Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы: 12
1.1.Общепопуляционные факторы риска хронической болезни почек .2
1.2. Ремоделирование сосудистой стенки при хронической болезни почек как детерминанта неблагоприятного прогноза 21
1.3.Особенности когнитивных расстройств у больных ХБП 23
1.3.1. Дисметаболические когнитивные расстройства при ХБП 24
1.3.2. Сосудистые когнитивные расстройства при ХБП 27
1.4. Факторы риска умеренных когнитивных расстройств у больных ХБП 31
1.5. Лечение и профилактика умеренных когнитивных расстройств у больных ХБП 38
1.6. Заключение 43
Глава 2. Материал и методы
2.1. Пациенты 466
2.2. Клиническое обследование .8
2.3. Лабораторные и инструментальные методы обследования. 49
2.3.1. Клинический и биохимический анализы крови .49
2.3.2. Суточное мониторирование артериального давления 49
2.3.3. Эхокардиография .50
2.3.4. Дуплексное сканирование общих сонных артерий .51
2.3.5. Исследование жесткости сосудистой стенки .51
2.3.6. Магнитно-резонансная томография головного мозга 52
2.4. Нейропсихологическое обследование и оценка эмоциональной сферы .52
2.4.1.Оценка повседневной активности пациентов .52
2.4.2. Оценка эмоциональной сферы 53
2.4.3 Тесты для оценки когнитивного дефицита 53
2.5. Статистическая обработка результатов.Ошибка! Закладка не определена.55
Глава 3. Результаты исследования .57
3.1. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных 57
3.2. Оценка когнитивной функции. 58
3.2.1. Определение частоты когнитивных расстройств. 58
3.2.2. Определение выраженности когнитивных расстройств .
3.2.3. Оценка связи депрессии с когнитивными функциями.62
3.3. Анализ результатов МРТ головного мозга 62
3.4. Оценка взаимосвязи факторов риска с УКР 64
3.5.Оценка состояния сосудистой стенки у больных ХБП и связь выявленных изменений с УКР 69
3.6.Анализ результатов СМАД. 78
3.7.Многофакторный анализ 80
Глава 4. Обсуждение результатов 82
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список использованной литературы
- Ремоделирование сосудистой стенки при хронической болезни почек как детерминанта неблагоприятного прогноза
- Факторы риска умеренных когнитивных расстройств у больных ХБП
- Дуплексное сканирование общих сонных артерий
- Определение выраженности когнитивных расстройств
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема когнитивных расстройств (КР) в последние годы приобретает всё большее медицинское и социально-экономическое значение, что связано с увеличением продолжительности жизни населения экономически развитых стран, а следовательно, со старением населения и увеличением распространенности как умеренных когнитивных расстройств (УКР), так и деменции. Тяжелые нарушения когнитивных функций связаны с инвалидизацией и социальной дезадаптацией больных, выраженным снижением качества жизни пациентов, низкой приверженностью лечению, повышенным риском тяжелой сопутствующей патологии и смерти, а также значительными материальными затратами здравоохранения на лечение и уход за данной группой больных.
Медико-социальное значение хронической болезни почек (ХБП)
определяется не только прогрессированием почечной недостаточности, но и
сердечно-сосудистыми осложнениями, развивающимися у этих пациентов
заметно чаще, чем у лиц без признаков почечного поражения, и в существенно
более молодом возрасте. Сегодня общепризнанными стали представления о ХБП
как о модели ускоренного «старения» сосудистой стенки, одним из
прогностически неблагоприятных последствий которого можно считать
формирование у пациентов цереброваскулярной недостаточности, зачастую
приводящей к развитию деменции. В последние годы ряд исследований
продемонстрировал роль ХБП как независимого фактора риска развития КР в
общей популяции. Предполагается, что в основе формирования когнитивной
дисфункции у больных ХБП на додиализных стадиях лежит цереброваскулярная
недостаточность, возникающая под действием сердечно-сосудистых факторов
риска. Можно предполагать также влияние факторов риска, обусловленных
непосредственно поражением почек (гипергомоцистеинемия, анемия,
гиперфосфатемия, протеинурия), однако, патогенетическая и прогностическая роль каждого из них изучена недостаточно подробно.
