Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Проблема ассоциации метаболического синдрома с коронарным атеросклерозом у жителей якутии (обзор литературы) 18
1.1. Метаболический синдром: медико-социальная значимость 18
1.2. Эволюция теории метаболического синдрома 20
1.3. Метаболический синдром: вопросы этиопатогенеза 22
1.4. Метаболический синдром: критерии диагностики, распространенность в различных популяциях, клинические варианты (фенотипы) 26
1.5. Менопаузальный метаболический синдром 53
1.6. Характеристика основных компонентов метаболического синдрома и их роль в развитии коронарного атеросклероза 55
1.6.1. Абдоминальное ожирение, как основной компонент метаболического синдрома и фактор риска ССЗ 57
1.6.2. Артериальная гипертензия, как фактор риска ИБС 61
1.6.3. Сахарный диабет 2 типа - фактор риска развития ССЗ и их осложнений 64
1.6.4. Атерогенная дислипидемия 67
1.6.5. Гиперурикемия, как компонент метаболического синдрома и фактор риска развития ССЗ 72
1.6.6. Курение, как фактор риска развития метаболического синдрома и коронарного атеросклероза 76
1.7. Роль медиаторов воспаления в развитии метаболического синдрома и коронарного атеросклероза 78
1.8. Генетические факторы риска ИБС и метаболического синдрома 85
1.9. Эволюция атеросклероза коронарных артерий 88
1.10. Особенности метаболических процессов в Якутии 90
Глава II. Материал и методы исследования 98
2.1. Характеристика материала 98
2.2. Программа и методы исследования 101
2.3. Критерии метаболического синдрома и основных факторов риска ИБС 106
2.4. Математико-статистическая обработка материала 108
Глава III. Результаты собственных исследований 110
3.1. Сравнительная характеристика отдельных компонентов метаболического синдрома и основных факторов риска сердечно сосудистых заболеваний у жителей Якутии 110
3.1.1. Средние значения индекса массы тела, частота избыточной массы тела и ожирения у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 110
3.1.2. Сравнительная характеристика частоты абдоминального ожирения по показателям ОТ и индекса ОТ/ОБ у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 114
3.1.3. Сравнительная характеристика липидного профиля и частоты дислипидемий у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 121
3.1.4. Средние уровни артериального давления и частота артериальной гипертензии у больных с коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 127
3.1.5. Средние уровни глюкозы крови и частота сахарного диабета 2 типа у больных с коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 130
3.1.6. Среднее количество выкуриваемых сигарет и частота курения у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 132
3.1.7. Частота отягощенного семейного анамнеза по сердечнососудистым заболеваниям у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС... 134
3.2. Сравнительная характеристика частоты метаболического синдрома и его фенотипов у жителей Якутии 136
3.2.1. Частота метаболического синдрома у больных с коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 136
3.2.2. Частота различных фенотипов метаболического синдрома у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 139
3.3. Сравнительная характеристика гормонального, цитокинового и белкового профилей, ферментов сыворотки крови у жителей Якутии 143
3.3.1. Особенности гормонального профиля у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 143
3.3.2. Сравнительная характеристика уровней провоспалительных маркеров у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС 146
3.3.3. Особенности белкового обмена у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС... 149
3.4. Особенности метаболического синдрома, осложненного
коронарным атеросклерозом: на примере жителей Якутии 152
3.4.1. Клиническая характеристика больных с верифицированным коронарным атеросклерозом в зависимости от наличия метаболического синдрома 152
3.4.2. Особенности состояния коронарного русла у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом в зависимости от наличия метаболического синдрома 154
3.5. Проверка ассоциации 8 ОНП с сердечно-сосудистыми заболеваниями на примере мужского и женского населения Якутии 156
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 169
Выводы 190
Практические рекомендации 192
Список опубликованных работ 193
Список литературы
- Метаболический синдром: критерии диагностики, распространенность в различных популяциях, клинические варианты (фенотипы)
- Программа и методы исследования
- Сравнительная характеристика частоты абдоминального ожирения по показателям ОТ и индекса ОТ/ОБ у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС
- Клиническая характеристика больных с верифицированным коронарным атеросклерозом в зависимости от наличия метаболического синдрома
Введение к работе
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в Якутии, также как и в целом по России, в структуре всех причин смертности населения занимают лидирующее положение (47,5%). В 2008 г. в сравнении с предыдущим годом показатели общей заболеваемости ССЗ и смертности от них увеличились на 3,6 и 6,5% соответственно. Рост заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) составил 3,9% (по РФ – 1%), стенокардией – на 14,6% (по РФ – 2,8%), инфарктом миокарда (ИМ) – на 7% (по РФ – уменьшение на 0,3%) и гипертонической болезнью – на 2,7% (по РФ – 6,2%). Увеличились показатели смертности от ИБС на 10%, цереброваскулярных болезней (ЦВБ) – на 9,1%, при этом общая заболеваемость ЦВБ снизилась на 16,6% (по РФ – на 0,3%) (Госкомстат РС (Я), 2009). Обращает особое внимание рост заболеваемости и смертности от ИМ и мозгового инсульта (МИ) коренного населения с явной тенденцией «омоложения» данных патологий (Аргунов В.А., 2006; Иванов К.И., 2006; Николаева Т.Я. и соавт., 2006).
