной частичной липодистрофии, первичным нарушением является ИР, с дальнейшим развитием дислипидемии, и СД и АГ, развивающимися на последних стадиях развития заболевания [99]. Таким образом, изучение моногенных форм заболеваний является важным для понимания механизмов развития не только самого заболевания, но и МС в целом.
Количество генов-кандидатов, которые потенциально могут влиять на различные компоненты МС, очень велико. Все гены, участвующие в сигнальной цепочке действия инсулина, в процессах захвата и метаболизма глюкозы, являются потенциальными генами-кандидатами для ИР. Проводится множество исследований с целью поиска генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. В частности, в исследовании, включившем в себя 1195 французских мужчин и женщин, было показано наличие взаимосвязи двух SNP (p.G16R и p.D27E) в кодонах 16 и 17 гена, кодирующего 2-адренорецептор (ADRB2) с развитием МС у мужчин, с отсутствием подобной взаимосвязи у женщин, что говорит о влиянии половых различий на генетическую предрасположенность [65]. Ген, кодирующий трансмембранный гликопротеин класса II PC-1 является потенциальным кандидатом развития ИР и СД, так как его продукт ингибирует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора [125]. Полиморфизм K121Q в 4 экзоне гена PC-1 был ассоциирован с инсулинорезистентностью и гипергликемией, однако его роль в развитии дислипидемии изучена недостаточно [125].
В последние годы интенсивно изучается участие мутации генов PPAR (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, peroxisome proliferator-activated receptors) в развитии МС. Белки PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию ряда генов при активации их лигандами. Выделяют три изоформы PPAR-белков: PPAR (PPARA), PPAR (PPARG) и PPAR (PPARD). Белки PPAR способны связываться с различными лигандами, включая жирные кислоты (ЖК), лекарственные средства (фибраты, тиазолидиндионы) и даже экстракт зеленого чая [48, 49, 129, 158, 236]. При активации лигандом, происходит связывание белков PPAR с внутриядерным белком (ретиноидным рецептором Х) с формированием гетеродимера, который, в свою очередь, связывается со специфическими нуклеотидными последовательностями ДНК (элементами PPAR-ответа), расположенными в регуляторных участках генов, что приводит активации или угнетению их транскрипции [158, 175, 236]. Ген PPARA регулирует гомеостаз энергии [130] и экспрессируется в большом количестве в органах со значительным катаболизмом жирных кислот – жировой ткани, печени, сердце, почках и кишечнике. В печени PPARА активируют катаболизм жиров, стимулируют глюконеогенез и синтез кетоновых тел, а также контролируют сборку липопротеинов. При усилении под действием PPARА катаболизма ЖК снижается уровень ТГ, а также массы жировой ткани, что повышает чувствительность тканей к инсулину [3].
PPARВ, также известный как ядерный гормональный рецептор 1 (nuclear hormone receptor 1, NUC 1), преимущественно экспрессируется в головном мозге, жировой ткани и коже [55]. PPARВ участвует в окислении ЖК в адипоцитах и скелетных мышцах, играя роль в развитии ожирения [142, 170, 210].
Ген PPARG расположен на хромосоме 3р25 и состоит из 9 экзонов (А1, А2, В и 1-6) и 8 интронов. Существуют 2 изоформы белка PPARG: PPARG1 и PPARG2, различающиеся наличием 28-аминокислотного участка на N-конце PPARG2 [149]. PPARG1 экспрессируется практически во всех тканях организма, а PPARG2 преимущественно в жировой ткани [221]. Активация PPARG приводит к ускорению адипогенеза и дифференцировки адипоцитов [6, 222]. В макрофагах PPARG участвует в подавлении продукции провоспалительных цитокинов [182, 218] и улучшении чувствительности тканей к инсулину [101, 161], а в печени и скелетных мышцах – в метаболизме глюкозы и липидов [87, 159]. Также, описано участие PPARG в метаболизме костной ткани [223], развитии гипертрофии миокарда [71, 74] и АГ, связанной с повышенным потреблением жира [155].