Увеличение уровня заболеваемости и распространенности ХБП в мире, наряду с неуклонным ростом распространенности сосудистых КР обусловливает необходимость поиска методов ранней диагностики когнитивной дисфункции и оценки риска ее прогрессирования, а также тщательного изучения факторов риска КР у пациентов с ХБП. Это позволит не только оптимизировать лечебную и диагностическую тактику, но и усовершенствовать подходы к первичной и вторичной профилактике деменции.
Цель исследования
Изучить клинико-патогенетические особенности формирования
когнитивных расстройств у больных ХБП III-IV стадий.
Задачи
-
Сравнить частоту когнитивных расстройств при ХБП I-II стадий и ХБП III-IV стадий. Сравнить выраженность КР у пациентов на разных додиализных стадиях ХБП;
-
Оценить качественный характер основных КР и их связь со стадией ХБП;
-
Изучить связь традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и факторов риска, обусловленных поражением почек с развитием и прогрессированием КР;
-
Изучить с помощью МРТ характер изменений головного мозга у больных ХБП с когнитивными расстройствами;
-
Оценить взаимосвязь КР с признаками ремоделирования сосудистой стенки, такими как повышение сосудистой жесткости, измеренное по показателям СРПВ и ИА, утолщение КИМ и атеросклеротическое поражение общих сонных артерий.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике исследована когнитивная функция у пациентов с ХБП I - IV стадий: определена частота, выраженность и характер КР. Показано, что КР встречаются примерно у 35% пациентов на начальных стадиях поражения почек и у 90% больных на более поздних стадиях. Отмечено, что ХБП
III-IV стадий является независимым предиктором развития КР у больных ХБП на додиализных стадиях. Выраженность КР также нарастает по мере увеличения стадии ХБП. Основной вклад в формирование КР у больных ХБП III-IV стадий вносит дисфункция передних отделов головного мозга.
Впервые определена связь КР у больных ХБП на додиализных стадиях как с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска, так и с обусловленными поражением почек (анемия, гипергомоцистеинемия, протеинурия).
Впервые у больных ХБП проведено клинико-нейровизуализационное сопоставление с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, позволившее не только оценить связь КР со структурными изменениями головного мозга, но и подтвердить преимущественно сосудистую природу когнитивной дисфункции у данной группы пациентов.
Впервые исследована взаимосвязь КР с признаками ремоделирования сосудистой стенки. Выявлена связь частоты и выраженности КР с толщиной комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий (ОСА), с наличием атеросклеротических бляшек (АБ) в ОСА и сосудистой жесткостью, оцененной по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и индексу аугментации (ИА). Полученные данные подтверждают имеющиеся на сегодняшний день представления о ХБП как о модели ускоренного «старения» сосудистой стенки, одним из прогностически неблагоприятных последствий которой является развитие КР.
Практическая значимость
Результаты настоящей диссертационной работы свидетельствуют о необходимости ранней диагностики КР у пациентов с ХБП, особенно у лиц старшей возрастной группы. Это необходимо, прежде всего, с целью профилактики развития деменции и сохранения удовлетворительного качества жизни и работоспособности пациентов. Всем больным ХБП должно проводиться нейропсихологическое тестирование, в первую очередь, с применением тестов на оценку функций передних отделов головного мозга, а также необходимо
выявление ограничений повседневной активности и оценка эмоциональной сферы с помощью соответствующих опросников.
Ультразвуковое исследование ОСА с оценкой толщины КИМ и выявлением АБ, наряду с исследованием артериальной жесткости, являются ключевыми методами в оценке риска прогрессирования КР.
Наряду с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска, особое внимание у пациентов с ХБП и КР следует уделять уровню гомоцистеина крови, т.к. его определение не относится к рутинным методам, а его связь с когнитивной функцией по данным настоящего исследования не вызывает сомнений. Необходимо также оценивать наличие и выраженность анемии, способствующей церебральной гипоксии и коррелирующей с выраженностью КР.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных ХБП III-IV стадий когнитивные расстройства отмечаются чаще, чем у пациентов с ХБП I-II стадий. ХБП III-IV стадий является независимым предиктором развития КР. Выраженность КР также увеличивается по мере роста стадии ХБП.
-
Основную роль в формировании умеренных КР у пациентов с ХБП III-IV стадий играет дисфункция передних отделов коры головного мозга, в то время как у пациентов с более ранними стадиями поражения почек определенный вклад в развитие когнитивного дефекта вносят нейродинамические нарушения.