Необходимость изучения метаболического синдрома (МС) и активного внедрения его диагностики в практическое здравоохранение, доказана большим числом эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что МС предшествует развитию атеросклероза, ИБС и сахарного диабета 2 типа (СД 2), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности населения трудоспособного возраста. Клиническая значимость выделения МС обусловлена обратимостью данного состояния: влияя на один из компонентов МС, можно добиться исчезновения или улучшения других его компонентов (Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е. и соавт., 2002, 2005; Mota M. et al., 2004; Mancia G. Et al., 2007). МС существенным образом влияет на клиническое течение ИБС, повышает риск коронарных осложнений. У лиц с МС выше риск внезапной смерти от ИМ, даже если у них нет симптоматики ИБС. С максимальным коронарным риском при МС связано сочетание артериальной гипертензии (АГ), гипергликемии и гипертриглицеридемии (ГТГ), либо низкого уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (Lakka H.M. et al., 2002; Grundy S.M. et al., 2004; Empana J.-Ph. Et al., 2007; Hong Y. et al., 2007; Mancia G. et al., 2007). В скандинавском проспективном исследовании Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, продолжавшемся в течение 11 лет, показано, что среди пациентов с МС ИБС развивалась в 3–4 раза чаще, смертность от ИБС была в 3 раза выше, а смертность от всех причин – в 2 раза выше по сравнению с лицами без метаболических нарушений (Lakka H.M. et al., 2002). По данным исследования Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), риск ИБС линейно возрастает с увеличением количества компонентов МС. Для любого количества компонентов МС этот риск выше у женщин, чем у мужчин. У пациентов с МС инциденты развития ишемического инсульта были в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (McNeil A. et al., 2005; Hong Y. еt al., 2007). В 10-летнем исследовании, проведенном в Тайване, установлено, что МС является предиктором ишемического инсульта (Chen H.J. et al., 2006).
Медико-социальная значимость МС обусловлена его высокой распространенностью в мире – по данным различных исследователей составляет от 10 до 40%, увеличивается с возрастом, особенно в средней и старшей возрастной группе (30-40%) (Zimmet P. et al., 2003; Mamedov M. et al., 2007; Grundy S.M., 2008; Терешина Е.В., 2009). МС в возрасте 60-70 лет в странах Европы диагностируется более чем у 40% населения, США – около 50% жителей. В возрастных группах от 20 до 49 лет МС встречается чаще у мужчин, а уже в возрасте 50–69 лет распространенность практически одинакова, как у мужчин, так и женщин (Ford E.S. et al., 2002; Keller K.B. et al., 2003; Mota M. et al., 2004). В странах южной Азии МС встречается в 2,5 раза чаще, чем в Европе. Очень высока его распространенность среди больных ожирением – из них 49% имеют МС. В ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов роста МС на 50% (Earl S.F. et al., 2002; Zimmet P. et al., 2003; Appel S.J. et al., 2006). Распространенность МС зависит от пола, возраста, этнической принадлежности и колеблется в довольно широком диапазоне: среди мужского населения – от 9% в Финляндии до 65% в Иране (Lakka H.M. et al., 2002; Berenjy S et al., 2012), женского – от 8% в Японии до 64% в Индии (Kawamoto R. et al., 2011; Pemminaty S. Et al., 2009. В Польше, где эпидемиология факторов риска ССЗ сопоставима с российской, МС выявляют у 30% взрослого населения (Einhorn D. et al., 2003). По данным российского исследования, проведенного в городе Архангельске, показано, что 18,9% лиц в возрасте 18-90 лет имеют МС, причем у женщин он встречается в 2,1 раза чаще, чем у мужчин (26 vs 12,3% соответственно), а с возрастом число больных увеличивается. Так, в возрастном диапазоне 30-39 лет МС выявлен у 6 и 6,3%, 40-49 лет – у 11,6 и 19,8%, 50-59 лет – у 18,8 и 37,29%, а в возрасте 60 лет и старше – у 24,4 и 44,8% мужчин и женщин соответственно (Sidorenkov O. et al., 2010).
Результаты исследования японских ученых свидетельствуют о том, что программы скрининга атеросклероза должны включать лиц с индексом массы тела (ИМТ) 23-24,9 кг/м2, так как у них повышен риск развития МС и атеросклероза по сравнению с участниками исследования с более низкими значениями ИМТ (Kawamoto R. et al., 2007).
В настоящее время наблюдается тенденция к унификации определения МС и не существует единого критерия такого компонента МС, как абдоминальное ожирение (АО), и рекомендуется использовать различные нормативы, исходя из региональных и этнических особенностей конкретных групп населения (Alberti K.G.M.M. et al., 2009).
Формирование МС генетически детерминировано. Возможно, каждая из предполагаемых причин может быть первичной в патогенезе МС в зависимости от генетической предрасположенности к нарушению того или иного вида обмена (Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2009). Имеются сообщения об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов (Haneda M. et al., 1984; Prochazka M. et al., 1993; Cole S.A. et al., 1993; Hone J. et al., 1994; Widen E. et al., 1995; Clausen J.O. et al., 1995; Chiu K.C. et al., 1997; Fernander-Real S.M. et al., 1997), но их вклад в развитии МС требует дальнейшего изучения. В последние годы, благодаря быстрому совершенствованию технологий массового генотипирования, выполнены ряд исследований на уровне полногеномного анализа, посвященные идентификации новых генетических маркеров, ответственных за наследственную предрасположенность к ССЗ и их факторам риска (Ozaki K. et al., 2006; Horne B.D. et al., 2007; Larson M.G. et al., 2007; Samani N.J. et al., 2007).