Самым распространенной мутацией гена PPARG является однонуклеотидная замена цитозина на гуанин в 12 кодоне (экзоне В) (rs1801282), в результате чего происходит замена пролина на аланин (Pro12Ala) в белке PPARG2 [147], что приводит к снижению транскрипционной активности некоторых генов-мишеней [150], в том числе генов фактора некроза опухолей (TNF-), лептина, резистина, адипонектина и ингибитора активации плазминогена 1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1).
Данные литературы относительно взаимосвязи полиморфизма Pro12Ala гена PPARG с развитием МС, ССЗ и СД 2 типа противоречивы. Так, в ряде работ показан пониженный риск развития МС у гомозигот по аллелю Ala [84], а при изучении русской популяции [6] выявлена ассоциация аллеля Pro и генотипа Pro/Pro данного гена с повышенным риском развития МС, однако, при исследовании французской популяции взаимосвязи носительства полиморфного маркера Pro12Ala с развитием МС обнаружено не было [146].
Современные подходы к диетотерапии метаболического синдрома
Многочисленные исследования показывают, что фактор питания наряду с генетической предрасположенностью, возрастом, низкой физической активностью, курением, стрессом вносит существенный вклад в развитии ИР [115, 143, 229]. В литературе широко обсуждается вопрос о роли отдельных пищевых веществ и диетического рациона в целом в развитии ИР и возможном улучшении чувствительности к инсулину при целенаправленном изменении структуры питания.
Как известно, длительное высококалорийное питание сопровождается гиперинсулинемией и ИР вследствие стимуляции секреции инсулина, синтеза триглицеридов и аккумуляции преимущественно висцерального жира с нарушением рецепторных и пострецепторных механизмов действия инсулина [229]. О роли висцерального жира в развитии ИР свидетельствуют данные S.Klein и соавт., которые не отметили улучшение инсулиновой чувствительности при уменьшении одной только подкожной жировой ткани после проведения липосакции [117]. По данным ряда авторов, голодание также ухудшает чувствительность к инсулину и снижает толерантность к глюкозе у больных СД 2 типа и ожирением [76].
Результаты многих исследований свидетельствуют, что калорическая редукция диеты и коррекция массы тела являются эффективным методом воздействия на периферическую ИР и гиперинсулинемию [115, 180, 215]. Снижение массы тела сопровождается улучшением чувствительности к инсулину, как при резком ограничении калорийности диеты (800 ккал/день и менее) [13, 14, 104], так и при умеренной калорической редукции [15, 139], что связано преимущественно с уменьшением массы висцерального жира, снижением содержания лептина и резистина, индуцирующего печеночную ИР [15, 139]. Azabdakht et al. [45] сравнили 2 группы пациентов, одна из которых получала гипокалорийную диету с добавлением молочных продуктов с пониженным содержанием жира, овощей, фруктов, цельнозерновых и бобовых продуктов, а вторая – гипокалорийную диету без учета макронутриентного состава (калорическая редукция в обеих группах составила 500 ккал по сравнению с контрольной группой). Через 6 месяцев наблюдения в обоих группах наблюдалось схожее снижение показателей массы тела, окружности талии и уровня триглицеридов плазмы крови по сравнению с контрольной группой, однако в первой группе также было выявлено значительное повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение систолического и диастолического артериального давления и уменьшения гликемии натощак. Эти данные говорят о том, что само по себе снижение массы тела положительно влияет на разные компоненты МС, однако при коррекции макронутриентного состава рациона можно добиться более значимых результатов.
