Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .9
1.1 Хроническая болезнь почек на современном этапе развития медицины 9
1.2 Поражение центральной нервной системы у больных с хронической болезнью почек Vстадии 12
1.3 Уремическая полинейропатия как наиболее часто встречающееся осложнение со стороны периферической нервной системы у больных с хронической болезнью почек Vстадии .19
1.4 Возможности фармакотерапии изменений нервной системы у больных с ХБП Vстадии на модели уремической полинейропатии 27
1.5 Возможности заместительной почечной терапии в лечении изменений нервной системы у больных с ХБП Vстадии на модели уремической полинейропатии .31
Глава 2. Общая характеристика собственных наблюдений и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика собственных наблюдений 37
2.1.1. Клиническая характеристика больных 37
2.1.2. Общие принципы проведения ХГД в исследуемых группах больных. Общие принципы проведения ХГД .39
2.2. Методы исследования .42
2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования 42
2.2.2. Психоневрологические методы исследования 43
2.2.3. Нейрофизиологический метод исследования (Стимуляционная электронейромиография)
2.2.3. Методы оценки адекватности заместительной почечной терапии .47
2.2.4. Статистические методы исследования 49
2.3. Методы лечения .50
Глава 3. Показатели функционального состояния периферической нервной системы у больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на лечении программным гемодиализом 51
3.1. Характеристика клинико-лабораторных показателей у больных терминальной стадией ХПН, получающих заместительную терапию 52
3.2. Психологический статус, качество жизни и особенности социальной адаптации у больных, получающих заместительную почечную терапию 53
3.3 Характеристика неврологического статуса у больных с терминальной стадией ХПН, получающих заместительную почечную терапию 56
3.4 Данные электрофизиологического исследования пациентов, находящихся на программном гемодиализе .58
3.4.1. Оценка функции аксонов моторных волокон периферических нервов .60 3.4.2 Оценка функции миелиновой оболочки моторных волокон периферических нервов нижних конечностей .62
3.4.3. Оценка функции аксонов сенсорных волокон периферических нервов .64
3.4.4. Оценка функции миелиновой оболочки сенсорных волокон периферических нервов 64 CLASS Глава 4. Возможности коррекции уремической полинейропатии у больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на лечении программным гемодиализом .67 CLASS
4.1 Влияние оптимизации программы гемодиализа на состояние периферической нервной системы у больных, получающих заместительную почечную терапию 67
4.2. Влияние препаратов альфа-липоевой кислоты на состояние периферической нервной системы у больных, получающих заместительную почечную терапию 75
4.3 Характеристика лечения уремической полинейропатии путём оптимизации диализной программы в сравнении с применением препаратов альфа-липоевой кислоты 84
4.4 Влияние оптимизации диализной программы на психологический статус, качество жизни и особенности социальной адаптации у больных с ХБП Vстадии .9 3
Клинические примеры 94
Заключение 100
- Уремическая полинейропатия как наиболее часто встречающееся осложнение со стороны периферической нервной системы у больных с хронической болезнью почек Vстадии
- Общие принципы проведения ХГД в исследуемых группах больных. Общие принципы проведения ХГД
- Психологический статус, качество жизни и особенности социальной адаптации у больных, получающих заместительную почечную терапию
- Влияние препаратов альфа-липоевой кислоты на состояние периферической нервной системы у больных, получающих заместительную почечную терапию
Уремическая полинейропатия как наиболее часто встречающееся осложнение со стороны периферической нервной системы у больных с хронической болезнью почек Vстадии
Изменения нервной системы у больных с хронической болезнью почек Vстадии во многом определяют их судьбу, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода [24]. До настоящего времени нерешённой задачей является поиск адекватного лечения больных с терминальной стадией ХПН, имеющих различные неврологические осложнения, развивающихся на фоне применения программного гемодиализа [10, 81, 138]. По данным различных авторов, частота неврологических проявлений у больных, получающих гемодиализ, составляет от 40 до 90 % [130, 136, 138]. Летальность от неврологических осложнений составляет 7–25 % [72], а среди больных с развившимся нарушением мозгового кровообращения: 80–90 % [90].
