Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Проблема хронической обструктивной болезни легких и метаболического синдрома. Критерии, распространенность. Актуальность исследования 11
1.2. Особенности метаболического синдрома на Севере 20
1.3. Ассоциация хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом 24
1.4. Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких и метаболическом синдроме 28
1.5. Дисфункция эндотелия и протромботические изменения при хронической обструктивной болезни легких и метаболическом синдроме 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Протокол исследования 40
2.2. Методы исследования 49
2.2.1. Антропометрический метод исследования 51
2.2.2. Инструментальные методы исследования 51
2.2.3. Лабораторные методы исследования 52
2.2.4. Молекулярно-генетический метод обследования 53
2.2.5. Статистический метод обследования 53
Глава 3. Клинические особенности хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких в сочетании с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности 56
3.1. I этап. Сравнительная характеристика обследованных лиц якутской национальности с хроническим бронхитом/хронической обструктивной болезнью легких с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома 56
3.2. Клинико-функциональные особенности сочетанного течения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности 61
3.3. Характеристика показателей липидного и углеводного обменов у лиц якутской национальности с хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома 69
3.4. II этап. Сравнительная характеристика пациентов якутской и русской национальностей с хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом 72
3.5. Клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких в сочетании метаболическим синдромом в зависимости от этнической принадлежности 80
3.6. Характеристика показателей липидного профиля и углеводного обмена у пациентов якутской и русской национальностей с хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом 85
Глава 4. III Этап. ассоциация полиморфизмов -675 5g/4g гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и arg353gln гена фактора свертывания 7 С Метаболическим синдромом в якутской этнической группе 89
Глава 5. Обсуждение результатов 94
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список сокращений 122
Список литературы
- Ассоциация хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом
- Антропометрический метод исследования
- Клинико-функциональные особенности сочетанного течения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности
- Характеристика показателей липидного профиля и углеводного обмена у пациентов якутской и русской национальностей с хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом
Ассоциация хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом
По данным ВОЗ, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и представляет собой значительную экономическую и социальную проблему, которая пока не имеет тенденции к улучшению. ХОБЛ является причиной значительной части визитов к врачу, обращений в отделение неотложной помощи и госпитализаций, единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [264].
По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ у мужчин старше 45 лет в странах Европы составляет от 8,4 до 13,1% [128, 160, 171].
В России в 2008 г. зарегистрировано 1 млн. больных ХОБЛ, что составляет 1,1 % взрослого населения страны. В действительности цифры иные: по данным Российского респираторного общества, этот показатель превышает 16 млн. человек, что соответствует мировой статистике. Эти данные свидетельствуют о достаточно слабой диагностике ХОБЛ в России [48]. При этом размах колебаний является очень высоким: от 1% до 6,2%, что, скорее всего, свидетельствует не об истинных различиях в распространенности заболевания, а об уровне его диагностики в разных регионах страны [74].
ХОБЛ характеризуется слабо обратимым ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с аномальной воспалительной реакцией легких на вредные частицы или газы, особенно сигаретный дым. Общими факторами риска развития ХОБЛ являются загрязнение воздуха, курение, старение, респираторные инфекции, низкий социально-экономический статус [163].