В настоящее время получены достаточно убедительные доказательства, что избыточное потребление жира, особенно насыщенных жиров и транс-изомеров жирных кислот, ассоциируется с развитием ИР [51, 115, 181] и субклинического воспаления (повышение уровня IL-6, IL-18, TNF-a) как у здоровых лиц, так и у пациентов с СД типа 2 [78]. Ухудшение действия инсулина под влиянием избыточного потребления жира может быть связано с накоплением в скелетных мышцах триглицеридов, снижением активности тирозинкиназы, уменьшением числа транспортеров глюкозы GLUT4, нарушением активности гликогенсинтетазы [138, 229]. Однако данные о взаимосвязи различных типов жирных кислот с развитием ИР и других компонентов МС неоднозначны и требуют дальнейшего изучения. Показано, что полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) омега-3 обладают профилактическим действием в условиях развития ИР, обусловленной высокожировой диетой, за счет воздействия на сниженную активность фосфотидил-инозитол-3-киназы, уменьшенный уровень GLUT-4 в мышечной ткани и сниженную экспрессию GLUT-4 в жировой ткани [69]. Также, обогащение рациона ПНЖК омега-3 приводит к значительному повышению уровня эйкозопентаеновой (ЭПК) и докозогексаеновой (ДГК) кислот и снижению арахидоновой кислоты в клеточных мембанах, особенно тромбоцитов, эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов и гепатоцитов, и напротив, диеты, обогащенные омега-6 ПНЖК, ингибируют встраивание ЭПК в в клеточные мембраны [106]. Повышенный уровень ПНЖК омега-3 в скелетных мышцах ассоциировано с улучшением чувствительности к инсулину [141], а высокое соотношение омега-6/омега-3 ПНЖК в мембранах миоцитов – с повышенным уровня инсулина натощак [206]. Несмотря на имеющиеся экспериментальные данные об улучшении действия инсулина под влиянием омега-3 ПНЖК, а также их положительном влиянии на липидный спектр крови и артериальное давление [106, 141], результаты клинических наблюдений, касающиеся эффектов ПНЖК омега-3 на чувствительность тканей к инсулину, неоднозначны. Многими авторами показана прямая зависимость между потреблением насыщенных жирных кислот (НЖК) и уровнем инсулина натощак и после еды [168]. Vessby B. c соавт. изучили эффекты двух изокалорийных диет, обогащенных НЖК и ПНЖК соответственно, у здоровых добровольцев [219]. Выявлено ухудшение чувствительности к инсулину в группе, получавшей диету богатую НЖК. Изокалорийная замена НЖК на ПНЖК приводит к улучшению чувствительности к инсулину, снижению абдоминального жира без изменения соотношений ОТ-ОБ и процентного содержания жировой массы. Также показано улучшение чувствительности к инсулину у здоровых лиц, находящихся на диете, обогащенной мононенасыщенными жирными кислотами (МНЖК), по сравнению с диетой с высоким содержанием НЖК [14]. Широко обсуждается роль углеводного состава рациона в развитии и прогрессировании ИР [46, 66, 143, 229]. В экспериментах продемонстрировано развитие ИР при избыточном потреблении сахарозы и фруктозы (более 60% и 35% от энергетической ценности рациона соответственно) [46, 66]. Возможными механизмами развития ИР при избыточном потреблении фруктозы являются изменение активности траспортеров фруктозы GLUT-5, уменьшение числа инсулиновых рецепторов в скелетной мускулатуре и печени, снижение инсулинстимулированного аутофосфорилирования, повышенная секреция триглицеридов [14]. При проведении гиперликемического клемпа инфузия фруктозы в количестве 16,7 мкмоль/кгмин вызывала печеночную и внепеченочную ИР у здоровых лиц [72]. При исследовании, включившем в себя 2500 добровольцев, Yoshida с соавт. [233] показали положительную корреляцию между употреблением сладких безалкогольных напитков (с высоким содержанием фруктозы и глюкозы), уровнем инсулина натощак и индексом инсулинорезистентности HOMA-IR. Однако, в более ранних исследованиях [119] был обнаружен положительный эффект диеты с высоким содержанием сахарозы и фруктозы на чувствительность к инсулину. C.Lau и соавт. [127] при обследовании 5675 лиц в возрасте 30-60 лет показали, что потребление лактозы положительно ассоциируется с ИР, тогда как потребление глюкозы, фруктозы и общего количества углеводов отрицательно взаимосвязано с ИР. Необходимы дальнейшее исследование роли моно- и дисахаридов в развитии ИР.