John T. Dandirdas et al. [107] предложена следующая классификация нарушений ЦНС у больных на гемодиализе: 1) острые нарушения мозгового кровообращения во время гемодиализа или сразу после него; 2) хроническая деменция на регулярном программном гемодиализе; 3) субклинические проявления мозговых нарушений у адекватно леченных больных; 4) острые нарушения мозговых функций, не связанные с диализом, а являющиеся следствием уремии или случившиеся у ранее стабильных пациентов. Высокий риск возникновения нарушений центральной нервной системы у больных с поражением почек связывают, в первую очередь, с формированием системной дисфункции эндотелия и ремоделированием сосудов головного мозга, что препятствует адекватной регуляции мозгового кровотока. Нарушение церебральной перфузии является первопричиной развития энцефалопатии, преходящих нарушений мозгового корвообращения, инсульта [76,13].
Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) — одно из самых частых осложнений ХПН у больных на программном гемодиализе. Важнейшим патогенетическим механизмом развития ДЭ является артериальная гипертензия (АГ), которая, по данным различных авторов, встречается у 80– 100 % пациентов [19, 67, 78] и является фактором риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [120, 141, 173]. Чем выше систолическое АД и чем дольше существует артериальная гипертензия, тем больше степень атрофии головного мозга. G.M. Savazzietal., 2001, изучали степень атрофии головного мозга у больных с верифицированной артериальной гипертензией, получавших лечение программным гемодиализом, при помощи компьютерной томографии. В группу исследуемых были включены больные в возрасте до 55 лет для исключения влияния возрастных изменений. При проведении компьютерной томографии у всех больных была выявлена церебральная атрофия разной степени выраженности. У 65,7% больных выявлялась атрофия коры, у 7,7% -подкорковая атрофия. Причем степень атрофии зависела от уровня артериального давления, что было доказано проведением статистического анализа. Так, у больных с артериальной гипертензией степень атрофии головного мозга составляла 2,087 ед., а у больных с нормальными цифрами артериального давления - 1,538 ед. Развитие АГ связано со значительной задержкой жидкости в организме на фоне снижения диуреза у больных с ХПН, а также с выбросом в кровь значительного количества ренина, который запускает сложный механизм активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что в свою очередь приводит к повышению общего периферического сопротивления сосудов [4, 67]. Гиперволемическая гипертензия является ключевым звеном патогенеза развития и прогрессирования ДЭ. Сложной задачей остаётся коррекция так называемой ренинзависимой гипертензии. Этот вид гипертензии часто приобретает черты злокачественности, сопровождаясь тяжелым поражением коронарных и церебральных сосудов [46, 170].Длительное повышение артериального давления у больных на диализной терапии приводит к тотальному поражению и склерозированию сосудов головного мозга.
Клиническим проявлением данного процесса являются острые и хронические нарушения мозгового кровообращения [52, 121, 139]. Гиперхолестеринемия , дислипидемия, наблюдающаяся у 70% больных на ПГ, по данным А.В Смирнова 1998г [35], приводит к неуклонному прогрессированию ДЭ [36, 69, 143, 172]. Проявляется прогрессирование ДЭ снижением памяти, концентрации внимания и способности к простым арифметическим действиям, нарушением ритма сна и бодрствования. У большинства больных изменяется поведение: появляются обидчивость, раздражительность, замкнутость [37, 166]. При дальнейшем прогрессировании присоединяются резкая слабость, тремор рук, дезориентация в месте и времени, иногда психоз [74]. На заключительной стадии развивается кома.
