Введение к работе
Актуальность исследования.
После открытия инсулина и внедрения его в клиническую практику в 1923 году, что существенно снизило смерность больных сахарным диабетом от острых коматозных осложнений . диабетическая нефропатия (ДН) вышла на первое место среди причин смертности и ранней инвалидизации больных сахарным диабетом I типа. По данным Е. Friedman (1990) около 1/3 всех больных, страдающих инсулиноза-висимым сахарным диабетом , погибают от терминальной почечной недостаточности уже через 15-20 лет от начала заболевания , т.е. в возрасте от 30 до 40 лет. По потребности в лечении гемодиализом или трансплантации почек сахарный диабет стоит на первом месте в' США (W.Walker, 1993) и делит второе и третье места в развитых странах Европы (A.Ralne, 1993). Стоимость экстракорпоральных методов лечения ДН на стадии уремии в 1990 году в США превысило 6 миллиардов долларов . В связи с этим проблема сахарного диабета и его почечных осложнений уже давно перестала быть только медицинской проблемой, но стала носить социально-экономический характер.
Отсутствие достаточных знаний о механизмах развития и прог-рессирования ДН. не позволяет выбрать и своевременно назначить соответствующую патогенетическую терапию этого осложнения.
В настоящее время среди патогенетических механизмов развития ДН обсуждается роль гемодинамических. гормонально-метаболических и генетических факторов.
К гемодинамическим факторам относят выявляемые на ранних стадиях диабета нарушения внутрипочечной гемодинамики, характеризующиеся развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации (T.Hostetter и соавт.,1982; R.Zatz и B.Brenner. 1986). Предполагается, что повышенное внутриклубочковое давление, оказывая длительное гидравлическое воздействие на почечные структуры, инициирует склеротические изменения почечной ткани. Причины развития подобных гемодинамических нарушений не ясны и требуют уточнения. В частности практически не исследовалась роль эндотелиаль-ного фактора релаксации,способного локально воздействовать на внутрипочечную микроциркуляцию и поддерживать гиперфильтрацию. Однако не все авторы придерживаются мнения о главенствующей роли гемодинамических факторов в прогрессировании ДН, утверждая, что
указанные нарушения внутрипочечной гемодинамики является не первичными, а вторичными по отношению к структурным изменениям почечных клубочков, развивающимся в дебюте сахарного диабетг (P.Cortes и соавт., 1987; У.Yoshida и соавт., 1989).
Среди метаболических факторов прогрессирования ДН , в первук очередь, обсуждается роль гипергликемии и ее последствий:неферментного гликозилирования белков, полиолового пути обмена глюкозы, прямой глюкозотоксичности ( D.Cogan, 1984; R.Kikkawa и соавт. ,1987; M.Sensi и соавт.,1989). Роль других метаболически? факторов практически не исследована. В связи с этим интерес представляет выдвинутая в последние годы теория о "нефротоксич-ном" воздействии гиперлипидемии при формировании нефропатий, не связанных с сахарным диабетом (W.Keane и соавт.. 1988; S.Andersor и соавт..1990). Поскольку гиперлипидемия неизбежно сопутствует развитию сахарного диабета, особенно при его неудовлетворительно? компенсации , не исключена возможная роль липидов в прогрессиро-вании и ДН.
В ходе эпидемиологических исследований установлено, что, несмотря на наличие выраженных трудно компенсируемых метаболических нарушений практически у всех больных сахарным диабетом, № развивается лишь у 40-45 больных (Ch.Hasslacher и соавт.,1989). Следовательно существуют некие генетические факторы, определяющие большую или меньшую чувствительность сосудов почек к патологическому воздействию метаболических и гемодинамических факторов. Поиски генетического дефекта ведутся в настоящее время в нескольки)! направлениях, в том числе на уровне трансмембранного транспорта катионов. G. Viberti и соавт.(1987) и A.Krolewski и соавт. (1988) предположили существование единого механизма, предрасполагающего к развитию как артериальной гипертензии, так и ДН, опосредованного повышенной скоростью Na/Ll-противотранспорта в эритроцитам больных сахарным диабетом . Однако ряд авторов отрицают возможность выявления больных с повышенным риском развития ДН на основании данного генетического дефекта (T.Jensen и соавт,1990; L.Hiving и соавт.,1992).
Таким образом, патогенетические механизмы развития и прогрессирования ДН до настоящего времени четко не установлены, результаты исследований противоречивы, что ограничивает возможности правильного выбора патогенетической терапии 'этого осложнения. По-
этому вопросы формирования ДН, ее лечения и профилактики остаются актуальной нерешенной проблемой, стоящей перед эндокринологами, нефрологами и терапевтами, требующей дальнейшего изучения.
Цель исследования.
Установить патогенетические механизмы развития и прогресси-рования диабетической нефропатии и обосновать новые подходы к терапии этого осложнения сахарного диабета.
Задачи исследования.
-
Определить роль внутриклубочковой гипертензии в развитии диабетической нефропатии..
-
Определить роль системной артериальной гипертензии в прогрессировании диабетической нефропатии.
-
Определить роль гормона эндотелия ( эндотелиального фактора релаксации - оксида азота) в развитии диабетической нефропатии и поддержании нарушенной внутрипочечной гемодинамики. .