Клиническая характеристика пациентов
В исследование включено 211 женщин в возрасте от 18 до 52 лет. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 2. Таблица 2. Антропометрические показатели обследованных женщин (M±m). Показатель В целом Основная группа Группа сравнения Масса тела, кг 93,2±1,7 103,8±1,9 80,2±2,4 ИМТ, кг/м2 33,0±0,6 37,4±0,6 28,3±0,8 ОТ, см 96,8±1,2 105,2±1,2 86,2±1,8 ОБ, см 109,4±0,9 114,0±1,1 103,6±1,3 Отношение ОТ/ОБ 0,88±0,01 0,93±0,01 0,82±0,01 Примечание: p 0,001 – достоверность различий относительно основной группы В основной группе преобладали пациенты с избыточной МТ и ожирением: нормальная МТ была у 2% обследованных, избыточная МТ – у 6%, ожирение первой степени – у 31%, ожирение второй степени - у 26% и ожирение третьей степени – у 35% обследованных. В группе сравнения нормальная МТ была у 40%, избыточная МТ – у 20%, ожирение первой степени - у 22%, ожирение второй степени – у 9% и ожирение третьей степени – у 9% обследованных (рис. 1).
При исследовании компонентов МС, в основной группе наиболее часто встречалось повышение уровня ХС ЛПНП (78%) и снижение уровня ХС ЛПВП (57%), гипертриглицеридемия отмечалась у 44% пациентов, артериальная гипертония – у 53%, нарушение углеводного обмена (гипергликемия натощак или НТГ) у 45% обследованных (рис. 2).
По структуре сопутствующей патологии не было обнаружено существенных отличий в основной группе и группе сравнения. Наиболее часто при МС выявлялись хронический гастрит (35,2%), язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки (22,8%), хронический пиелонефрит (23,1%), реже – хронический некалькулезный холецистит (21,7%), неалкогольная жировая болезнь печени (18,5%), ИБС (11,1%), желчекаменная болезнь (10,2%), хронический бронхит или бронхиальная астма (9%), мочекаменная болезнь (6,7%) и синдром раздраженного кишечника (6,2%). Все хронические заболевания были в стадии ремиссии.
Пациенты получали адекватную своему клиническому состоянию медикаментозную терапию – гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, -адреноблокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов), антиагреганты.
Клиническое обследование включало в себя возраст пациентов, сбор анамнеза и физикальный осмотр. В антропометрические параметры исследования включались МТ, рост, ОТ, ОБ, расчёт ИМТ и соотношения ОТ/ОБ. ОТ измеряли на середине расстояния между нижним краем реберной дуги и гребнем подвздошной кости по среднеподмышечной линии, ОБ – на уровне подвздошного гребня. Для диагностики ожирения использовался ИМТ, определяемый как отношение МТ в килограммах к квадрату роста в метрах: ИМТ = вес (кг)/рост (м)2. ИМТ в диапазоне от 25,0 до 29,9 соответствовал категории избыточного веса; от 30,0 до 34,9 – ожирению первой степени; от 35,0 до 39,9 – ожирению второй степени; ИМТ более 40 – ожирению третьей степени.
Уровень АД определялся ручным методом стандартным сфигмо-манометром на правой и левой руках пациента в положении сидя после пяти минут покоя. Учитывали средний результат троекратных измерений с интервалом 3-5 минут на руке с более высоким уровнем АД.
