Введение к работе
Актуальность проблемы
Легочная гипертензия (ЛГ) является одной из наиболее важных проблем современной медицины (McLaughlin V. et al., 2003). ЛГ может быть как самостоятельным заболеванием – идиопатическая ЛГ (ИЛГ), так и осложнением ряда патологических процессов (болезней соединительной ткани, легких и их сосудов, в т.ч. хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ, клапанных пороков сердца и др.) – вторичная ЛГ (Galie N. et al., 2004). В настоящее время ЛГ определяется, как патологический симптомокомплекс, в основе которого лежит повышение легочного сосудистого сопротивления и давления в ЛА (ESC, 2004). Основным критерием ЛГ является повышение среднего давления в ЛА более 25 мм рт.ст. в покое (Cremona G. et al., 2002).
Повышение давления в ЛА и сопротивление кровотоку в легочных сосудах приводит к увеличению нагрузки на правый желудочек с последующей его гипертрофией, дилатацией и, в итоге, приводит к развитию сердечной недостаточности и преждевременной смерти пациентов (Rubin L. et al., 1993; ESC, 2004). ЛГ, являясь междисциплинарной проблемой, объединяет в себе большой спектр заболеваний (III Всемирный симпозиум по ЛГ, Венеция 2003).
Распространенность вторичной ЛГ зависит от причины, вызвавшей данное состояние и от частоты ведущих к ней заболеваний (Murata I. et al., 1992). Подавляющее большинство исследований по диагностике ЛГ проведено при артериальной ЛГ, и в частности, при ИЛГ (Чазова Е.И., 2008; Bossone E. et al., 1999; Fishman A. et al., 2004), ХОБЛ (Чучалин А.Г. и соавт., 2008; Ребров А.П. и соавт., 2007; Задионченко В.С. и соавт., 2007; Авдеев С.Н. и соавт., 2008). Вопросы вторичной ЛГ при системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) изучены недостаточно, несмотря на то, что данное осложнение у пациентов с последними является основной причиной прогрессирования правожелудочковой недостаточности и внезапной сердечной смерти (Gladwin M.T. et al., 2004). Из СЗСТ вторичная ЛГ встречается при системной склеродермии (ССД), системной красной волчанке (СКВ), смешанных заболеваний соединительной ткани и, гораздо реже, при ревматоидном артрите и дерматомиозите/полимиозите (ДМ/ПМ) (Гусева Н.Г. и соавт., 2005; Волков А.В., 1997; Battle R.W. et al., 1996; Fagan K.A., 2002). Встречаемость ЛГ при СЗСТ варьирует от 5 до 60% (McGoon M. et al., 2004). Среди всех СЗСТ ЛГ чаще встречается при CСД (Rayner C.F. et al., 2004).
ССД – аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические проявления которого связаны с распространенными ишемическими нарушениями, фиброзом кожи и внутренних органов. Морфологические признаки ССД достаточно характерны и включают структурные изменения сосудов малого диаметра, периваскулярную мононуклеарную инфильтрацию и фиброзную трансформацию внеклеточного матрикса (Гусева Н.Г., 1993; Black C.M., 1995). Исследование патогенеза ССД привели к выделению трех ключевых звеньев: аутоиммунные нарушения, генерализованное поражение микроциркуляторных сосудов, повышенная продукция и депонирование компонентов внеклеточного матрикса (Гусева Н.Г., 1993; LeRoy E.C., 1992). По данным различных авторов частота встречаемости ЛГ при ССД варьирует от 5 до 35 %, что зависит от различных методов и критериев диагностики (Гусева Н.Г. и соавт., 2005; Волков А.В. и соавт., 2004; McGoon M., 2004; Mukherjee D., 2003; Battle R.W. et al., 1996), а также тяжести основного заболевания. В среднем частота встречаемости ЛГ при ССД составляет 15% (Mukherjee D., 2003).