К настоящему времени в республике выполнено достаточно большое число исследований по изучению региональных особенностей факторов риска ССЗ (Петров Р.А., 1982; Иванов К.И., 1997; Климова Т.М., 2001; Осипова О.Н., 2002; Шадрина О.В., 2002; Корнильева И.В., 2004; Попова Е.К., 2004), генетико-демографических и генетических характеристик якутской популяции и их связи с ССЗ (Милосердова О.В., 2001; Максимова Н.Р., 2002, 2009; Тарская Л.А., 2006; Романова Т.А., 2003; Петрова И.Р., 2004; Григорьева Л.В., 2006). Имеются единичные работы, посвященные клинико-инструментальной характеристике коронарного атеросклероза в Якутии (Махарова Н.В., 2010). Но вместе с тем отсутствуют работы по изучению ассоциации МС с коронарным атеросклерозом.
Таким образом, проблема выявления распространенности МС является актуальной для уточнения диагностических критериев МС с учетом региональных особенностей отдельных групп населения, а также для обоснованного планирования региональных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития ССЗ с учетом этнической принадлежности. МС привносит существенный вклад в ускорении развития ССЗ, связанных с атеросклерозом, существенным образом влияет на клиническое течение ИБС, повышает риск коронарных осложнений. В связи с вышеуказанным, изучение ассоциации МС с коронарным атеросклерозом на примере жителей Якутии является актуальным направлением современной кардиологии.
Цель исследования. Изучить ассоциацию метаболического синдрома с коронарным атеросклерозом и факторы, участвующие в его формировании у представителей различных этнических групп мужского и женского населения Якутии.
Задачи исследования:
Изучить особенности отдельных компонентов метаболического синдрома и основных факторов риска ССЗ у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
Сравнить частоту и выявить особенности метаболического синдрома и его фенотипов у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
Изучить особенности гормонального профиля (С-пептид, инсулин, тестостерон) у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
Изучить особенности цитокинового профиля (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, -ИНФ и ФНО-) у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом в зависимости от этнической и гендерной принадлежности.
Оценить особенности белкового обмена (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, мочевая кислота) у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
Исследовать особенности метаболического синдрома, осложненного коронарным атеросклерозом в зависимости от этнической и гендерной принадлежности у жителей Якутии.
Изучить особенности ассоциации 8 однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), идентифицированных в недавних полногеномных ассоциативных исследованиях, с метаболическим синдромом, артериальной гипертензией, коронарным атеросклерозом и инфарктом миокарда у представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
Научная новизна. Впервые получены сравнительные данные по частоте метаболического синдрома и его фенотипов у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии. Впервые изучены ассоциация метаболического синдрома с коронарным атеросклерозом и определяющие его биохимические, иммунологические и молекулярно-генетические факторы риска у жителей Якутии. Впервые у жителей Якутии реплицированы результаты GWAS: с метаболическим синдромом ОНП rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs17465637 гена MIAF3 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs1333049 (хр. 9) у некоренного населения; с артериальной гипертензией ОНП rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627 у коренного и rs619203 гена ROS1 у некоренного населения; с коронарным атеросклерозом ОНП rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs17465637 гена MIAF3 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs10757278 и rs1333049 (хр. 9), rs17465637 гена MIAF3 у некоренного населения; с инфарктом миокарда ОНП rs1376251 гена TAS2R50 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs2549513 (хр. 16), rs17465637 гена MIAF3 у некоренного населения.
Научно-практическая значимость исследования:
Результаты данного исследования имеют важное значение не только для органов здравоохранения Республики Саха (Якутия), но и для развития региональной политики в области сохранения основных традиционных принципов уклада жизни и характера питания для коренного населения с целью оптимизации профилактических мероприятий в отношении ССЗ.
Полученные данные могут быть использованы для разработки региональных, этнических критериев диагностики метаболического синдрома и формирования групп риска ССЗ среди населения Якутии для последующего активного наблюдения и эффективного лечения. Полученные генетические маркеры могут быть использованы для оценки риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, позволят более эффективно осуществлять целенаправленную и индивидуальную профилактику ССЗ.
Материалы исследования могут быть использованы для сопоставления с данными других регионов и создания лечебно-профилактических и образовательных программ для различных групп населения и врачей разных специальностей (терапевтов, кардиологов, эндокринологов, неврологов).
Положения, выносимые на защиту:
Частота избыточной массы тела и ожирения, в том числе абдоминального типа, выше у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом по сравнению с лицами контрольных групп. Профиль факторов риска у некоренного населения Якутии более неблагоприятен по сравнению с коренными жителями, в том числе и у больных с коронарной патологией.
У больных с верифицированным коронарным атеросклерозом при использовании различных критериев выявлена высокая частота метаболического синдрома по сравнению с лицами контроля. Частота метаболического синдрома выше у больных некоренной национальности по сравнению с коренными жителями.
У представителей, как коренного, так и некоренного населения Якутии наблюдается высокая корреляция коронарного атеросклероза с повышенными уровнями СРБ (r=0,830, р<0,01), ИЛ-6 (r=0,805, р<0,01) и С-пептида (r=0,713, р<0,01). Уровни С-пептида, инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR выше у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом по сравнению с лицами без клинических проявлений ИБС. Уровень тестостерона выше у мужчин коренной национальности, чем у некоренных мужчин.
У больных с верифицированным коронарным атеросклерозом повышены уровни маркеров воспаления, таких как СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО- по сравнению с лицами без ИБС. У некоренного населения выше уровень ИЛ-6, особенно у женщин, в то время как у коренных жителей повышен уровень -ИНФ.
На примере жителей Якутии проведен ассоциативный анализ генетических маркеров, отобранных в ходе полногеномного анализа в других странах (GWAS).