-
Определить роль гиперлипидемии в развитии диабетической нефропатии.
-
Установить роль генетических факторов (скорости Ha/Ll-противотранспорта в эритроцитах и наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии) в развитии диабетической нефропатии.
-
Оценить эффективность ингибитора ангиотензин-превращающе-го фермента эналаприла в лечении и профилактике диабетической нефропатии.
Научная новизна.
-
Впервые в клинических условиях на основании изучения состояния функционального почечного резерва и анализа морфологических изменений ткани почек установлена роль внутриклубочковой гипертензии в развитии ДН.
-
Впервые в клинических условиях установлена роль эндотелиального фактора релаксации в нарушении внутрипочечной гемодинамики на ранних стадиях сахарного диабета.
-
Впервые изучена и подтверждена при проведении морфологических исследований ткани почек роль гиперлипидемии в 'развитии ДН.
-
Впервые установлено, что генетическая предрасположенность к развитию артериальной гипертензии. оцененная на основании повышенного Na/Li- противотранспорта в эритроцитах и наследственной отягощенности по артериальной гипертензии, определяет высокий риск развития ДН, особенно при сочетанном воздействии обоих факторов.
-
Впервые применена патогенетически обоснованная терапия ингибитором ангиогензин-превращающего фермента (АПФ) ЭНАЛАПРИЛОМ не только с лечебной целью (на клинической стадии ДН), но и с целью профилактики развития и прогрессирования поражения почек (на доклинической стадии ДН).
Практическая значимость.
Проведенное исследование, основанное на клинико-морфологи-ческих методах оценки функционального состояния клубочков почек , позволило установить роль нарушенной внутрипочечнои гемодинамики (внутриклубочковой гипертензии ). нарушенной системной гемодинамики (артериальной гипертензии). метаболических факторов ( гипер-липидемии ) и гормональных факторов сосудистого эндотелия ( эндо-телиального фактора релаксации ) в процессах развития и прогрессирования диабетического поражения почек. Выявление лабораторных маркеров указанных механизмов развития ДН позволяет определить группы больных инсулинозависимым (тип I) сахарным диабетом , имеющих повышенный риск развития или быстрого прогрессирования ДН.
Полученные данные обосновывают применение ингибиторов ангио-тензин-превращающего фермента , как препаратов корригирующих одновременно и внутриклубочковую и системную гипертензии , для лечения и профилактики ДН. Разработаны схема и тактика применения ингибитора АПФ - эналаприла (дозы, длительность курсов лечения) на различных стадиях ДН. Выявлено отсутствие побочного воздействия эналаприла на углеводный и липидный обмены при его длительном применении.
Установленная роль гиперлипидемии в прогрессировании ДН позволяет рекомендовать использование гиполипидемическои терапии в лечении и профилактике развития ДН.
- в -
Внедрение результатов исследования.
Результаты работы применяются при обследовании и лечении больных , наблюдающихся в отделении диабета Эндокринологического Научного Центра РАМН, в эндокринологической клинике и в клинике терапии и профзаболеваний ММА им. И. И.Сеченова, а также используются в лекционных курсах для студентов кафедры эндокринологии ММА им.И.М.Сеченова и для курсантов кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова.
Положения выносимые на защиту.
-
О первичной роли нарушенной внутрипочечной гемодинамики (внутриклубочковой гипертензии ) в процессах развития и прогрес-сирования диабетической нефропатии.
-
О вторичной роли системной гипертензии в прогрессировании диабетического поражения почек.
-
О роли факторов сосудистого эндотелия в нарушении внутри-почечной гемодинамики и развитии диабетической нефропатии.
-
О самостоятельной и независимой роли гиперлипидемии в прогрессировании диабетической нефропатии.
-
О наличии генетической предрасположености к развитию диабетической нефропатии.
-
О патогенетической обоснованности применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в терапии диабетической нефропатии.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 44 печатные работы, 17 из них - в центральных медицинских журналах; 24 работы опубликованы в международных журналах ( 3 - в виде оригинальных статей, 21 - в виде тезисов, принятых к докладам на международных симпозиумах) .
Апробация работы.
Апобация диссертации была проведена на совместном заседании отделения диабета эндокринологического Научного Центра РАМН, кафедры эндокринологии . кафедры терапии и профзаболеваний . кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального обра-
зования и проблемной лаборатории нефрологии ММА им. И.М.Сеченова. Основные положения диссертации доложены на 2-ом всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск. 1991): на учредительном съезде российского общества нефрологов (Москва,1993); на 2-х российских научных конференциях (Махачкала, 1991; Ялта, 1992); на 9 международных .конгрессах: ХХ-ом международном конгрессе интернистов (Стокгольм,1990), на конгрессах Европейской ассоциации по изучению диабета (Дублин, 1991; Прага.1992; Дюссельдорф ,1994), на XIV съезде международной диабетической федерации ( Кобе, 1994). на V Миланской конференции по диабету (Милан, 1991), на 27-ом и 28-ом конгрессах Европейской ассоциации диализа , трансплантации и нефрологии (Римини,1991; Париж, 1992), на 11 Дунайском нефрологичес-ком симпозиуме (Вена, 1992).
Результаты диссертационной работы неоднократно были доложены на заседаниях московского общества нефрологов и московского общества эндокринологов.
Объем и структура диссертации.