-
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как традиционные, так и нетрадиционные, в том числе обусловленные поражением почек, ассоциированы с развитием и прогрессированием КР у больных ХБП.
-
Развитие КР при ХБП ассоциировано, в первую очередь, с развитием цереброваскулярной болезни.
-
Признаки сосудистого ремоделирования, такие как утолщение КИМ и АБ общих сонных артерий, а также повышенная жесткость сосудистой стенки, оцененная по показателям СРПВ и ИА, связаны с частотой выявления и выраженностью КР у больных ХБП на додиализных стадиях.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета и кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном
этапах ведения больных ХБП врачами Университетской клинической больницы
№3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы исследования используются
при чтении лекций и проведении семинаров со студентами и клиническими
ординаторами кафедры внутренних, профессиональных болезней и
пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин), кафедры нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. – д.м.н., профессор В.А Парфенов), кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова (зав. – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 112 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 7 диаграмм и 18 таблиц. Список литературы содержит 210 источников, из них 54 отечественных.
База проведения
Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева УКБ№3 (заведующий кафедрой и директор клиники – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин) и кафедры нервных болезней лечебного факультета в клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова УКБ№3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России (заведующий кафедрой и директор клиники – д.м.н., профессор В.А Парфенов).
Ремоделирование сосудистой стенки при хронической болезни почек как детерминанта неблагоприятного прогноза
ХБП определяется как любое поражение почек независимо от его характера и природы и/или снижение их функции, регистрируемое в течение трёх месяцев или более [4]. ХБП является глобальной проблемой, имеющей не только медицинское, но и существенное социально-экономическое значение. Хорошо известно, что зачастую заболевание длительно протекает незаметно, приводя в итоге к формированию нефросклероза и хронической почечной недостаточности, резко ухудшающей качество жизни больных и требующей дорогостоящих методов заместительной терапии (гемодиализ и трансплантация почки). По данным крупных эпидемиологических регистров NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), распространенность стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 в общей популяции составляет около 13% [5]. Сегодня основными причинами терминальной почечной недостаточности являются не первичные заболевания почек (гломерулонефриты, наследственные болезни почек), а вторичные нефропатии (диабетическая, гипертоническая, ишемическая). Признаки ХБП отмечаются более чем у 1/3 больных хронической сердечной недостаточностью, 75% больных ишемической болезнью сердца, у 30-40% больных сахарным диабетом и, в целом, у 36% лиц в возрасте старше 60 лет [6,7].
По данным ряда эпидемиологических исследований, вклад ХБП в структуру общей заболеваемости и смертности населения неуклонно увеличивается. Данный эпидемиологический феномен связан, прежде всего, с ростом распространенности в популяции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в равной степени обусловливающих также развитие и прогрессирование ХБП [8]. Для заболеваний сердца и почек характерна общность механизмов ремоделирования сосудистой стенки, в том числе почечных сосудов, а также миокарда. Развитие и прогрессирование почечного поражения, независимо от его этиологии, как правило, сопровождаются существенным ухудшением сердечно-сосудистого прогноза, в то время как сердечная недостаточность может привести к снижению функции почек или усугублению уже имеющихся нарушений [9]. К основным факторам риска развития ХБП относят артериальную гипертензию (АГ), нарушения углеводного обмена (от инсулинорезистентности до сахарного диабета 2 типа), дислипопротеидемию, ожирение, особенно абдоминальное, гипергомоцистеинемию, табакокурение и другие факторы [4]. Роль АГ как одного из важнейших факторов риска развития и прогрессирования ХБП активно изучалась в последние десятилетия. Общепризнанно, что почечное повреждение при АГ происходит не столько за счет повышения системного артериального давления, сколько за счет клубочковой гиперперфузии и повышения внутриклубочкового давления. Формирование нефропатии при АГ подразумевает нарастающий гломерулосклероз, нефроангиосклероз и поражение тубулоинтерстиция [10]. Особое значение придается изолированной систолической артериальной гипертензии, сопряженной с максимальной выраженностью гемодинамического удара по эндотелиоцитам, в том числе гломерулярным, и перегрузки их растяжением (феномен “shear stress”), что приводит к развитию подоцитарной дисфункции и резкому нарушению проницаемости гломерулярного барьера [11]. Следствием дисфункции эндотелия и связанного с ней нарушения подоцитарной функции является микроальбуминурия (МАУ). При повышении систолического АД на 10 мм рт. ст. у нормотензивных лиц вероятность появления МАУ увеличивается более чем на 50 % [12].