Внедрение. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в научно-практической работе отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний ФГБУ «ЯНЦ КМП» СО РАМН; в практической работе отделений кардиологии и кардиохирургии Отдела сердечно-сосудистой хирургии Клинического центра Республиканской больницы №1-Национального центра медицины, отделении рентгенхирургических методов диагностики и лечения Отдела лучевой диагностики Клинико-диагностического центра Республиканской больницы №1-Национального центра медицины.
Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на межлабораторном заседании лабораторий этиопатогенеза и клиники внутренних болезней, клинико-популяционных и профилактических исследований, молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний и биохимических исследований ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН 22 мая 2012 г.
Основные результаты исследования доложены на научно-практической конференции «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии на Крайнем Севере» (Якутск, 2004); the Eleventh International Symposium of the Japan – Russia Exchange (Niigata, Japan, 2004); 5-ой ежегодной межрегиональной конференции по проблемам сосудистой хирургии «Современное состояние сосудистой хирургии Урала, Сибири и Дальнего Востока» (Якутск, 2005); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005); семинаре «Молекулярно-клеточные механизмы атеросклероза» (Якутск, 2005); обществе кардиологов (Якутск, 2005); the 13th international congress on Circumpolar health (Novosibirsk, 2006); научной конференции «Спортивная кардиология и физиология кровообращения» (Москва, 2006); III-ей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных медико-фармакологических процессов» (Новосибирск, 2007); VI Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2007); XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов – 2007» (Москва, 2007); 9-ом Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007); II-й межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию высшего образования Республики Саха (Якутия) «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Молекулярно-клеточные аспекты патологии человека на Севере» (Якутск, 2007); 10-ом Юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология 2008» (Москва, 2008); международном молодежном форуме «Ломоносов – 2008» (Москва, 2008); межрегиональной научно-практической конференции «Сердечно-сосудистая патология в Арктическом регионе: фундаментальные и прикладные аспекты» (Якутск, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); V-ой конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); the 33rd Annual Meeting Human Biology Association (Columbus, Ohio, 2008); 19-й научно-практической конференции с международным участием «Социально-гигиенические проблемы общественного здоровья и экологии человека на современном этапе» (Новокузнецк, 2009); республиканской научно-практической конференции, посвященной памяти д.м.н., проф. В.П. Алексеева «Роль эпидемиологических и клинических исследований в здравоохранении: планирование. Организация, внедрение результатов в практику» (Якутск, 2009); the 14th international congress on Circumpolar health (Canada, 2009); итоговой научно-практической конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2010); всероссийском научно-образовательном Форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 2010); республиканской научно-практической конференции «Медицина в современном мире: взгляд научной молодежи» (Якутск, 2010); региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Тревожно-депрессивные расстройства у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в онтогенетическом аспекте» (Томск, 2010); межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-й годовщине Победы в Великой Отечественной войне и 10-летию Гериатрического центра ГУЗ РС (Я) «Республиканская больница №3» «Здоровье и качество жизни пожилого населения Якутии» (Якутск, 2010); республиканской конференции «Медико-социальная экспертиза и реабилитация при сердечно-сосудистой патологии в Республике Саха (Якутия)» (Якутск, 2011); всероссийском конгрессе с международным участием «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» (Новосибирск, 2011); II-ом Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI-м Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и ХVIII-ой Ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Метаболический синдром: современные подходы диагностики профилактики и лечения у жителей Якутии» (Якутск, 2011).
Личное участие автора. Автор лично принимал участие в обследовании больных и лиц контрольной группы в ходе набора клинического материала, подготовке материала для биохимического, иммунологического и молекулярно-генетического методов исследования, формировала банк данных, провела статистическую обработку и проанализировала полученные результаты. Принимала участие в проведении селективной коронароангиографии в качестве врача-кардиолога.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 75 работ, из них 23 статьи, в том числе 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации диссертационных материалов, 1 монография.
Объем работы. Диссертация изложена на ___ страницах, иллюстрирована ___ рисунками и ___ таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, глав материалы и методы исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиография содержит ___ отечественных и ___ зарубежных источников.
Метаболический синдром: критерии диагностики, распространенность в различных популяциях, клинические варианты (фенотипы)
Метаболический синдром экспертами ВОЗ характеризуется, как «пандемия XXI века». В последние годы проведено множество исследований, доказывающих связь МС с повышенным коронарным риском. МС предшествует развитию атеросклероза, ИБС и сахарного диабета 2-го типа (СД 2), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности населения трудоспособного возраста [193, 285, 351, 364, 511]. Медико-социальная значимость МС обусловлена его высокой распространенностью в мире - по данным различных исследователей, встречаемость составляет от 10 до 40%, увеличивается с возрастом, особенно в средней и старшей возрастной группе (30-40%) [125, 369, 511]. МС в возрасте 60-70 лет в странах Европы диагностируется более чем у 40%) населения, США - около 50% жителей. В возрастных группах от 20 до 49 лет МС встречается чаще у мужчин, а уже в возрасте 50-69 лет распространенность практически одинакова, как у мужчин, так и женщин [260, 332, 474]. По данным российского исследования, проведенного в городе Архангельске, было показано, что 18,9% лиц в возрасте 18-90 лет имели МС, причем у женщин он встречается в 2,1 раза чаще, чем у мужчин (26 vs 12,3% соответственно), а с возрастом число больных увеличивается. Так, в возрастном диапазоне 30-39 лет МС выявлен у 6 и 6,3%, 40-49 лет - у 11,6 и 19,8%), 50-59 лет - у 18,8 и 37,29%, а в возрасте 60 лет и старше - у 24,4 и 44,8% мужчин и женщин соответственно [412].