После проведения клинического обследования в группу по исследованию эффективности оптимизированной диетотерапии с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания из основной группы было отобрано 60 пациентов. По принципу случайной выборки пациенты разделены на 2 сопоставимые по возрасту подгруппы: подгруппу 1 (30 чел.) и подгруппу 2 (30 чел.). Все пациенты в течение трех недель получали низкокалорийный вариант стандартной диеты (1500 ккал/сут). У пациентов подгруппы 1 рацион модифицировался за счет замены ужина на готовый к употреблению специализированный продукт для энтерального питания Нутридринк в количестве 200 мл. Суточная энергоценность рациона при этом не изменялась и составила 1500 ккал. Применение специализированного продукта для энтерального питания позволило модифицировать микронутриентный состав гипокалорийной диеты за счет обогащения рациона витаминами (С, В1, В2, В6, А, Е, ниацин, пантотеновая и фолиевая кислоты) и микроэлементами (селен, хром, цинк, медь, марганец). У всех больных в процессе диетотерапии проводилась ежедневная оценка общего состояния, определялись показатели гемодинамики (уровень САД и ДАД, частота сердечных сокращений), при поступлении и выписке проводилось измерение антропометрических показателей (измерение роста, МТ, определение ОТ и ОБ, расчет ИМТ, соотношения ОТ/ОБ), исследование состава тела методом биоимпедансометрии (содержание жировой массы, тощей массы, активной клеточной массы, общей жидкости) и биохимических показателей в сыворотке крови (глюкозы, общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНН, ТГ, мочевой кислоты, общего белка, общего билирубина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Оценка фактического питания проводилась методом анализа частоты потребления пищи с использованием программного обеспечения «Анализ состояния питания человека» (версия 1.2 ГУ НИИ питания РАМН, 2003-2005 гг.).
Показатели состава тела оценивались с использованием метода биоимпедансометрии, позволяющего по измеренному импедансу (электрическому сопротивлению) оценить количественно различные компоненты состава тела [22, 25]. Оценка показателей состава тела (жировая масса, процент жировой массы, масса скелетной мускулатуры, тощая масса, общее количество воды в организме) проводилась с помощью биоимпедансных анализаторов «Inbody 520» и «Inbody 720» фирмы Biospace Technology (Корея).
Забор крови осуществляли из локтевой вены натощак в стандартные одноразовые пробирки Vacuette для биохимических исследований. Исследование биохимических показателей крови, включавшее определение содержания в сыворотке крови глюкозы (норма 3,89-6,38 ммоль/л), общего ХС (норма 3,3-5,2 ммоль/л), ХС ЛПВП (норма от 1,20 ммоль/л), ХС ЛПНП (норма до 3,0 ммоль/л), ТГ (норма до 1,70 ммоль/л), общего белка (норма 64-83 г/л), мочевой кислоты (норма 240-320 ммоль/л), общего билирубина (норма 0-20 мкмоль/л), АЛТ (норма 0-40 Ед/л), АСТ (норма 0-40 Ед/л), щелочной фосфатазы (норма 42-98 Ед/л) проводилось на биохимическом анализаторе «Konelab 30i» (Финляндия). Исследование высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ, норма 0,1-8,2 мг/л) проводилось с использованием стандартных наборов фирмы «Monobind Inc.» (США) на иммуноферментном анализаторе «MultiScan+» (Финляндия).
Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) проводился натощак, после периода 10-12-часового голодания по стандартной методике. Дозу глюкозы для проведения теста рассчитывали по формуле: 1,75 г глюкозы ґ 1 кг массы тела, но не более чем 75 г глюкозы. Измерение глюкозы сыворотки крови до и через 120 мин после приема раствора глюкозы осуществляли на биохимическом анализаторе «Konelab 30i» (Финляндия). Результаты теста оценивались по критериям Экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета ВОЗ (1999 г.) [230]. Показатели гликемии расценивались как нормальные, если уровень глюкозы плазмы натощак составлял менее 6,1 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой – менее 7,8 ммоль/л. При уровне глюкозы плазмы натощак от 6,1 ммоль/л до 6,9 ммоль/л диагностировалась нарушенная гликемия натощак. Если уровень гликемии через 2 часа после проведения ПГТТ находился в пределах от 7,8 до 11,0 ммоль/л, это состояние классифицировалось как нарушенная толерантность к глюкозе.