Большинство авторов согласны с утверждением, что при ХОБЛ на фоне длительно существующего аномального воспаления наблюдается прогрессирующее развитие фиброза в стенке бронхов различного калибра, замещение мышечных волокон соединительной тканью [226, 261]. Это явление необратимо и на современном этапе лечения и реабилитации не может быть остановлено. Можно лишь замедлить прогрессирование ХОБЛ, исключив факторы риска или снизив степень их воздействия. Обратимость обструкции наблюдается только при применении лекарственных препаратов, и даже в этом случае она будет неполной и временной. Становится очевидным главное отличие ХОБЛ от хронического бронхита - отсутствие обструкции бронхиального дерева и повреждения паренхимы легких. При хроническом бронхите активность воспаления невысокая, отсутствуют критические нарушения вентиляции, не разрушаются альвеолы и не возникают связанные с этим нарушения газообмена. Это хроническое вялотекущее воспаление слизистой оболочки бронхов с нарушением их дренажной функции под воздействием табачного дыма. Хронический бронхит имеется практически у каждого курильщика [163]. Хронический бронхит представляет собой диффузное поражение слизистой бронхиального дерева, возникающее при длительном раздражении воздухоносных путей летучими поллютантами бытового и производственного характера и при повреждении вирусно-бактериальной инфекцией с развитием воспалительного процесса (эндобронхита). Это проявляется постоянным или периодически возникающим кашлем, обычно с выделением мокроты, не связанным с другими бронхолегочными процессами, или поражением других органов и систем. При хроническом бронхите поражаются главным образом крупные (проксимальные) бронхи. Вместе с тем хронический бронхит является предшественником ХОБЛ и ранее входил в классификацию ХОБЛ как 0 стадия, риск развития заболевания [266]. Тем не менее, патологические механизмы и клинические проявления ХОБЛ не ограничиваются только воспалением в легочной ткани и ремоделированием дыхательных путей [98, 202]. В течение последнего десятилетия получила признание концепция ХОБЛ, как заболевания с системными проявлениями, включающими в себя сердечно-сосудистую сопутствующую патологию, кахексию и мышечную дисфункцию, остеопороз, анемию, клиническую депрессию, тревогу, метаболические нарушения [98, 104, 126, 284]. Хронические сопутствующие заболевания влияют на исходы у пациентов с ХОБЛ, включая смертность. Так большинство пациентов с ХОБЛ умирают не от респираторных расстройств, а от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или онкологической патологии [17, 94, 111]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что некоторые сопутствующие заболевания, включая сахарный диабет 2 типа, встречаются гораздо чаще у пациентов с ХОБЛ, чем в контрольной группе [188, 243, 244, 262].
Системное воспаление считается отличительной чертой ХОБЛ и одним из ключевых механизмов, которые могут быть ответственны за развитие сопутствующих заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых осложнений у больных ХОБЛ [121, 190, 268].
Ожирение и метаболический синдром с одной стороны и кахексия с другой представляют собой два полюса метаболических нарушений, которые связаны с системным воспалением [107, 120].
По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 300 млн взрослых людей с избытком массы тела, т.е. 30% жителей планеты страдают ожирением, из них на долю женского населения приходится 16,8%, на долю мужского - 14,9%. Результаты более 20 эпидемиологических исследований на 5 континентах позволяют определить глобальную тенденцию распространения МС в популяции взрослого населения во всем мире, значительная часть которого сохраняет трудоспособность и имеет высокий атерогенный риск поражения сердца и сосудов [147, 288]. Известный австралийский ученый P. Zimmet (2003) так оценил ситуацию по эпидемиологии МС: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран». По своей распространенности МС в 2 раза превосходит распространенность сахарного диабета и к 2035 году прогнозируется его увеличение на 50% [297].
Одной из причин такой высокой распространенности МС, следует считать параллельный рост распространенности ожирения во всем мире [173]. Установлено, что около 30% взрослого населения США в настоящее время имеют избыточный вес (индекс массы тела 25 кг/м2 до 29,9 кг/м2), и около 32% страдают ожирением (ИМТ 30 кг/м2) [246]. По данным исследования NHANES (1988 - 1994 год), МС был выявлен, по критериям National Cholesterol Education Program, у четверти населения США. Аналогичная картина распространенности МС была отмечена и в Канаде. Эпидемиологические исследования по оценке распространенности метаболического синдрома и его отдельных компонентов определили, что примерно одна четверть взрослого населении Европы имеет МС [161, 167].
В России, по данным ряда эпидемиологических исследований, распространенность МС среди населения варьирует от 18,1% [13] до 40% [45], ожирение наблюдается в среднем у 30% и избыточная масса тела у 25% городского трудоспособного населения [42].