Клиническая значимость выделения МС обусловлена обратимостью данного состояния: влияя на один из компонентов МС, можно добиться исчезновения или улучшения других его компонентов [17, 111, 137, 474]. У пациентов с МС в 2 раза выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а смертность от любых причин выше в 1,5 раза [78, 328, 369, 464]. При наличии МС повышается риск развития СД 2 и АГ в 3-6 раза [3, 303, 317, 380, 438]. С максимальным коронарным риском при МС связано сочетание АГ, гипергликемии и ГТГ, либо низкого уровня ХС-ЛПВП [364, 477]. МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов, что проявляется в снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии, повышении жесткости артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции, увеличении размеров полости левого желудочка, утолщении стенки сонной артерии. Многие из этих нарушений проявляются независимо от наличия АГ [158, 312, 354, 365, 395].
По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире от ССЗ умирают более 17 млн. человек, из них от ИБС - более 7 млн. По данным American Heart Association, 2004, в США причиной 38,5% всех случаев смерти в 2001 г. были ССЗ [181]. В последние десятилетия заболеваемость ИБС значительно помолодела. Уже с 30-летнего возраста ИБС - основная причина заболеваемости и инвалидности, а с 39-40 лет - преждевременной смерти. Случаи ИМ в возрасте до 39 лет в разные годы, по исследованиям разных авторов, составляют от 2,7 до 35% случаев, с тенденцией к омоложению данной патологии [7, 14, 59, 123]. Несмотря на то, что у женщин ИБС и ИМ возникают примерно на десятилетие позже, чем у мужчин, темпы роста ССЗ у женщин более высокие [15]. Среди мужчин в возрасте до 65 лет смертность от ИБС в 3 раза выше, чем у женщин, в более старших возрастных группах смертность у обоих полов не различается, а после 80 лет этот показатель в 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами [116].
Государственные программы по профилактике атеросклероза способствовали уменьшению заболеваемости и смертности от ИБС на 30-50%о в большинстве стран Европы и Америки [28]. Однако в России ситуация противоположная. За последние десятилетия доля ССЗ в структуре смертности населения России не изменилась, составляя в разные периоды свыше 50%) всех случаев смерти. Более чем в 90% случаев смерть от ССЗ обусловлена ИБС и мозговым инсультом (МИ) [88].
ССЗ в Якутии, также как и в целом по России, в структуре всех причин смерти населения занимают лидирующее положение (47,5%). В сравнении с 2007 г. показатель смертности от ССЗ увеличился на 6,5%), в том числе от ишемической болезни сердца (ИБС) - на 10%, цереброваскулярных болезней (ЦВБ) - на 9,1%о. Общая заболеваемость сердечно-сосудистой патологией по сравнению с 2007 г. увеличилась на 3,6% (по РФ в 2007 г. рост на 2,5% ), в том числе по гипертонической болезни - на 2,7%о (РФ - рост на 6,2%), ИБС -на 3,9%о (РФ - 1% ), стенокардии - на 14,6% (РФ - 2,8% ), инфаркту миокарда - на 7% (РФ - уменьшение на 0,3%). При этом общая заболеваемость ЦВБ снизилась на 16,6%) (РФ - на 0,3%) [30].
Таким образом, метаболический синдром играет существенную роль в ускорении развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, существенным образом влияет на клиническое течение ИБС, повышает риск коронарных осложнений. Показатели смертности у пациентов с МС в 2-3 раза выше, чем в общей популяции.
Программа и методы исследования
Основой развития дизадаптивных и, в последующем, патологических расстройств на Севере является северный экологически обусловленный стресс - «синдром полярного напряжения». Основными составляющими звеньями этого полисиндрома являются: липидная гиперпероксидация (окислительный стресс), недостаточность детоксикационных и выделительных процессов, расстройства северного типа метаболизма, северная тканевая гипоксия, иммунная недостаточность, нарушения электромагнитного гомеостаза, функциональная диссиметрия межполушарных взаимоотношений, десинхроноз, психоэмоциональное напряжение, метеопатия [46, 136, 291].
Население Севера неоднородно генотипически и фенотипически по степени восприимчивости к различным заболеваниям. Выделяют 4 основные категории жителей Севера: коренное аборигенное население, представленное различными этническими группами; коренное европейское население региона (во втором и более поколениях); мигранты (основная категория населения), живущие в регионе на протяжении одного-двух поколений (последние 40-50 лет); работники вахтового труда, работающие от одного до нескольких лет в интермиттирующем режиме. Для каждой из этих групп населения существует своя специфическая патология, отражающая воздействия неблагоприятных климатогеографических условий Севера [38].