Клинико-лабораторные показатели у женщин репродуктивного возраста
При оценке биохимических показателей в сыворотке крови у обследованных женщин (табл. 7.) отмечено, что у пациентов основной группы показатели липидного спектра крови были достоверно выше по сравнению с таковыми в группе сравнения: содержание общего ХС составило в среднем 5,44±0,09 ммоль/л и 4,64±0,09 ммоль/л соотв. (р 0,001), ХС ЛПНП – 3,48±0,08 ммоль/л и 2,71±0,08 ммоль/л соотв. (р 0,001), ТГ – 1,69±0,07 ммоль/л и 0,94±0,04 ммоль/л соотв. (р 0,001). Уровень ХС ЛПВП был достоверно выше у пациентов группы сравнения относительно основной группы (1,55±0,04 ммоль/л против 1,20±0,04 ммоль/л соотв., р 0,001).
Примечание: ПН – после нагрузки глюкозой; p 0,001 – достоверность различий относительно основной группы Кроме того, в основной группе выявлены более высокий уровень мочевой кислоты (341,7±9,1 мкмоль/л против 286,0±9,8 мкмоль/л в группе сравнения, р 0,001) и СРБ (5,5±0,5 мг/л против 2,8±0,5 мг/л в группе сравнения, р 0,001). Выявлена корреляционная зависимость между уровнем СРБ и содержанием общего ХС (r=0,380, p 0,01) и ХС ЛПВП (r=-0,330, p 0,01).
Оценивая состояние углеводного обмена у обследованных женщин (табл. 7), следует отметить, что базальный и постпрандиальный уровень гликемии был достоверно выше у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения (5,52±0,09 ммоль/л и 6,86±0,21 ммоль/л против 4,79±0,06 ммоль/л и 5,15±0,15 ммоль/л соотв., р 0,001), при этом, несмотря на то, что у 71% пациентов основной группы уровень глюкозы натощак был в пределах нормы, после проведения ПГТТ у 22% из них выявлено НТГ, что позволяет рекомендовать проведение ПГТТ женщинам репродуктивного возраста при выявлении у них симптомокомплекса МС.
При оценке показателей гормонального статуса установлено, что уровень инсулина и С-пептида натощак в сыворотке крови у обследованных женщин с МС (табл. 8) был достоверно выше по сравнению с таковым у женщин без МС (18,4±1,5 мкМЕ/мл и 2,7±0,2 пмоль/л против 9,3±0,9 мкМЕ/мл и 1,6±0,1 пмоль/л соотв., p 0,001). Через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы у пациентов основной группы отмечено повышение содержания инсулина и С-пептида в сыворотке крови до 53,1±6,0 мкМЕ/мл и 7,1±0,5 пмоль/л, соотв., а у пациентов группы сравнения – до 23,7±2,9 мкМЕ/мл и 4,6±0,3 пмоль/л, соотв. (p 0,001). Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR значительно превышал норму у пациентов основной группы и достоверно отличался от значения в группе сравнения (4,77±0,43 и 2,09±0,28 соотв., p 0,001). Полученными нами данные согласуются с результатами других исследований, свидетельствующими об увеличении инсулинорезистентности при нарастании массы тела [13, 17].
Также, выявлено повышение содержания лептина в сыворотке крови у обследованных женщин, более выраженное у больных основной группы по сравнению с контролем (51,8±3,1 нг/мл против 32,8±3,7 нг/мл, p 0,001). Уровень ГСПГ у пациентов основной группы был достоверно ниже, чем у женщин группы сравнения (49,5±3,9 нмоль/л против 92,4±8,3 нмоль/л соотв., p 0,001), что согласуется с данными, полученными в работе Чубриева С.Ю. (2009) [35].