Уремическая энцефалопатия у больных на программном гемодиализе развивается, как правило, в результате неадекватного диализа. Роль уремических токсинов в прямом поражении нервной ткани остается дискутабельной [123 ,130]. Выявлено патологическое воздействие на ЦНС паратгормона, лептина и эндогенных гуанидиновых соединений (гуанидинсукциновая кислота (GSA), метилгуанидин (MG), креатинин (CTN)). GSA, MG и CTN дозозависимо блокируют тормозные ГАМК- и глициновые рецепторы [71]; CTN, гуанидин и MG блокируют тормозные магниевые каналы NMDA-рецепторов, a GSA действует как селективный агонист NMDA-рецепторов [10, 123, 159]. В результате вышеописанных влияний на рецепторы центральной нервной системы отмечается увеличение содержания внутриклеточного кальция в головном мозге, что ведет к активации процесса эксайтотоксичности, и, как следствие, происходит утрата митохондриальных и нуклеарных функций [143]. Основные проявления УЭ связаны, в первую очередь, с изменениями в когнитивной сфере. Самым ранним признаком развития уремической энцефалопатии является нарушение способности концентрировать внимание. По мере прогрессирования заболевания присоединяются новые симптомы, такие как нарушение памяти, особенно кратковременной, трудности подбора необходимых слов при общении, нарушение восприятия окружающих предметов и людей, в редких случаях описано развитие зрительных галлюцинаций [138]. При исследовании когнитивных функций определяется значительное их снижение, опережающее таковое у людей одинаковой возрастной группы в общей популяции [129, 30]. У 87% больных выявляются нарушения в коммуникативной сфере, у66% - в познавательной сфере и у 93% - нарушения двигательных функций[ChiliН. С., DamasioA. R., 1980].
Общие принципы проведения ХГД в исследуемых группах больных. Общие принципы проведения ХГД
В соответствии с поставленными задачами нами наблюдались 60 человек с хронической болезнью почек с различными нозологическими формами. В группу обследованных пациентов входили 23 (38%) мужчины и 37 (62%) женщин в возрасте от 23 до 70 лет, средний возраст которых составил 57,8 ± 12 лет.
Все пациенты лечились в условиях отделения гемодиализа Федерального Государственного Бюджетного Учереждения Федерального Научно-Клинического Центра высокотехнологичных и специализированных видов медицинской помощи Федерального Медико-Биологического Агентства России. Все обследованные больные были разделены на три группы 1 группа - больные, получавшие лечение хроническим гемодиализом,по изменённой схеме по 5 часов 3 раза в неделю . Показатель KT\V составил в среднем 1,4 (20 больных) 2 группа - больные, получавшие лечение хроническим гемодиализом по схеме 4 часа 3 раза в неделю, KT\V 1,2, больным назначалось лечение препаратом альфа-липоевой кислоты (октолипен) по стандартной схеме (20 больных). 3 группа контроля. Больные, получавшие лечение хроническим гемодиализом по схеме 4 часа 3 раза в неделю, KT\V 1,2 (20 больных). Достоверных различий по половому и возрастному составу в исследуемых группах больных и между группами не было (р 0,05).
Заболеваниями, которые привели к развитию хронической болезни почек у пациентов, были: хронической гломерулонефрит (70 %); хронический тубуло-интерстициальный нефрит (17 %); поликистозная болезнь с поражением почек (9 %); нефроангиосклероз (3 %); аномалии развития почек (1 %). Продолжительность диализной терапии колебалась от 1 года до 9 лет и в среднем составила 3,35±1,9 лет. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания. Сопутствующая патология была представлена следующими заболеваниями: дорсопатия у 34 больных (56,7 %), доброкачественная гиперплазия предстательной железы и/или хронический простатит у 14 (23,3 %) пациентов, хронический гастрит вне обострения у 17 (28,3 %), хронический холецистит вне обострения или холецистэктомия у 9 (15 %), хронический бронхит у 4 (6,7 %), диффузный зоб в состоянии эутиреоза у 1 (1,7 %), ИБС в виде стенокардии 1-2 функционального класса у 16 (26,7 %), гепатит HВs и/или HСV у 2 (3,3 %), кисты почек у 18 (30 %), мочекаменная болезнь у 3 (5 %),пациентов. У 100 % пациентов имелась артериальная гипертензия 1-3 степени.