У коренных жителей Севера в процессе эволюции выработались особенности обмена веществ наиболее адекватные экстремальным условиям существования. Л.Е. Паниным (1978) была сформулирована концепция о формировании «полярного метаболического типа» у жителей Севера. Центральные положения этой концепции с позиции тканевого метаболизма связаны с комплексной перестройкой гормонально-метаболического профиля у человека на Севере, активным использованием липидных энергоносителей (особенно в определенные периоды года), а также аминокислот на трофические цели, уменьшением доли углеводов как энергетических субстратов, изменением потребности в водорастворимых и жирорастворимых витаминах [96]. Развивая основные положения данной концепции, Е.Р. Бойко (2009) была высказана идея о том, что у аборигенного (адаптированного) населения Севера сформировался вариант метаболизма, соответствующий условиям проживания - «полярный адаптивный метаболический тип». Учитывая, что у мигрантов на Севере с разными сроками «северного стажа» имеет место формирование различных «кратковременных фенотипических вариантов метаболизма», то и в этой группе северян могут в определенные моменты наблюдаться общие черты, присущие и коренным этносам. Однако для мигрантов это состояние временное, и через определенное время возможности организма истощаются, и физиологические трансформации у них переходят в патологические. Адаптивным приобретением аборигенного населения является активация гидролиза триглицеридов, вероятнее всего, из состава ХС-ЛПОНП. Для «полярного адаптивного метаболического типа» характерна склонность северян к развитию гипогликемии без внешних проявлений (сходное явление имеет место при голодании). В основе этого явления лежат изменения баланса в системе инсулин/контринсулярные гормоны, инсулярной рецепции и т.д. Адаптивные трансформации фосфолипидного профиля у аборигенов проявляются в увеличении доли сфингомиелина. В целом, именно усиление липидного обмена лежит в основе формирования «полярного адаптивного метаболического типа», присущего северянам. Важным элементом метаболизма у аборигенного населения является активация использования белков как энергоносителей (связанная с характером питания). Сезонные колебания концентрации сывороточной мочевины в крови не связаны с характером питания и являются еще одной особенностью, присущей «полярному адаптивному метаболическому типу». Характерное для северян питание с высоким потреблением животных жиров и белков, обеспечивающее поступление большого количества калорий, в сочетании со специфическим динамическим действием пищи на длительное время повышает уровень основного обмена. В холодное время года отмечается повышение базального уровня метаболизма, особенно в мышечной ткани, маркером которого является увеличение уровня сывороточного креатинина (конечного метаболита). У мигрантов на Севере наблюдается определенное запаздывание реакции на внешние раздражители со стороны эндокринной системы, что обусловлено общим напряжением межгормональных взаимоотношений. В то же время у аборигенов Севера подобные реакции носят достаточно своевременный характер. Формирование физиологического «полярного адаптивного метаболического типа» занимает длительное время, превышающее продолжительность жизни индивида, и происходит на протяжении нескольких поколений [16].
У аборигенов Севера глюкоза, необходимая для питания нервной ткани, синтезируется в самом организме из поступающих с пищей аминокислот животных белков (у жителей более южных регионов глюкоза образуется при расщеплении сложных пищевых Сахаров). В популяциях коренных северян обнаруживается большая доля индивидов с генетически обусловленным нарушением усвоения различных Сахаров [96, 135, 337, 338].
Сравнительная характеристика частоты абдоминального ожирения по показателям ОТ и индекса ОТ/ОБ у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС
Тендерные различия получены среди некоренных жителей. Так, в группе больных у женщин в сравнении с мужчинами были выше значимо частота СД 2 (37,5 vs 15,5%, р=0,003 соответственно) и на уровне тенденции среднее содержание глюкозы (6,22 ± 0,45 vs 5,50 ± 0,10 ммоль/л, р=0,052 соответственно). В группе сравнения у мужчин был выше лишь уровень глюкозы, чем у женщин (5,22 ± 0,07 vs 4,92 ± 0,07 ммоль/л, р=0,009 соответственно). Средний уровень глюкозы крови был выше у коренных женщин без ИБС, проживающих в городе по сравнению с сельскими жительницами (4,89 ± 0,08 vs 4,32 ±0,14 ммоль/л, р=0,000 соответственно). В других группах значимых различий в зависимости от места проживания не выявлено.
Таким образом, частота СД 2 и средние уровни глюкозы были выше у больных с коронарным атеросклерозом по сравнению с лицами без клинических проявлений ИБС.
Коронарный атеросклероз у населения Якутии имеет значимую корреляционную связь с повышенными уровнями ИА (г=0,672, р 0,01), ХС-ЛПНП (г=0,589, р 0,01), ТГ (г=0,543, р 0,01), глюкозы (г=0,344, р 0,01) и низким уровнем ХС-ЛПВП (г=-0,555, р 0,01), а также со степенью тяжести АГ (г=0,495, р 0,01) и наличием СД 2 (г=0,293, р 0,01). У больных с коронарным атеросклерозом выявлены все основные параметры, характеризующие МС в сравнении с лицами без клинических проявлений ИБС.
Среднее количество выкуриваемых сигарет и частота курения у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС Курение является одним из важных факторов риска развития ИБС и атеросклероза и независимым фактором риска МС [19, 168-170, 174-176, 208, 214, 315, 375, 387, 393, 434, 440, 461, 475, 478, 480, 482 и др.]. Смертность от ССЗ среди курящих в 2 раза выше по сравнению с никогда не курившими [44, 387].
Курящих было больше среди мужчин некоренной национальности с коронарным атеросклерозом по сравнению с больными коренной национальности (58 vs 44,4%, р=0,007 соответственно) и мужчинами из соответствующей группы сравнения (58 vs 44,2%, р=0,022 соответственно) (табл. 17). Среди мужского населения коренной национальности (56,5 vs 44,4%, р=0,046 соответственно) и женщин некоренной национальности без ИБС (26,2 vs 9,4%, р=0,044 соответственно) курящих было больше, чем среди больных с коронарным атеросклерозом. Некоренные мужчины с коронарным атеросклерозом (9,3 ± 0,66 vs 0,8 ±0,46, р=0,000 соответственно) и мужчины без клинических проявлений ИБС обеих этнических групп (коренные: 8,1 ± 0,84 vs 3,1 ± 0,40, р=0,000; некоренные: 6,5 ± 0,79 vs 2,9 ± 0,51, р=0,001 соответственно) выкуривали в среднем больше сигарет в день, чем женщины. Значимых различий по частоте курения и количеству выкуриваемых сигарет/день в зависимости от места проживания не выявлено.