Микроальбуминурия является доказанным предиктором развития сердечнососудистых заболеваний и одним из маркеров высокой вероятности ухудшения функции почек [13]. Она отражает как локально-почечное, так и генерализованное нарушение функции эндотелия с ухудшением эндотелийзависимой вазодилатации [14], а также повреждение структур эндотелиоцита, в частности снижение объема гликокаликса [15]. В связи с этим МАУ рассматривают как ранний маркер эндотелиальной дисфункции и надежный предиктор сердечно-сосудистых катастроф. МАУ не только указывает на раннюю стадию поражения почек, но и свидетельствует о высокой вероятности хронической сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта. При уже развившихся сердечно-сосудистых осложнениях стойкая МАУ свидетельствует в пользу неблагоприятного ближайшего и отдаленного прогноза. При наличии МАУ у больных с острым инфарктом миокарда или инсультом риск смерти в 7 раз выше, чем у больных без повышения экскреции альбумина с мочой [16, 17]. Исходя из результатов исследования Cardiovascular Health Cognition Study, включавшего 2316 человек в возрасте старше 65 лет с сердечно-сосудистыми факторами риска, увеличение в 2 раза экскреции альбумина с мочой (при индексе альбумин/креатинин 60 мг\г) достоверно сопряжено с ростом вероятности развития сосудистой деменции (ОШ 1,12, 95%ДИ 1,03-1,22) [18].
Результаты исследований последних лет показали, что абдоминальное ожирение (АО) является независимым фактором риска ухудшения фильтрационной функции почек, развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа. В крупном мета-анализе Y. Wang и соавт. (2006) [19] продемонстрировали связь между ожирением и ростом частоты ХБП: эта связь была независимой во всех популяционных подгруппах, но оказалась наиболее сильной у женщин. Результаты данного мета-анализа продемонстрировали также значение ожирения как фактора риска прогрессирования хронических нефропатий различного происхождения. Данные крупного популяционного регистра NHANES II свидетельствуют о том, что морбидное ожирение (индекс массы тела 35,5 кг/м2) сопряжено с увеличением относительного риска развития терминальной почечной недостаточности в 2,3 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела [20].
Факторы риска умеренных когнитивных расстройств у больных ХБП
Общепризнанно, что основной причиной развития УКР у больных ХБП является ишемия головного мозга [116,136]. С целью профилактики прогрессирования поражения головного мозга до степени деменции, а также предупреждения развития инсульта, наряду с лечением основного заболевания, необходима терапия уже имеющихся КР и коррекция сердечно-сосудистых факторов риска, прежде всего адекватное лечение АГ и дислипидемии. При снижении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2, наряду с действием традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, присоединяются «почечные» (так называемые уремические) факторы риска. Учитывая это, основными требованиями к антигипертензивной терапии у больных ХБП с цереброваскулярной недостаточностью, наряду с достижением и поддержанием целевого АД, называют также способность тормозить ремоделирование сосудов почек и головного мозга [163]. Особое значение в этом отношении придают блокаторам рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В ряде исследований была доказана их эффективность с точки зрения снижения риска развития когнитивных расстройств и мозгового инсульта (комбинация диуретика индапамида с ингибитором АПФ периндоприлом в исследовании PROGRESS, рамиприл в исследовании HOPE, блокатор рецепторов ангиотензина II эпросартан в сочетании с гидрохлортиазидом, кандесартан в исследовании SCOPE, лозартан в исследовании LIFE) [163-167]. Результаты повторной МРТ свидетельствуют о том, что длительная антигипертензивная терапия этими препаратами благоприятно сказывается на состоянии головного мозга и способствует снижению частоты развития «немых» лакунарных инфарктов и замедлению прогрессирования лейкоареоза [168]. БРА обладают противовоспалительными и антиагрегантными свойствами, вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных c АГ, снижают риск развития фибрилляции предсердий, уменьшают степень сосудистого ремоделирования и выраженность эндотелиальной дисфункции, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой, не оказывают неблагоприятного влияния на показатели пуринового обмена, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. Кроме того, они ослабляют окисление липопротеинов низкой плотности и улучшают когнитивную функцию. Церебропротективное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов объясняют тем, что стимуляция АТ2-рецепторов ангиотензином II вызывает дилатацию мозговых артерий и способствует регенерации нейронов. Церебропротективное действие ингибиторов АПФ обеспечивается только их непосредственным антигипертензивным эффектом [169]. Учитывая, что ингибиторы АПФ и БРА тормозят процессы нефро- и ангиосклероза, замедляя тем самым прогрессирование ХБП и усугубление когнитивных расстройств, их назначение обосновано и при нормальных цифрах артериального давления [170].