В Республике Саха (Якутия) в работе К.И. Иванова, проведенной в середине 90-х гг., частота избыточного веса по критерию ИМТ 29,5 кг/м2 среди мужчин неорганизованной популяции г. Якутска 20-54 лет (из выборки 2977 чел.) составила 23,8% [23]. В исследовании О.В. Шадриной (2002), проведенном также в неорганизованной мужской популяции 20-59 лет г. Якутска (из выборки 822 чел.), избыточная масса тела (ИМТ 25 кг/м2) составила 33,8%, а ожирение (ИМТ 29,5 кг/м2) - 11,8% [75].
Антропометрический метод исследования
При анализе сопутствующей патологии статистически значимое различие между исследованными группами выявлено по артериальной гипертонии, язвенной болезни и хроническому холециститу (таблица 7). В группе с сочетанием ХБ/ХОБЛ и МС выявлено превалирование артериальной гипертонии (АГ) практически в 2 раза (77,3% vs 41,7%, р=0,000) и в 1,5 раза хронического холецистита (54,5% vs 34,0%, р=0,031). Язвенная болезнь, напротив, превалировала в группе пациентов без МС: 9,1% vs 23,3%, р=0,027. Из других сопутствующих заболеваний при ассоциации ХБ/ХОБЛ и МС с тенденцией к большей частоте регистрировались желчнокаменная болезнь (ЖКБ): 25,0% vs 10,0%, р=0,066 и хронический панкреатит: 38,7% vs 21,7%, р=0,075. Таблица 7 - Сопутствующая патология у лиц якутской национальности с
Среди немодифицируемых факторов риска оценивали наличие отягощенной наследственности по развитию АГ, ИБС, нарушений мозгового кровообращения, сахарного диабета, онкологической патологии, заболеваний бронхов и легких. При этом достоверных различий по наследственной отягощенности нами выявлено не было (таблица 8). Таблица 8 - Наследственная отягощённость у лиц якутской национальности с
Оценивали влияние факторов внешней среды, таких как занятие физической культурой, физическая активность в неделю, курение с расчетом индекса курящего человека (ИКЧ), употребление алкоголя (таблица 9). При этом в группе с сочетанным течением ХБ/ХОБЛ и МС доля людей, занимающихся физической культурой, составила 6,8%, что не отличалось от аналогичного показателя в группе с ХБ/ХОБЛ без МС (13,4%). В то время как количество часов, затраченных на физическую деятельность в неделю, в основной группе было значимо меньше, чем в группе сравнения без наличия МС: 23,7±1,98 часа против 27,9±2,34 часов, р=0,000, соответственно (таблица 9).
При оценке такого фактора риска, как курение выявлено, что регулярными курильщиками в соответствующих группах оказались 28,4% и 28,3% из числа обследованных нами пациентов, р=0,644. Однако анализ индекса курящего человека показал, что значение данного показателя в группе больных с сочетанной патологией статистически значимо выше - 8,9±1,51 пачка-лет, чем в группе сравнения I - 4,5±1,01 пачка-лет, р=0,003.
По употреблению алкоголя статистически значимых различий между исследованными группами не получено.
Таким образом, нами выявлены значительный вклад факторов внешней среды, в частности низкой физической активности, в развитие МС и негативная характеристика в отношении большего количества пачка-лет у лиц с ХБ/ХОБЛ в сочетании с МС. да, периодически 14,8 13,3 отрицают 75,0 83,3 Примечания: 1 р - достоверность различий критерий хи-квадрат Пирсона, 2 р - достоверность различий критерий Манна-Уитни. 3.2. Клинико-функциональные особенности сочетанного течения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности
На I этапе исследования при анализе клинической картины хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких у лиц якутской национальности с метаболическим синдромом нами выявлены следующие особенности.