Таблица 17 Сравнительная характеристика частоты курения и среднего количества выкуриваемых сигарет/день в обследованных группах (М ± ш) Группа Не курящиеп (%) Р Курящие п (%) Р Среднееколичествосигарет/день Р 1 группаИБС(+)коренные муж. (п=189) город 45 (59,2) р,.з=0,047 31(40,8) 6,47±0,99 село 60(53,1) 53 (46,9) 6,96±0,89 все 105 (55,6) 84 (44,4) 6,8±0,66 жен. (п=28) город 8(80) 2(20) 2,50±1,71 р ,.2=0,044 село 12 (66,7) 6 (33,3) 4,83±1,99 все 20(71,4) 8 (28,6) 4,0±1,41 2 группаИБС(+)некоренные муж. (п=207) город 39 (42,9) 52 (57,1) р ,.2=0,007 р2.4=0,022 р»-ж=0,000 9,34±0,98 р2-4=0,013р,. 2=0,005 рм.ж=0,000 село 48(41,4) 68 (58,6) 9,23±0,89 все 87 (42) 120 (58) 9,3±0,66 жен. (п=32) город 18(94,7) р2-4=0,023 1 (5,3) 0,26±0,26 село 11(84,6) 2(15,4) 1,54±1,04 все 29 (90,6) 3 (9,4) 0,8±0,46 3 группаИБС(-)коренные муж. (п=108) город 20 (40) 30 (60) р,.3=0,04б р3-4=0,075 р„-ж=0,001 8,30±1,19 рм-ж=0,000 село 27 (46,6) 31 (53,4) 7,91±1,18 все 47 (43,5) 61 (56,5) 8,1 ±0,84 жен. (п=145) город 30 (69,8) 13 (30,2) 3,63±0,95 село 64 (62,7) 38 (37,3) 2,81±0,41 все 94 (64,8) 51(35,2) 3,1±0,40 4 группаИБС(-)некоренные муж. (п=104) город 27 (54) 23 (46) рм.ж=0,004 6,82±1,15 рм-ж=0,001 село 31 (57,4) 23 (42,6) 6,11±1,08 все 58 (55,8) 46 (44,2) 6,5±0,79 жен. (п=126) город 35 (77,8) 10(22,2) р7.4=0,044 2,78±0,88 р2.4=0,038 село 58 (71,6) 23 (28,4) 3,01±0,62 все 93 (73,8) 33 (26,2) 2,9±0,51 Таким образом, наиболее высокая интенсивность курения отмечалась среди некоренного населения, в том числе и с коронарным атеросклерозом.
Частота отягощенного семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС Отягощенный семейный анамнез является независимым фактором риска развития ССЗ и их осложнений [106, 255, 383, 384 и др.].
В таблице 18 представлена сравнительная характеристика частоты отягощенного семейного анамнеза по ССЗ в обследованных группах мужчин и женщин. Сравнительный анализ показал, что частота отягощенного семейного анамнеза по ССЗ была выше в группах больных с коронарным атеросклерозом по сравнению с лицами без ИБС (коренные: мужчины - 49,7 vs 31,5%, р=0,002; некоренные: мужчины - 37,2 vs 16,3%; женщины - 65,6 vs 33,3%, р=0,000 соответственно), исключая женщин коренной национальности. У коренных жителей среди мужчин с коронарным атеросклерозом (49,7 vs 37,2%, р=0,012 соответственно), мужчин (31,5 vs 16,3%, р=0,010 соответственно) и женщин (60,7 vs 33,3%), р=0,000 соответственно) из группы сравнения частота отягощенного семейного анамнеза по ССЗ была значимо выше, чем у некоренного населения. В группе больных у мужчин коренной национальности по сравнению с некоренными мужчинами была выше частота АГ и МИ у родителей (АГ -39,2 vs 21,3% ; МИ - 20,1 vs 5,8%, р=0,000 соответственно). У женщин с коронарным атеросклерозом, представительниц некоренного населения была выше частота ИМ у родителей по сравнению с коренными женщинами (34,4 vs 7,1%, р=0,011 соответственно). В группе лиц без ИБС по сравнению с мужчинами у коренных женщин были выше частота ИБС (26,9 vs 12%, р=0,000 соответственно), ИМ (13,1 vs 3,7%, р=0,002 соответственно) и АГ (46,2 vs 25%, р=0,007 соответственно) у родителей, а у некоренных женщин была выше только частота АГ у родителей (29,4 vs 10,6%, р=0,000 соответственно). Значимых различий по частоте отягощенного семейного анамнеза по ССЗ между городскими и сельскими жителями не выявлено.
Клиническая характеристика больных с верифицированным коронарным атеросклерозом в зависимости от наличия метаболического синдрома
Получена ассоциация rsl7465637 гена MIA3 с МС у мужчин коренной национальности носителей генотипа АА и с коронарным атеросклерозом у носителей генотипа АС. У женщин коренной национальности ассоциации rsl7465637 гена MLA3 с МС и коронарным атеросклерозом не выявлено. У некоренных жителей получена ассоциация с коронарным атеросклерозом в общей группе у носителей генотипов АС и СС и ИМ у мужчин носителей генотипа СА. В российском исследовании (Новосибирск) получена ассоциация rsl7465637 гена MIA3 с ИМТ. Так, в контрольной группе мужчин ИМТ повышается в ряду генотипов СС, АС, АА (р=0,046). Ассоциации с ИМ не выявлено [106]. Ассоциация rsl7465637 с ИБС и ИМ была показана в ряде зарубежных исследований [274, 498]. В то же время, в 2010 г. были опубликованы результаты проспективного исследования, согласно которым ассоциации данного ОНП с ИМ не было получено [270].