При поступлении в стационар состояние всех больных оценивалось как удовлетворительное. Большинство пациентов предъявляло жалобы на слабость, быструю утомляемость, сниженную работоспособность (100% больных), парестезии в нижних конечностях (100% больных), наличие периферических отеков, повышение артериального давления на фоне гипотензивной терапии (54,1%), повышение артериального давления без базовой гипотензивной терапии (31,7%). При объективном обследовании у больных выявлялись отеки голеней и стоп в 34,1% случаев. Артериальное давление у 46 пациентов до поступления в стационар не поддерживалось на целевом уровне, на фоне применения базовой гипотензивной терапии с помощью медикаментозных препаратов различных групп. Во всех случаях отсутствовали клинико-лабораторные признаки обострения основного заболевания.
Хронический гемодиализ (ХГД) проводился в бикарбонатном режиме с волюметрическим контролем на аппаратах "искусственная почка" фирмы Gambro. Аппараты INOVA позволяли использовать профилирование во время процедуры гемодиализа для поддержания «сухого веса» и коррекции гемодинамических нарушений.
Для обеспечения достаточной эффективности ХГД, а также для профилактики его осложнений, тип диализатора для каждого больного подбирали индивидуально.
Использовали высокоэффективные капиллярные диализаторы с биосовместимыми мембранами и высокими клиренсами по мочевине, креатинину. В отделении гемодиализа ФГБУ ФНКЦ ФМБА применяли только бикарбонатный гемодиализ. Метод очистки воды, использовавшийся в ФГБУ ФНКЦ ФМБА, основан на принципе реверсивного осмоса - процесса продавливания воды через полупроницаемые мембраны с малыми порами, способными задержать вещества с малой молекулярной массой (мочевина, натрий, хлориды) и очищать воду на 90-95%.
Артерио-венозную фистулу пациентам в большинстве случаев формировали между а. radialisи v. cephalica в области предплечья. При невозможности формирования этого вида сосудистого доступа устанавливали синтетический сосудистый протез. Синтетические сосудистые протезы применяли у 2 больных (%). Минимальное время для созревания артерио-венозной фистулы составляло 10 дней.
Сеансы гемодиализа перед началом исследования проводили по схеме 4 часа три раза в неделю. Однако режим проведения диализа в группах различался. Режим гемодиализа (диализное время, тип диализатора, скорость кровотока) для поддержания оптимальной дозы диализа подбирали с в соответсвии с поставленными в каждой исследуемой группе задачами. Так в 1 группе больные получали лечение хроническим гемодиализом по 5 часов 3 раза в неделю, соответственно KT/V составлял 1,4. Во 2-й группе больные получали лечение хроническим гемодиализом по схеме 4 часа 3 раза в неделю, KT/V составил 1,2, дополнительно больным назначалось лечение препаратом альфа-липоевой кислоты (октолипен) по стандартной схеме. В 3 ей группе (контроля) больные получали лечение хроническим гемодиализом по схеме 4 часа 3 раза в неделю, KT\V составил 1,2. Индексы адекватности диализной терапии контролировали 1 раз в месяц. Скорость перфузии крови через аппарат выбирали индивидуально для каждого больного с учетом поддержания оптимальной дозы диализа и переносимости процедуры. Она составляла 300-350 мл/мин. Оптимально средние цифры скорости кровотока у больных, получавших лечение программным диализом, были в пределах от 315,9 до 334,3 мл/мин. Скорость потока диализата, необходимая для обеспечения адекватных клиренсов уремических токсинов, была постоянной и составляла 500 мл/мин. Доза гепарина на 1 процедуру гемодиализа составляла около 10-15 тыс Ед. Проводили дозированную гепаринизацию с помощью инфузомата, встроенного в диализный аппарат для предупреждения геморрагических осложнений.
Психологический статус, качество жизни и особенности социальной адаптации у больных, получающих заместительную почечную терапию
Пациентам из второй группы в качестве нейропротективного препарата был назначена альфа-липоевая кислота под торговым названием Октолипен по 600 мг внутривенно капельно №10 ежедневно, а затем в поддерживающей дозе 600 мг в сутки перорально в течение 1 месяца, что соответствует общепринятым рекомендациям по коррекции проявлений уремической полинейропатии.
С группой контроля сравнивались нейрофизиологические показатели (амплитуда М-ответа, СРВ, дистальная латентность) функциональной активности большеберцового, малоберцового и икроножного нервов, определенные у больных из второй группы.