Блокаторы медленных кальциевых каналов также применяются в лечение больных ХБП с когнитивными расстройствами. Для лечения ХБП применяются недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), обладающие нефропротективным действием. Эти препараты не являются средствами первой линии и назначаются обычно в дополнение к ингибиторам АПФ или БРА [170]. Дигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов, (нимодипин, нитрендипин) довольно широко используются в неврологической практике и рассматриваются в качестве одной из групп препаратов, потенциально способных замедлить прогрессирование УКР. Они обладают вазодилатирующим действием, реализующимся благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки преимущественно сосудов головного мозга. [171,172]. Однако с точки зрения доказательной медицины достаточные данные, указывающие на целесообразность одновременного применения обеих подгрупп антагонистов кальция у больных ХБП с УКР с целью предупреждения деменции, пока отсутствуют.
Применение короткодействующих антигипертензивных препаратов, увеличивающих вариабельность АД, напротив, способно оказывать отрицательное влияние на церебральную перфузию [173]. Коррекция гиперлипидемии у больных ХБП с УКР проводится, в первую очередь, с помощью статинов, прием которых позволяет снизить риск инсульта у больных с атеросклерозом более чем на 20% [174,175]. В эпидемиологических исследованиях было выявлено, что употребление в пищу морской рыбы, содержащей большое количество моно- и полиненасыщенных жирных кислот, ассоциировано с пониженным риском ухудшения когнитивной функции [176]. В клинических исследованиях препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот оказывали благоприятное воздействие на когнитивные функции у пациентов с УКР [177]. Для профилактики инсульта, усугубляющего когнитивную дисфункцию, больным ХБП с атеросклерозом экстракраниальных артерий показана терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах (75-325мг/сут) [178].
Лечение гипергомоцистеинемии высокими дозами витаминов группы В у больных ХБП III-V стадий с УКР с целью коррекции когнитивного дефекта считают нецелесообразным. В ряде исследований [179-181] было показано, что ежедневное применение высоких доз витаминов группы В достоверно снижало уровень гомоцистеина крови у больных ХБП, но не влияло на когнитивные функции, в том числе и на отдаленный результат. В исследовании FACIT ежедневный прием 800 мкг фолиевой кислоты приводил к снижению уровня гомоцистеина и улучшению когнитивных функций у больных старшей возрастной группы [182]. Однако эти данные не были подтверждены в других исследованиях, в которых терапия фолиевой кислотой не оказывала заметного влияния на когнитивную сферу [183,184].
Для уменьшения выраженности имеющихся УКР, применяют препараты, улучшающие метаболизм мозговой ткани и церебральную микроциркуляцию, обладающие нейропротекторными свойствами и оказывающие активизирующее действие на высшие психические функции [185]. Для них характерно улучшение окислительно-восстановительных реакций, уменьшение воздействия продуктов перекисного окисления липидов, положительное влияние на нейротрансмиссию. Они обладают вазоактивным и мягким антиагрегантным действием, уменьшают вязкость крови. Клинический эффект обычно достигается постепенно (в течение 3-4-х недель), в связи с чем средняя длительность их применения составляет 2-3 месяца с последующим повторением курса [186]. С целью улучшения мозгового кровотока и метаболизма применяются препараты различных групп. К вазоактивным препаратам относятся ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин (кавинтон), препараты гинкго билобы (танакан). Их сосудорасширяющий эффект связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов. Среди вазоактивных средств используются также производные спорыньи (ницерголин, вазобрал), и препараты других групп (инстенон, циннаризин, кортексин) [187]. При гипертонической энцефалопатии назначается винпоцетин, который оказывает комплексное действие, способствуя нормализации сосудистого тонуса, обеспечивая доставку крови в участки мозга с недостаточным кровообращением, улучшая текучесть крови, а также питание и энергообеспечение головного мозга в условиях недостаточного кровообращения за счет повышения доставки и усвоения нервными клетками глюкозы и кислорода - веществ, необходимых для их нормальной работы. Недостаток этих веществ может привести к гибели нейронов, отвечающих за память и мышление. Следствием этого является прогрессирующее ослабление памяти и внимания [188]. К препаратам, оптимизирующим нейрональный метаболизм относятся пирацетам (ноотропил) и его производные, а также актовегин и церебролизин. Им свойственны низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов. Дофаминергические препараты (пирибедил) улучшают мнестико-интеллектуальные процессы [187]. Для лечения УКР применяются высокие дозы витамина Е (2000 ЕД/сут), поскольку считается, что он способен затормозить прогрессирование когнитивных нарушений [189]. Выбор конкретного лекарственного средства определяется тяжестью и характером КР, наличием сопутствующих заболеваний у пациента, переносимостью данного лекарственного препарата [186].