Так, в группе сочетанного течения ХБ/ХОБЛ и МС (п=88), в сравнении с группой изолированного течения ХБ/ХОБЛ (п=60), достоверно чаще больные жаловались на кашель в зимнее время: 86,4% vs 68,3%, р=0,008 (рисунок 2). При этом интенсивность кашля при сочетании ХБ/ХОБЛ и МС была выше, чем при изолированном течении ХБ/ХОБЛ. Как легкий кашель характеризовали 46,6% пациентов основной группы и 48,3% больных в группе сравнения I. Усиление интенсивности кашля до среднего регистрировалось у 37,5% лиц в группе сочетанного течения против 18,3% у пациентов с изолированным ХБ/ХОБЛ (р=0,003). Выраженный кашель отмечали 8,0% пациентов основной группы и лишь 5% в группе сравнения I без МС, периодический кашель - 8,0% vs 23,8%, р=0,003, соответственно. При этом усиление кашля и отделения мокроты за последние 3 года определялось в 60,2% случаев синтропии ХБ/ХОБЛ и МС и лишь у 28,3% пациентов с изолированным течением ХБ/ХОБЛ (р=0,000).
Таким образом, при сочетанном течении ХБ/ХОБЛ и МС нами выявлен более тяжелый кашлевой синдром. I этап - Характеристика кашлевого синдрома у лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ с ЛЛС и без ЛЛС Отделение мокроты в течение суток беспокоило 52,3% пациентов основной группы vs 31,7% из группы сравнения I, р=0,027; ежедневное отделение мокроты в течение 3 месяцев в году - 60,9% vs 20,0%, р=0,000, соответственно (таблица 10). Утреннее отделение мокроты отмечали 62,5% пациентов основной группы vs 50,0% из группы сравнения I, но разница статистически не значима (р=0,131). По интенсивности отделения мокроты нами выявлены значимые различия между исследованными группами. Так, отсутствие мокроты отмечали лишь 20,5% пациентов сочетанного течения ХБ/ХОБЛ и МС против 65% пациентов группы сравнения I, р=0,000. На малое количество мокроты жаловались 60,2% пациентов основной группы против 30,0% пациентов группы изолированного течения ХБ/ХОБЛ. Умеренное отделение мокроты отмечали 18,2% больных с ХБ/ХОБЛ+МС и только 5% пациентов в группе сравнения I (р=0,000). По цвету мокроты, отражающему интенсивность воспалительных изменений бронхолегочной системы, нами также зарегистрированы статистически значимые различия. Большая интенсивность воспаления наблюдалась при сочетании ХБ/ХОБЛ и МС - светло-желтая мокрота у 18,2% лиц в основной группе vs 8,3% в группе сравнения I; зеленая мокрота 18,2% vs 6,7%, р=0,001, соответственно. Таким образом, для ассоциированного течения ХБ/ХОБЛ и МС характерно усиление отделения мокроты с изменением ее характера, за счет более выраженной интенсивности воспалительных изменений в бронхолегочной системе.
Примечание: р - достоверность различий критерий хи-квадрат Пирсона. При анализе синдрома нехватки воздуха нами выявлено, что при ассоциации ХБ/ХОБЛ и МС достоверно чаще у больных отмечались хрипы и свист в грудной клетки: 38,6% vs 23,3%, р=0,05 и одышка с ощущением «наличия хрипов»: 28,4% vs 15,0%, р=0,001 (рисунок 3). При анализе интенсивности одышки выявлено, что при сочетанном течении ХБ/ХОБЛ и МС отсутствие одышки отмечали лишь 7,8% пациентов, тогда как в случае течения ХБ/ХОБЛ без МС аналогичный показатель составил 32,8%, одышка при легкой нагрузке наблюдалась в 13,6% в основной группе и лишь в 1,7% в группе сравнения I, р=0,000. Приступы удушья в сочетанной группе отмечались чаще (37,5% vs 23,3%), но разница была статистически не значима.
При количественном анализе одышки по шкале mMRC у лиц с сочетанной патологией данный показатель составил 2,1±0,06 балла против 1,6±0,07 баллов у лиц без МС, р=0,000.