В настоящее время центральным звеном патогенеза ЛГ, в том числе и при ССД, считается эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая сопровождается гиперпродукцией различных эндотелиальных факторов, приводящих к длительному спазму легочных сосудов, усилению пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и активации эндотелий – зависимого звена гемостаза (Мартынюк Т.В., 1997; Endemann D.H. et al., 2004). ЭД и активация эндотелиальных клеток (ЭК) является одним из ранних патофизиологических процессов при ССД (Abraham D. et al., 2007). Одним из показателей, который отражает ЭД, является фактор фон Виллебранда (vFW). Одной из основных причин повышения уровня vFW в крови является повреждение и/или регенерация эндотелия, и деструкция субэндотелия. (Olsson A. et al., 1990; Zwede M. et al., 1995). Так, повышение данного маркера было выявлено у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Поливода С.Н. и соавт., 2000), при постоянной форме фибрилляции предсердий (Зотова И.В. и соавт., 2008), при ИЛГ (Чазова Е.И., 2008; Lopes A.A. et al., 1998), а также при ССД (Гусева Н.Г. и соавт., 2005). Полученные данные позволили авторам считать vFW биохимическим маркером ЭД. В отечественной литературе и в зарубежной печати роль vFW отражена в единичных исследованиях (Алекперов Р.Т., 2004; Valsecchi R., 1989; Kahaler M.B., 1981). Помимо vFW рядом авторов для оценки эндотелиальной дисфункции предложены неинвазивные маркеры, одним из которых является концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) (Alving K., 1993; Barnes P.J., 1995), который также малоизучен при ССД (Belvisi M.G., 1995; Robbins R.A., 1994). До настоящего времени не был проведен сравнительный анализ NOex, а также сопоставление его со стандартными тестами, рекомендуемыми для диагностики и мониторирования ЛГ при ССД. Недостаточно информации о том, как клинические показатели (симптомы, тяжесть ЛГ, эффективность лечения и др.) соотносятся с концентрацией биомаркеров ЭД. Эти данные необходимы для уточнения их диагностической ценности.
Поиск новых маркеров и предикторов развития ЛГ выявил такой показатель как диффузионная способность легких (DLCO). Изменения данного показателя у пациентов с ССД и ЛГ, по данным различных авторов, достигает 40% от должного (Stupi A.M., 1986; Steen V., 2003). Однако, исследования по определению DLCO, как предиктора развития легочной гипертензии у пациентов с ССД, малочисленны (Van d.L. et al., 2006; Mukerjee D. et al., 2004).
Ведущая роль в ранней неинвазивной оценке поражений паренхимы легких в настоящее время отводится компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) органов грудной полости. По данным зарубежных источников, изменения в легочной ткани при проведении КТВР обнаруживают у 80% пациентов с ССД, течение которой осложнилось присоединением ЛГ (Hansell D.M., 1999; Sujal R., 2004; Gianna C., 2007). Комплексное изучение поражения легких, в том числе ЛГ, на основании данных КТВР при ССД проведено в малочисленных исследованиях.
Таким образом, одним из актуальных направлений в изучении ЛГ является совершенствование ее диагностики, а также сравнительная характеристика ЛГ при ССД и ХОБЛ.
Цель работы
Совершенствование диагностики и сравнительная характеристика ЛГ у больных ХОБЛ и ССД с помощью современного комплекса клинико-инструментальных исследований.
Основные задачи исследования
-
Оценить клинические признаки ЛГ при ССД и ХОБЛ в сравнительном аспекте и проанализировать корреляцию между степенью ЛГ и её тяжестью, определяемой функциональным классом (ВОЗ/NYHA, 2003).
-
Провести исследование показателей активности фактора фон Виллебранда в сыворотке крови и оксида азота в выдыхаемом воздухе, как маркеров эндотелиальной дисфункции, при ХОБЛ и ССД в сравнительном аспекте.
-
Изучить особенности диффузионной способности легких при ХОБЛ и ССД в сравнительном аспекте с помощью бодиплетизмографии.
-
Провести оценку степени выраженности поражения легких при ССД на основании альвеолярного и интерстициального счета по данным КТВР.
Научная новизна
С помощью современных и высокотехнологичных методов исследований, в том числе КТВР и бодиплетизмографии, выполнено комплексное сравнительное изучение вторичной ЛГ при таких различных по механизму ее развития заболеваний, как ХОБЛ и ССД. Описаны достоверные клинические маркеры, отражающие степень тяжести ЛГ, проведен анализ клинических проявлений ЛГ в сопоставлении с современными рекомендациями по оценке степени тяжести ЛГ (ESC, 2004; AHA/ACC, 2006) и ее ФК (ВОЗ/NYHA, 2003). Показано, что при лимитированной форме ССД, в сравнении с диффузной формой, признаки ЛГ выявляются достоверно чаще (p<0,05), ассоциируются с наличием синдрома Рейно что, возможно, связано с развитием васкулопатии в генезе данного варианта ЛГ.
У пациентов с ССД, в том числе с ЛГ, выявлен достоверно (p<0,05) более высокий уровень активности vFW в сыворотке крови в сравнении с пациентами группы ХОБЛ и группой контроля, что может свидетельствовать о наличии ЭД у большинства больных с ССД и ее вкладе в развитие ЛГ. Эти данные подкрепляются полученной достоверной корреляционной связью (r=0,31) уровня активности vFW с уровнем СДЛА при ССД (p<0,05).