Дуплексное сканирование общих сонных артерий
Увеличение частоты и выраженности КР в группах отмечалось по результатам краткой шкалы оценки психического статуса, теста на функции лобных долей и исполнительные функции. Нарушения кратковременной и отсроченной памяти отмечались у пациентов на всех стадиях ХБП, однако, достоверных различий по их частоте и выраженности между группами выявлено не было. Полученные данные согласуются с рядом крупных исследований, в которых было показано увеличение частоты и выраженности КР с ростом стадии ХБП по результатам краткой шкалы оценки психического статуса, внимания, исполнительных функций, гнозиса, но не семантической, кратковременной или отсроченной памяти, интеллекта [115,117,127]. В то же время, ряд других исследований показал ухудшение выполнения тестов на семантическую и слухоречевую память при отсутствии различий результатов краткой шкалы оценки психического статуса и исследования зрительно-пространственных функций [78,125,126]. Несмотря на определенную противоречивость полученных данных, общим нарушением, связанным с тяжестью ХБП и подтвержденным всеми исследованиями, является дефект исполнительных функций, который отражает функцию лобных долей и характерен преимущественно для сосудистого поражения головного мозга. Именно поэтому тест на исполнительные функции может быть предложен в качестве наиболее надежного метода ранней диагностики КР у пациентов с ХБП.
Определение функционального типа УКР на основании результатов нейропсихологического тестирования позволяет предположить наиболее вероятную этиологию когнитивной дисфункции. В проведенном нами исследовании у пациентов преобладал полифункциональный тип УКР без нарушений памяти (у 15 (42,9%) человек), который чаще сопутствует цереброваскулярной патологии. Полифункциональный тип с нарушениями памяти, выявленный у 14 (40,0%) человек, наряду с монофункциональным мнестическим типом, выявленным у 4 (11,4%) человек, чаще предшествует развитию деменции альцгеймеровского типа.
Для получения информации о характере заболевания, лежащего в основе УКР у больных ХБП, была проведена МРТ головного мозга. При этом, выявленные изменения соответствовали диагностическим признакам цереброваскулярной недостаточности, лежащей в основе сосудистых УКР: очаговые изменения были выявлены у 11 (28,9%) человек, преимущественно с локализацией в каротидном бассейне, лейкоареоз у 9 (23,7%) человек, расширение боковых желудочков у 17 (44,7%), выраженное расширение борозд полушарий - у 3 (7,9%) человек. Также была выявлена связь выраженности нарушений функций лобных долей (в том числе исполнительной) с наличием расширения боковых желудочков и лейкоареозом. По данным ряда исследований было отмечено, что у пациентов с хронической почечной недостаточностью наиболее частыми нейровизуализационными находками являются «немые» инфаркты головного мозга (до 50% больных) и лейкоареоз (до 70%), тесно связанные с повышенным риском развития КР, в том числе деменции [112,113]. При этом лейкоареоз был в наибольшей мере ассоциирован с нарушениями функций лобных долей, чем с нарушениями памяти и речи, что соответствует результатам нашей работы [294]. В другом исследовании было показано, что, наряду с ХБП, количество лакунарных инфарктов головного мозга является независимыми фактором риска развития лобной дисфункции [195].