Нами проведен корреляционный анализ (методом частной корреляции с исключением воздействия фактора возраста) зависимости интенсивности одышки от антропометрических показателей: веса, ИМТ, ОТ, ОБ. Анализ показал наличие положительной связи между данными параметрами. Выявлено, что по мере увеличения веса (г=0,499, р=0,000), ИМТ (г=0,486, р=0,000), ОТ (г=0,455, р=0,000), ОБ (г=0,242, р=0,001) интенсивность одышки нарастала.
Таким образом, синдром нехватки воздуха более выражен в случае сочетанного течения ХБ/ХОБЛ и МС. Выявлены достоверные различия и в частоте возникновения обострений в сравниваемых группах (рисунок 4). Так, у больных с изолированным течением ХБ/ХОБЛ более чем в половине случаев (66,7%) обострения выявлялись 1 раз в год, в 28,3% - дважды в год, и в 5 % - 3 и более раза в год, тогда как при сопряженной патологии наиболее часто (51,1%) обострения регистрировались 2 раза в год, в 33,0 % - один раз в год и в 15,9% случаев - 3 и более раза в год (р=0,000).
Клинико-функциональные особенности сочетанного течения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности
Известно, что отсутствие физической активности является одним из наиболее важных факторов, определяющих накопление висцерального жира, которое наблюдается у пациентов с ХОБЛ [96, 216]. Количество часов, затраченных в неделю на физическую деятельность, в основной группе сочетанного течения ХБ/ХОБЛ и МС у якутов значимо меньше, чем в группе сравнения І у якутов без наличия МС: 23,7±1,98 часа vs 27,9±2,34 часов, р=0,000, соответственно. Нами также выявлена статистически значимая разница между группами II этапа исследования (якуты и русские с ХОБЛ и МС) по количеству часов, затраченных в неделю на физическую активность: 23,0±2,86 часа в якутской этнической группе, что значимо больше, чем 12,2±1,39 часов в русской этнической группе, р=0,012. В частности, низким уровнем физической активности могут быть обусловлены большие антропометрические показатели у лиц русской национальности с ХОБЛ и МС.
Причиной частой ассоциации ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний может быть общий фактор риска - курение [141]. Выявлено, что регулярными курильщиками в группах I этапа исследования у лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ+МС и изолированного течения ХБ/ХОБЛ оказались 28,4% и 28,3% из числа обследованных нами пациентов, р=0,644, соответственно. Однако анализ индекса курящего человека показал, что значение данного показателя в группе больных с сочетанной патологией значимо выше - 8,89±1,51 пачка-лет, в сравнении с 4,5±1,01 пачка-лет у пациентов с изолированным течением ХБ/ХОБЛ, р=0,003. Таким образом, прослеживается негативная характеристика в отношении большего количества пачка-лет у лиц с ХБ/ХОБЛ в сочетании с МС.
Регулярными курильщиками в группах II этапа исследования с ХОБЛ и МС оказались 35,9% в якутской этнической группе и 37,5% в русской этнической группе, р=0,485. При этом индекс курящего человека составил 11,2±2,67 пачка-лет vs 18,3±3,26, р=0,096, соответственно. То есть регулярными курильщиками оказались почти треть всех пациентов с ХОБЛ, вне зависимости от этнической составляющей.
При анализе сопутствующей патологии на I этапе исследования, статистически значимое различие между исследованными группами выявлено по артериальной гипертонии, язвенной болезни и хроническому холециститу. В группе с сочетанием ХБ/ХОБЛ и МС, в сравнении с изолированным течением ХБ/ХОБЛ, выявлено превалирование артериальной гипертонии практически в 2 раза (77,3% vs 41,7%, р=0,000, соответственно) и в 1,5 раза хронического холецистита (54,5% vs 34,0%, р=0,031, соответственно). Язвенная болезнь, напротив, преобладала в группе пациентов с ХБ/ХОБЛ без МС и составила 9,1% против 23,3% у пациентов с ХБ/ХОБЛ+МС, р=0,027. Выявленные различия по сопутствующей патологии можно объяснить вкладом МС в развитие вышеперечисленных патологических состояний. Так, артериальная гипертония является одним из главных компонентов МС, а хронический холецистит - частая патология, сопутствующая его течению. В то время как язвенная болезнь, напротив, чаще ассоциируется с астеническим фенотипом.