Получены данные о достоверном нарастании уровня концентрации NOex в подгруппе больных ССД без ЛГ и нормализации его при развитии ЛГ. Эти данные могут отражать роль релаксирующего фактора в развитии компенсаторных механизмов регуляции СДЛА, что требует дальнейшего изучения данного феномена. У больных ХОБЛ выявлена ассоциация концентрации NOex с длительностью курения, что ограничивает использование данного маркера у этих больных, в отличие от пациентов с ССД.
Изучение DLCO выявило более низкий уровень данного показателя у пациентов с лимитированной формой ССД в сравнении с диффузной формой и позволило установить достоверную связь DLCO с уровнем СДЛА (r=-0,32;p<0,05) и индексом активности системного склероза (r=-0,29;p<0,05). Полученные данные свидетельствуют об актуальности изучения данного показателя при ССД в качестве возможного предиктора развития ЛГ.
Описаны типы поражения легочной ткани при ССД по данным КТВР. Выявлена тесная взаимосвязь изменений на КТВР с уровнем СДЛА и DLCO. Отмечена ассоциация выявленных изменений, и в особенности изменений по типу «матового стекла», с показателями концентрации NOex.
Практическая значимость
Описаны клинические маркеры ЛГ при ССД и ХОБЛ, отражающие ее степень и ФК. Доказана целесообразность использования классификаций ЛГ как по степени тяжести, так и по ФК, которые дополняют друг друга и наиболее полно отражают состояние пациентов обеих групп. Для дополнительной оценки степени тяжести ЛГ показано проведение теста шестиминутной ходьбы (6-WDT). Снижение показателей DLCO является основанием для динамического наблюдения пациентов с ССД и поражением респираторного тракта. Показана диагностическая ценность КТВР грудной полости для уточнения типов поражения органов дыхания при ССД и, в особенности, при лимитированной форме заболевания с длительным течением.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Выявлены клинические маркеры ЛГ, достоверно отражающие степень ее тяжести при ССД: сухой кашель, боль в грудной клетке, синкопальные состояния, одышка более 2 степени, акцент 2-го тона над легочной артерией и систолический шум над трикуспидальным клапаном.
-
Показана сопоставимость классификаций ЛГ при ХОБЛ и ССД, как по степени тяжести, так и по ФК. Проведенные исследования изучения толерантности к физической нагрузке при помощи 6-WDT в обеих группах пациентов установили целесообразность использования данного теста для уточнения степени тяжести и ФК ЛГ у пациентов с ХОБЛ и ССД.
-
В группе ССД выявлены более высокие показатели активности vFW и концентрации NOex в сравнении с группой больных ХОБЛ (p<0,05). Установлена достоверная ассоциация частоты обнаружения повышенных показателей активности vFW, NOex с уровнем СДЛА, что подтверждает роль эндотелиальной дисфункции в генезе развития ЛГ. Выявленная ассоциация NOex с длительностью курения в группе ХОБЛ, ограничивает использование данного маркера у этих больных, в отличие от пациентов с ССД.
-
Установлены достоверные различия показателей DLCO при ССД без ЛГ и ХОБЛ с ЛГ (p<0,05). Выявлено достоверное (p<0,05) снижение DLCO у пациентов с ССД, ассоциированной с ЛГ. Исследование показателей DLCO установило тесную связь с индексом активности системного склероза (r=-0,29) и уровнем СДЛА (r=-0,32), что свидетельствует об актуальности изучения данного показателя, как возможного предиктора развития ЛГ у пациентов с ССД.
-
Показана высокая чувствительность метода КТВР для раннего выявления изменений в легочной паренхиме у пациентов с ССД в сочетании с ЛГ. Показано преобладание изменений по типу «матового стекла» при лимитированной форме ССД и интерстициального типа поражения при диффузной форме ССД.
Внедрение
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику Московского городского ревматологического центра и ревматологического отделения (зав. – к.м.н. Е.И. Шмидт) ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова (главный врач – д.м.н., профессор А.П. Николаев), а также использованы в учебно-методической работе кафедры факультетской терапии им. акад. Нестерова А.И. лечебного факультета РГМУ.
Апробация работы:
Материалы диссертации доложены на V Съезде Ревматологов России (Москва, март 2009), полученные данные в диссертационной работе отражены в материалах Конгресса по сердечной недостаточности (Москва, декабрь 2008), XVI Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство» (Москва, апрель 2009), международного конгресса по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с ХVI ежегодной научно-практической конференцией «актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, май 2009).
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава совместно с Московским городским ревматологическим центром, терапевтическим и ревматологическим отделениями ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова (Москва, 2009).
Публикации.
Результаты научных исследований опубликованы в 5 печатных работах, в том числе в 2 статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК, и 3 тезисах.
Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 27 рисунками, 55 таблицами, 4 клиническими примерами. Список литературы включает 244 источника, из них 22 отечественных и 222 иностранных.