Проведенный корреляционный анализ выявил наличие положительной зависимости между уровнем инсулина, С-пептида, лептина и ИМТ (r=0,289, r=0,355, r=0,568 соотв., p 0,01), а также между уровнем этих гормонов и ОТ (r=0,362, r=0,450, r=0,479 соотв., p 0,001). Уровень лептина в плазме крови у женщин репродуктивного возраста коррелировал с содержанием в сыворотке крови мочевой кислоты (r=0,559, p 0,001), СРБ (r=0,399, p 0,01), постпрандиальным уровнем глюкозы (r=0,391, p 0,05), индексом инсулинорезистентности НOMA-IR (r=0,425, p 0,01), а также уровнем инсулина и С-пептида натощак (r=0,479 и r=0,511 соотв., p 0,01) и после нагрузки глюкозой (r=0,448 и r=0,353 соотв., p 0,05). Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь как между уровнем ГСПГ и ИМТ (r=-0,307, p 0,05), так и между уровнем ГСПГ и ОТ (r=-0,323, p 0,05). Уровень ГСПГ в сыворотке крови также отрицательно коррелировал с содержанием ТГ (r=-0,351, p 0,05), мочевой кислоты (r=-0,459, p 0,01), СРБ (r=-0,453, p 0,01), индексом инсулинорезистености НOMA-IR (r=-0,521, p 0,001) и значениями инсулина и С-пептида натощак (r=-0,579 и r=-0,508 соотв., p 0,001), а также уровнем инсулина после нагрузки глюкозой (r=0,329, p=0,05).
В исследовании показано, что уровень ГСПГ у женщин репродуктивного возраста с МС был достоверно ниже по сравнению с женщинами без МС, при этом отмечена отрицательная корреляция уровня ГСПГ с не только с антропометрическими показателями (ИМТ, ОТ), но и рядом метаболических параметров (содержанием в сыворотке крови ТГ, мочевой кислоты, СРБ, постпрандиальным уровнем глюкозы, индексом инсулинорезистености НOMA-IR, базальным и постпрандиальным уровнями инсулина и С-пептида). Таким образом, оценка гормонального статуса у женщин репродуктивного возраста с МС выявила наличие существенных отклонений изучаемых показателей от нормальных величин, играющих важную роль в развитии инсулинорезистентности и прогрессировании осложнений при МС. Так, у женщин с МС было обнаружено повышение содержания инсулина и С-пептида в сыворотке крови натощак и постпрандиально, гиперлептинемия, снижение уровня ГСПГ, сочетающиеся с более высоким уровнем базальной и постпрандиальной гликемии, общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, более низким уровнем ХС ЛПВП по сравнению с женщинами без МС. Обращает внимание более высокое содержание лептина в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста с МС, чем женщин без МС, наличие корреляционной взаимосвязи между уровнем лептина с ИМТ, ОТ, мочевой кислотой, СРБ, постпрандиальным уровнем глюкозы, индексом инсулинорезистености НOMA-IR, а также базальным и постпрандиальным уровнем инсулина и С-пептида. Таким образом, определение уровня лептина в плазме крови может служить дополнительным маркером МС. Следует учитывать, что лечебно-профилактические мероприятия, направленные на коррекцию избыточной массы тела у женщин репродуктивного возраста с МС, возможно, приведут к улучшению чувствительности тканей к инсулину и снижению уровня лептина в плазме крови.
![Патоморфологические особенности и прогноз серозного рака яичников у женщин разного возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4395/193878.png "Патоморфологические особенности и прогноз серозного рака яичников у женщин разного возраста [Электронный ресурс] Ефремов Олег Тихонович")