Из сопутствующих заболеваний в группах II этапа исследования (якуты и русские с ХОБЛ и МС) преобладала АГ, как один из компонентов МС. Также с высокой частотой встречались в обеих группах заболевания, ассоциированные с метаболическими нарушениями, избыточной массой тела: хронический холецистит, хронический панкреатит, остеоартроз, остеохондроз. Более трети всех пациентов в обеих группах переносили воспаление легких. Язвенной болезнью значимо чаще болели пациенты русской национальности - в 15% случаев, по сравнению с пациентами якутской национальности - в 5,1%, р=0,025. В то время как хронический холецистит, напротив, более часто отмечался у якутов (56,5%), чем у русских (32,5%), р=0,013.
В общем анализе крови в обеих группах II этапа исследования показатели были в пределах нормальных значений и без статистически значимой разницы, что связано с тем, что пациенты были обследованы в период ремиссии.
В биохимическом анализе крови у пациентов-якутов с ХОБЛ и МС отмечалось увеличение показателя АЛТ до 49,8± 10,09 Ед/л, что, вероятно, связано с наличием жирового гепатоза, являющимся одним из компонентов МС. Остальные показатели в обеих группах обследованных были в пределах нормальных значений. Обращает на себя внимание повышение уровня СРБ: у пациентов якутской национальности данный показатель составил 11,7±7,38 мг/л, у пациентов русской национальности - 8,2±3,16 мг/л. Повышение уровня СРБ обусловлено, в большей степени, вкладом МС в субклиническое воспалительное состояние у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и МС, вне зависимости от этнической составляющей, что согласуется с литературными данными, согласно которым у пациентов с МС определяется увеличение концентрации в плазме крови СРБ [172].
МС является частым состоянием у больных ХОБЛ, данное сочетание приводит к нарушениям функции внешнего дыхания и более выраженной одышке [124]. В ходе проведенного нами исследования у лиц якутской национальности выявлено более тяжелое клиническое течение хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких при сочетании с метаболическим синдромом. Так, в группах I этапа исследования у якутов с ХБ/ХОБЛ и МС, в сравнении с группой изолированного течения ХБ/ХОБЛ, достоверно чаще больные жаловались на кашель в зимнее время: 86,4% vs 68,3%, р=0,008. Как легкий кашель характеризовали 46,6% пациентов основной группы, в то время как в группе сравнения - 48,3% больных. Усиление интенсивности кашля до среднего регистрировалось у 37,5% лиц в группе сочетанного течения против 18,3% у пациентов с изолированным ХБ/ХОБЛ (р=0,003). Выраженный кашель отмечали 8,0% пациентов основной группы и лишь 5% в группе сравнения I без МС жаловались на выраженный кашель. При этом усиление кашля и отделения мокроты за последние 3 года определялось у 60,2% пациентов в случае синтропии ХБ/ХОБЛ и МС, и лишь у 28,3% пациентов с изолированным течением ХБ/ХОБЛ (р=0,000). Таким образом, у лиц якутской национальности при сочетанном течении ХБ/ХОБЛ с МС нами выявлен более тяжелый кашлевой синдром. Полученные нами данные согласуются с литературными, согласно которым абдоминальное ожирение вызывает усиление продуктивного кашля, за счет присоединения МС [221].