Следует отметить, что в начале исследования нейрофизиологические характеристики пациентов их второй группы и группы контроля статистически не отличались (р 0,05)
При оценке дистальной латентности большеберцового нерва у пациентов во второй группе было выявлено статистически достоверное улучшение данного показателя к концу первого месяца наблюдения по сравнению с исходными показателями: 4,86±0,85 мсек и 4,07±0,76 мсек (р 0,0001) соответственно. Однако спустя 3 месяца от начала исследования, после завершения больными приёма АЛК, наблюдался регресс показателя дистальной латентности. Хотя показатель и был выше исходного: 4,4±0,71 мсек (р 0,001). Затем к концу шестого месяца наблюдения показатель дистальной латентности составил 4,8± 0,75 мсек и статистически не отличался от исходного (р=0,7). Рис.15
Динамика дистальной латентности большеберцового нерва на фоне терапии октолипеном (мсек). При сопоставлении полученных данных с группой контроля показатель дистальной латентности во второй группе пациентов достоверно улучшался в первые 3 месяца наблюдения (р 0,05), однако уже к концу 6 ого месяца наблюдения достоверных отличий в показателях дистальной латентности зафиксировано не было (р=0,08)
При оценке СРВ большеберцового нерва к концу первого месяца наблюдения было отмечено статистически значимое улучшение проведения импульса во второй группе пациентов по сравнению с исходными показателями: 38,3±3,9 м/с и 42,8±3,1 м/с (р 0,001). При дальнейшем анализе показателей СРВ спустя 3 месяца от начала исследования отмечался регресс показателя до 40,7±3,2 м/с, хотя он и оставался статистически выше исходного (р 0,001). К концу шестого месяца наблюдения показатель СРВ составил 38,2± 3,5 м\с и статистически не отличался от исходного (р=0,37). Рис.16
При сопоставлении полученных данных с группой контроля показатель СРВ во второй группе пациентов достоверно улучшался в первые 3 месяца наблюдения (р 0,05). К концу шестого месяца наблюдения достоверных отличий в показателях СРВ большеберцового нерва зафиксировано не было (р=0,06) При исследовании М-ответа большеберцового нерва было выявлено достоверное увеличение данного показателя у пациентов второй группы к концу первого месяца наблюдения по сравнению с исходными показаниями: 4,6±1,8 мВ и 5,3± 1,9 мВ. (р 0,001). При дальнейшем наблюдении к концу третьего месяца исследования было отмечено уменьшение амплитуды М-ответа до 4,9±1,8 мВ, но показатель оставался достоверно выше исходного (р 0,05). К концу шестого месяца наблюдения был отмечен дальнейший регресс амплитуды М-ответа большеберцового нерва до 4,5 ± 1,8 мВ, что было сопоставимо с исходными показателями (р=0,23) и статистически от них не отличалось. Рис.17
При сравнении с группой контроля в течение всего периода наблюдения отмечалось статистически значимое улучшение показателей М-ответа большеберцового нерва (р 0,05) во второй группе пациентов. Следует отметить, что амплитуда М-ответа большеберцового нерва во второй группе пациентов была достоверно выше , чем в группе контроля во время всего периода наблюдения в отличие от дистальной латентности и СРВ, показатели которых к концу шестого месяца наблюдения претерпели отрицательную динамику и были сопоставимы с группой контроля.
Влияние препаратов альфа-липоевой кислоты на состояние периферической нервной системы у больных, получающих заместительную почечную терапию
Таким образом, в нашем исследовании, впервые в истории исследований на фоне оптимизации диализной программы и проведения курса нейропротективной терапии, уже через месяц было отмечено улучшение как клинических, так и нейрофизиологических показателей функционирования периферической нервной системы и в первой и второй группах пациентов. Наиболее значимые положительные изменения в динамике отмечены в показателях ДЛ и СРВ большеберцового нерва и СРВ икроножного нерва, что характеризует снижение темпов развития процесса демиелинизации. Также было отмечено значительное увеличение амплитуды М-ответа всех исследуемых нервов нижних конечностей, что может быть расценено как улучшение функционального состояния аксонов и замедлении денервационного процесса.