Получена ассоциация rs619203 гена ROS1 (МІМ 165020) с МС, АГ, коронарным атеросклерозом, ИМ, ГТГ, гипо-а-ХС и ИА у некоренных жителей Якутии. В 2005 г. были опубликованы результаты 3-х этапного исследования, выполненного в США, где была показана ассоциация данного ОНП с ИМ [302]. Но в более поздних работах ассоциации rs619203 с ИБС и ИМ не найдено [177, 442, 500]. В российском исследовании, выполненном в Новосибирске, показана ассоциация у носителей генотипа СС с ростом, ОБ, ИМТ, ОХС, ХС-ЛПВП и ТГ [106]. Результатов исследований ассоциаций rs619203 с эндогенными показателями в доступной литературе не найдено.
Получена ассоциация rs4804611 гена ZNF627 с МС, АГ и АО по критериям IDF и для азиатов у коренных жителей, также с коронарным атеросклерозом у некоренных жителей. Ассоциации rs4804611 с ИМ, уровнями липидов крови и индексом HOMA-IR не найдено. Не найдена ассоциация данного ОНП с ИМ также в исследованиях, проведенных в Германии [500] и США [177]. Однако, в более раннем 3-х этапном исследовании, выполненном в США на всех трёх этапах была показана ассоциация rs4804611 с ИМ [302]. Эта ассоциация также была подтверждена в Японии ([269]. В российском исследовании ассоциации rs4804611 с ИМ и уровнями эндогенных показателей также не обнаружено [106].
Найдена ассоциация гз2549513 с МС, АГ, коронарным атеросклерозом, ГХС, ГТГ, сниженным содержанием ХС-ЛПВП и ИА у коренных жителей Якутии, также с коронарным атеросклерозом и ИМ у некоренного населения. При разделении по полу у коренных жителей ассоциации с МС не получено. При разделении по полу ассоциация rs2549513 с коронарным атеросклерозом получена в группе некоренных женщин. Ассоциация с ИМ найдена среди некоренных жителей, как в общей группе, так и у мужчин. У коренных жителей показана ассоциация с ГХС, ГТГ, Гипо-а-ХС и ИА. В российском исследовании ассоциации rs2549513 с ИМ не обнаружено. Выявлена ассоциация генотипов с уровнями ОХС, ХС-ЛПНП, ИА и глюкозы [106]. По данным Фрамингемского исследования rs2549513 ассоциирован с ИБС (ИМ, фатальная ИБС) [263]. Результатов исследований ассоциаций rs2549513 с эндогенными показателями в доступной литературе не найдено.
Получена ассоциация rsl376251 гена TAS2R50 (МІМ 609627) с АГ, коронарным атеросклерозом, ИМ, ГТГ у коренных жителей. У некоренных жителей ассоциации данного ОНП с изучаемыми факторами не найдено. Ассоциации rsl376251 с ИМ не обнаружено также в Германии [500] и США [177]. Хотя в более раннем 3-х этапном исследовании, выполненном в США на всех трёх этапах была показана ассоциация этого ОНП с ИМ [302]. В российском исследовании выявлена ассоциация генотипов гз1376251 с уровнем глюкозы. У мужчин с ИМ этот ОНП ассоциирован с ХС-ЛПВП. У женщин в контрольной группе выявлена ассоциация с частотой сердечных сокращений, а у женщин с ИМ - с отношением ОТ/ОБ и ТГ [106].
Результатов исследований ассоциаций rs 13 76251 с эндогенными показателями в доступной литературе не найдено.
Rs 1333049 ассоциирован с коронарным атеросклерозом у некоренных женщин и ГХС-ЛПНП у коренных женщин. Ассоциации rs 1333049 с МС, АГ, ИМ и другими изучаемыми факторами не обнаружено. В российском исследовании показано, что отношение шансов иметь ИМ для носителей генотипа СС повышено почти в 2 раза, носительство генотипа CG является протективным фактором в отношении риска развития ИМ [106]. По данным зарубежных авторов rs 1333049 ассоциирован с ранним началом ИБС, повторным ИМ и сердечной смертью после острого коронарного синдрома [150,178].
Rs 10757278 у некоренных жителей ассоциирован с коронарным атеросклерозом и ГТГ. У коренных жителей ассоциирован с АО по критерию для японцев, ИА и индексом HOMA-IR. В российском исследовании показано, что носители генотипа GG в 1,5 раза чаще страдают ИМ по сравнению с носителями двух других генотипов [106]. По данным зарубежных авторов этот ОНП ассоциирован не только с ИМ, ИБС, атеросклерозом периферических артерий, но и с абдоминальной аневризмой аорты, интракраниальной аневризмой, ишемическим инсультом [228, 262, 484].
Ассоциации rs499818 ни с одним из изучаемых факторов не получено. В исследовании, выполненном в Новосибирске, показана ассоциация с ИМ у носителей генотипа АА по сравнению с носителями двух других генотипов. У мужчин из контрольной группы отмечено повышение ИМТ в ряду генотипов GG, AG, АА. У носителей генотипа GG значение ИМТ меньше по сравнению с носителями двух других генотипов [106]. По данным Фрамингемского исследования rs499818 ассоциирован с ИМ, инсультом, фатальной ИБС [263].