Выявление признаков цереброваскулярной болезни у больных ХБП с УКР и отсутствие признаков атрофии гиппокампа - наиболее частой находки при болезни Альцгеймера – и атрофических изменений другой локализации, не позволяют говорить исключительно о сосудистой природе КР. Учитывая высокую частоту выявления амнестических расстройств у пациентов с ХБП, а также тот факт, что атрофия гиппокампа является поздним диагностическим признаком болезни Альцгеймера, нельзя исключать, наряду с сосудистой, смешанную (сосудисто-дегенеративную) природу УКР у данной категории пациентов. У пациентов с УКР без признаков поражения головного мозга по данным МРТ также нельзя исключать возможность начальных стадий нейродегенеративного заболевания. Особое внимание с этой точки зрения следует уделить пациентам с монофункциональным амнестическим типом УКР, т.к. ни у одного из четырех пациентов с данным типом УКР не было выявлено структурных изменений головного мозга.
КР часто сочетаются с эмоциональными расстройствами или носят вторичный характер по отношению к эмоциональным расстройствам. Наличие выраженной депрессии позволяет заподозрить вторичный характер КР [108]. При цереброваскулярных заболеваниях депрессия и КР представляют собой единый клинический симптомокомплекс, при этом депрессия и когнитивный дефект усиливают друг друга [196]. В нашем исследовании не выявлено статистически значимых различий между частотой и выраженностью КР у пациентов с наличием депрессии и без нее. Это может быть связано с преобладанием легкой степени депрессии у большинства пациентов с УКР (у 83,3% больных депрессией), в меньшей мере ухудшающей когнитивную функцию, чем умеренная или выраженная депрессия. Из 3 обследованных нами пациентов с выраженной депрессией и УКР, у 2 по результатам МРТ отмечали признаки цереброваскулярной недостаточности. У третьего пациента без изменений на МРТ нельзя исключать вторичный генез УКР, что можно подтвердить положительной динамикой в когнитивной сфере на фоне эффективной терапии антидепрессантами [108].
Наличие цереброваскулярной недостаточности, как причины развития и прогрессирования КР у больных ХБП, во многом объясняется ремоделированием сосудистой стенки преимущественно мелких церебральных сосудов, возникшим под действием различных факторов. В нашем исследовании была установлена тесная связь сосудистого ремоделирования с длительностью и выраженностью почечного поражения (оцененного как по стадиям ХБП, так и по уровню креатинина крови), а также с такими кардиоваскулярными факторами риска, как возраст больных, ожирение, АГ, анемия, уровень мочевой кислоты, неорганического фосфора и гомоцистеина крови. При этом изменения сосудистой стенки выявлялись уже на начальных стадиях ХБП. В ряде исследований было продемонстрировано, что утолщение КИМ и повышение жесткости сосудистой стенки являются сильными предикторами развития КР независимо от уровня образования, пола больных, АГ, проводимой терапии и ряда других факторов [197,198]. Признаки атеросклероза, в том числе АБ, выявляемые в общей сонной артерии, демонстрируют значимую связь с КР как у молодых, так и у лиц старшей возрастной группы (21-84 лет) [199]. В исследовании Y Mizushima и соавт. было показано, неуклонное увеличение показателей жесткости сосудистой стенки, в частности СРПВ, по мере прогрессирования КР от нормальной функции до УКР и далее до сосудистой деменции [200]. Результаты нашего исследования также подтверждают связь маркеров сосудистого ремоделирования, таких как утолщение КИМ, наличие АБ, повышение жесткости сосудистой стенки, оцененное по показателям ИА и СРПВ, с частотой и выраженностью КР. Необходимо отметить, что в наибольшей мере эта связь была выражена между показателями состояния сосудистой стенки и результатами теста на исполнительные функции. Это объясняется тем, что исполнительные функции определяются функцией лобных долей головного мозга, которые, в свою очередь, первыми поражаются при цереброваскулярной патологии, приводящей к развитию сосудистых УКР.
Определение выраженности когнитивных расстройств
Известно, что ГЛЖ, возникающая преимущественно как результат АГ, является независимым фактором риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, развития кардиоваскулярных осложнений и смерти от них, в том числе и цереброваскулярной патологии. Это связано с усилением ишемии миокарда, нарушением его сократимости, наполнения ЛЖ, развитием аритмий, ускорением развития коронарного атеросклероза. При этом у пациентов с ХБП ГЛЖ выявляется значительно чаще, чем в общей популяции, и ее частота возрастает с увеличением стадии ХБП [201]. Выявленная в нашем исследовании связь ГЛЖ с УКР согласуется с результатами аналогичных исследований, которые свидетельствуют о важной прогностической роли ГЛЖ в развитии и прогрессировании КР вплоть до степени деменции как у пациентов средней, так и старшей возрастных групп, независимо от уровня АД и жесткости сосудистой стенки [202,203].
Еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, связанным с развитием и прогрессированием УКР и обусловленным преимущественно почечным поражением, является гипергомоцистеинемия. Выявленная нами корреляция плазменного уровня гомоцистеина с УКР согласуется с данными других авторов [144,145]. Кроме того, ряд исследований показал, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера и встречается примерно у 85% пациентов на диализе и только у 10% лиц в общей популяции [142,210]. В основе повреждающего действия избыточного уровня гомоцистеина на когнитивную функцию лежит развитие эндотелиальной дисфункции и ремоделирования как крупных, так и мелких церебральных сосудов, а также прямое нейротоксическое действие [204].
Выявленная по результатам проведенного нами исследования связь выраженности УКР с уровнем гемоглобина крови и наличием анемии у больных ХБП III-IV стадий согласуется с данными других работ [205,206]. У пациентов с ХБП в основе действия анемии на когнитивную функцию лежит как развитие церебральной гипоксии с нарушением энергетического метаболизма клеток головного мозга, так и недостаточность эритропоэтина, обладающего нейротрофическим и нейропротективным действием [134].
Нарушения памяти, как кратковременной, так и отсроченной, не демонстрировали связь со стадией ХБП, и в меньшей степени были ассоциированы с признаками сосудистого ремоделирования, признаками поражения органов-мишений (ГЛЖ) и сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как АО, гипергомоцистеинемия, анемия. Они в большей мере были ассоциированы с возрастом пациентов и показателями СМАД, а именно, с вариабельностью АД и средним дневным пульсовым давлением. В ряде ранее проведенных работ была выявлена связь вариабельности АД с развитием и прогрессированием КР, а вариабельность ночного САД, кроме того, являлась независимым фактором риска развития инсульта после поправки на другие показатели АД [207,208]. Эта связь объясняется механизмами, наряду с повышенной флюктуацией церебрального кровотока, нейрогуморальной активацией, эндотелиальной дисфункцией с развитием перивентрикулярного или субкрортикального поражения белого вещества головного мозга и церебральной атрофии [208]. Пульсовое давление является косвенным индикатором повышенной жесткости крупных артериальных сосудов и ассоциировано по данным ряда исследований с более низкими показателями когнитивной функции, развитием деменции и инсульта [209]. По результатам крупного исследования с участием 1749 человек [210] было продемонстрировано, что пациенты с более высокими значениями среднего пульсового давления демонстрируют значительно более низкие результаты тестов на кратковременную память, заучивание и невербальную память.
При анализе связи УКР с сердечно-сосудистыми факторами риска, нам не удалось выявить связь когнитивной дисфункции с наличием АГ, уровнем АД, наличием МАУ и дислипидемии. Это связано с тем, что АГ и дислипидемия отмечались у подавляющего большинства пациентов с ХБП, также как и МАУ с протеинурией (отсутствие альбуминурии в моче отмечалось только у 4 пациентов), что не позволило провести полноценный сравнительный анализ в данных подгруппах. Отсутствие связи УКР с уровнем АД может быть объяснено узким диапазоном значений АД по результатам СМАД в группах ХБП, что связано с успешностью проводимой антигипертензивной терапии. Мы также не выявили связи между УКР и длительностью ХБП, уровнем образования, курением, индексом массы тела.
Таким образом, мы продемонстрировали увеличение частоты и выраженности КР у пациентов с поражением почек по мере увеличения стадии ХБП. Это связано с тем, что КР и ХБП имеют общие сердечно-сосудистые факторы риска, приводящие к ремоделированию сосудистой стенки. Повреждение сосудистой стенки прогрессирует по мере роста стадии ХБП и тесно ассоциировано с частотой и выраженностью КР. На III-IV стадиях ХБП присоединяется действие факторов риска, обусловленных непосредственным поражением почек (анемия, гипергомоцистеинемия), оказывающих на головной мозг как прямое повреждающее действие, так и усугубляющих повреждение сосудистой стенки. Связь КР при ХБП с сосудистым повреждением, кроме того, подтверждается преимущественным нарушением функций лобных долей и признаками цереброваскулярной болезни по данным МРТ.