Наиболее вероятно, данное улучшение было связано с наиболее полным удалением из плазмы крови пациентов «уремических токсинов» в первой группе, и постепенным развитием нейропротективного и ремиелинизирующего процесса препарата альфа-липоевой кислоты на фоне его применения у больных второй группы. При дальнейшем наблюдении во второй группе к третьему месяцу исследования прослеживалось уменьшение выраженности эффекта от проведённой терапии. Отмечалось снижение скоростных показателей всех исследованных нервов, хотя величина ДЛ, СРВ и амплитуды М-ответов была достоверно выше исходных. Данное положение свидетельствует о продолжающемся токсическом воздействии азотистых шлаков на периферические нервы при значении KT\V равном 1,2 и прекращении эффекта от проведённой терапии октолипеном. В 1-ой группе пациентов отмечалась достоверная неуклонная положительная динамика нейрофизиологических показателей в виде снижения ДЛ, увеличение СРВ и амплитуды М-ответа во всех исследуемых нервах. К концу шестого месяца наблюдения в первой группе отмечались максимальные значения нейрофизиологических показателей функционирования нервов нижних конечностей, свидетельствующие об улучшении функции миелиновой оболочки и облегчении процесса проведения импульса по нервному волокну на фоне уменьшения концентрации уремических токсинов в плазме крови вследствие оптимизации гемодиализной программы. Полученные данные можно расценивать как улучшение нервно-мышечной передачи в виде увеличении амплитуды М-ответов.
Во второй группе больных к концу 6-ого месяца наблюдения нейрофизиологические показатели продолжали ухудшаться и уже не отличались от исходных в условиях уремической интоксикации на фоне проведения гемодиализа с показателем KT\V равном 1,2. Таким образом нами подтверждено, что в условиях снижения уремической интоксикации, даже при отсутствии какой-либо нейропротективной терапии, при KT\V равном 1,4 возможно восстановлении функции миелиновой оболочки периферических нервов, а также замедление денервационного процесса и облегчение нервно-мышечной передачи. Наиболее вероятно это связано с активацией репаративных процессов организма в условиях наиболее полного очищения плазмы крови от низкомолекулярных токсинов у пациентов с тХПН. В то же время отмечено положительное действие препарата АЛК в отношении миелиновой оболочки периферических нервов за счёт торможения процесса перекисного окисления, гликозилирования белка и, как следствие, замедления распада миелина. Однако в условиях персистирующей уремической интоксикации положительное действие сохраняется только в момент использования препарата АЛК и спустя непродолжительный период после окончания терапии.
Таким образом, нами впервые в практике удалось оценить нарушение периферической нервной системы в условиях уремии, а также оценить эффективность коррекции уремической полинейропатии в динамике на фоне применения различных методов коррекции в отличие от авторов, лишь констатирующих изменения нервной системы в условиях уремии в случае развития терминальной стадии ХПН.
Полученные данные свидетельствуют о неоспоримом преимуществе проведения программного гемодиализа с увеличением KT\V до 1,4. Дальнейшее же повышение данного показателя нецелесообразно, кроме того, по данным отечественных авторов, превышение показателя KT\V свыше 1,57 связано с высоким риском развития нарушения мозгового кровообращения. Проведение ЭНМГ- исследования позволяет наиболее полно оценить степень нарушения функции периферических нервов и контролировать динамику компенсации патологического процесса в процессе оптимизации программы гемодиализа, что и было проведено нами впервые в практике.
Наше исследование доказало, что оптимизация показателя KT\V до 1,4 в процессе проведения программного гемодиализа позволила достичь компенсации уремической полинейропатии как модели изменений нервной системы у больных с хронической болезнью почек Vстадии, а также добиться улучшения качества жизни данной группы больных. На фоне оптимизации гемодиализной программы удаётся в наиболее краткие сроки получить стойкую компенсацию уремической полинейропатии. Проведённое нами исследование выявило ценность проведения ЭНМГ- исследования у больных с терминальной стадией ХПН в наиболее раннем выявлении патологии периферических нервов и получения компенсации патологических проявлений уремической полинейропатии на фоне оптимизации диализной терапии.