Отделение мокроты в течение суток беспокоило 52,3% пациентов основной группы против 31,7% группы сравнения I, р=0,027; ежедневное отделение мокроты в течение 3 месяцев в году - 60,9% vs 20,0%, р=0,000, соответственно. Утреннее отделение мокроты отмечали 62,5% пациентов основной группы против 50,0% в группе сравнения I, но разница была статистически не значима (р=0,131). Нами выявлены статистически значимые различия по интенсивности отделения мокроты. Так, отсутствие мокроты отмечали лишь 20,5% пациентов-якутов при сочетанном течении ХБ/ХОБЛ и МС против 65% пациентов группы сравнения I, р=0,000. На малое количество мокроты жаловались 60,2% пациентов основной группы против 30,0% пациентов в группе изолированного течения ХБ/ХОБЛ. Умеренное отделение мокроты отмечали 18,2% больных с ХБ/ХОБЛ и МС и только 5% пациентов группы сравнения I (р=0,000). По цвету мокроты, отражающему интенсивность воспалительных изменений бронхолегочной системы, нами также зарегистрированы статистически значимые различия. Светло-желтая мокрота наблюдалась у 18,2% лиц в основной группе vs 8,3% в группе сравнения I; зеленая мокрота 18,2% vs 6,7%, р=0,001, соответственно.
Характеристика показателей липидного профиля и углеводного обмена у пациентов якутской и русской национальностей с хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом
Научные исследования последних лет уделяют всё больше внимания изучению молекулярно-генетических факторов развития метаболического синдрома, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома [129].
Полиморфизм гена, кодирующего ИАП-1 - SERPINE1 (rsl799889) -675 5G/4G, рассматривается как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [97, 192]. По данным некоторых исследований, носители 40-аллеля более предрасположены к развитию ожирения и МС [230].
В ряде исследований было показано повышение концентрации фактора 7 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ее связь с показателями инсулинорезистентности и уровнем триглицеридов [134, 169]. Уровень фактора 7 в крови определяется в большой степени генетической компонентой. Так, полиморфизм Arg353Gln гена F7 в экзоне 9 гена связан с низким уровнем в крови F7 [132, 180].
На III этапе исследования с целью выявления ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rs 1799889 (-675 5G/4G) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (SERPINE1) и rs6046 (Arg353Gln) гена фактора свертывания 7 (F7) с метаболическим синдромом нами проведено молекулярно-генетическое обследование 200 пациентов - якутов. Основную группу III этапа составили 100 пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ в сочетании с МС, группу сравнения III - 100 пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ без МС.
При исследовании распределения аллелей полиморфного маркера -675 5G/4G гена SERPINE1 нами выявлено, что в группе ХБ/ХОБЛ и МС частота аллеля 4G (0,62) преобладала над частотой аллеля 5G (0,39). В то время как в группе без МС, напротив, отмечалось преобладание частоты аллеля 5G (0,54) над частотой аллеля 4G (0,47).
При сравнении групп также обнаружены различия по частотам генотипа SERPINE1. Наиболее распространенным в группе ХБ/ХОБЛ и МС оказался гетерозиготный генотип 5G/4G (49%) и отмечалось преобладание генотипа 4G/4G (37%) над генотипом 5G/5G (14%). В группе сравнения III также было выявлено преобладание гетерозиготного генотипа 5G/4G (53%), но наблюдалось превалирование генотипа 5G/5G (27%) над генотипом 4G/4G (20%). При проведении сравнительного анализа выявлено статистически значимое различие в распределении данных генотипов (р=0,009). Полученные нами данные согласуются с ранее проведенными исследованиями в Италии и Турции, согласно которым вариант 4G/4G полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 коррелирует с центральным ожирением, и установлена связь полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 со средними уровнями ИАП-1 в крови при наличии ожирения [224, 233, 255].
Согласно полученным нами данным, наличие МС у лиц якутской этнической принадлежности оказалось связано с носительством генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (OR 3,568; 95% СІ 1,534 - 8,299). Аналогичные результаты были получены В.Х. Хавинсоном и соавт. (2010) на русской популяции. Исследование показало, что генотип 4G/4G гена SERPINE1, ассоциированный с замедлением фибринолиза, систолической АГ, риском развития острого коронарного синдрома, увеличением концентрации глюкозы и холестерина крови, можно отнести к генетическим факторам риска метаболического синдрома [7].
При сравнении частоты аллелей полиморфного маркера Arg353Gln гена F7 нами выявлено, что в обеих группах обследованных, вне зависимости от наличия МС, преобладала аллель Arg (0,57 и 0,61, соответственно) и преобладающий генотип - это «дикий» генотип Arg/Arg (55% и 52%, соответственно), далее следовал гетерозиготный генотип Arg/Gln (33% и 38%, соответственно), и наиболее редко в нашей выборке встречался генотип Gln/Gln (12% и 10%, соответственно). Известно, что полиморфизм Arg353Gln в гене F7 в большинстве случаев имеет протективный эффект относительно риска развития тромбоэмболии и других коронарных событий. Генотип Gln/Gln является причиной снижения активности F7 на 72%, по сравнению с «диким» генотипом Arg/Arg, а снижение активности F7 способствует уменьшению тромбообразования и снижению риска кардиоваскулярных событий [95, 116, 125, 150, 152, 180]. Преобладание генотипа Arg/Arg гена F7 в якутской этнической группе, вне зависимости от наличия МС, косвенно свидетельствует об отсутствии генетической устойчивости якутского этноса к развитию тромбоэмболических осложнений.
В нашем исследовании полиморфизм Arg353Gln гена F7 у якутов оказался не связан с наличием МС (OR 1,13; 95% СІ 0,452 - 2,849). В литературных источниках мы также не встречали данных о связи МС с полиморфизмом Arg353Gln гена F7.
Анализ ассоциации полиморфизма -675 5G/4G гена SERPPNE1 с компонентами МС выявил значимую связь с антропометрическими показателями, такими как, ИМТ (р=0,016), ОТ (р=0,001), ОТ/ОБ (р=0,019). По параметру ОБ выявлена тенденция к связи с данным полиморфным маркером (р=0,069). Подобная ассоциация была также продемонстрирована в исследовании Н. Al-Hamodi Zaid et al. (2012), где у жителей Малайзии полиморфизм -675 5G/4G гена SERPINE1 был связан с антропометрическими показателями [234].
В проведенном нами исследовании не выявлены статистически значимые ассоциации полиморфизма Arg353Gln гена F7 с компонентами МС в якутской этнической группе. Наши данные подтверждаются рядом исследований. Так, в исследовании А.Р. Reiner et al. (2007) показали, что генотип Gln/Gln был связан с более низкими значениями ИМТ, ХС ЛПВП и пониженным риском развития ИБС, но эта ассоциация исчезла после поправки на ИМТ и ХС ЛПВП [116]. Также не выявлена ассоциация между уровнем триглицеридов крови и полиморфизмом Arg353Gln гена F7 в исследованиях J.S. Pankow et al. (1998) и A. Lane et al. (1992) [159, 292]. Ограниченная связь между полиморфизмом Arg353Gln гена F7 и показателями липидного спектра: уровнем триглицеридов, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП была показана в исследовании F. Drenos et al. (2009) [180], а в исследовании, проведенном во Франции S. Shamieh et al. (2012) полиморфизм Arg353Gln гена F7, напротив, был связан с пониженным артериальным давлением [155].
Таким образом, в якутской этнической группе у больных ХБ/ХОБЛ и МС превалировал полиморфный генотип 5G/4G гена SERPINE1, и отмечалось преобладание генотипа 4G/4G над генотипом 5G/5G (р=0,009). Метаболический синдром в якутской этнической группе связан с носительством генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (OR=3,568; СІ 95%: 1,534-8,299). Также выявлена статистически значимая связь полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 с антропометрическими показателями: ИМТ (р=0,016), ОТ (р=0,001), ОТ/ОБ (р=0,019). В нашем исследовании у якутов не выявлена ассоциация полиморфного варианта Arg353Gln гена F7 с метаболическим синдромом.
Похожие диссертации на Ассоциация метаболического синдрома с хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких у коренного населения Якутии
