Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Особенности синдрома воспаления при хронической
обструктивной болезни легких и бронхиальной астме: 13
1.1.1. Диагностическая ценность биомаркеров 15
1.1.2. Протеазный дисбаланс 19
1.2. Иммунодефицит, аутоиммунный процесс и антифосфолипидный синдром с нарушением микроциркуляции в легких 26
1.3. Современная противовоспалительная терапия бронхообструктивных заболеваний. Иммуномодуляторы, иммуноглобулинотерапия 32
1.4. Профилактика и лечение тромбоэмболии легочных артерий 47
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 52
2.1. Клиническая характеристика обследованных групп. 52
2.2. Стандартные методы исследования 57
2.3. Методы исследования белковых фракций сыворотки крови . 57
2.4. Изучение содержания аутоантител к эластазе нейтрофилов,
фосфолипидам и фосфолипид-связанным белкам 59
2.5. Методика оценки качества жизни (по опроснику госпиталя Святого Георгия) 66
2.6. Определение объема форсированного выдоха за первую минуту 68
2.7. Определение переносимости физических нагрузок по тесту
шестиминутной ходьбы. 69
2.8. Оценка одышки по шкале Борга 70
2.9. Статистические методы обработки данных 70
ГЛАВА 3. Различия сывороточного уровня белковых фракций у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой 73
ГЛАВА 4. Определение аутоантител в сыворотке крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой 84
4.1. Уровень антител к эластазе нейтрофилов 84
4.2. Показатели антифосфолипидных антител и антител к фосфолипид-связанным белкам 88
ГЛАВА 5. Применение контрикала для коррекции протеазного дисбаланса у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы 106
Глава 6. Иммуноглобулинотерапия вторичного гуморального иммунодефицита у больных с бронхо обструктивными заболеваниями легких 127
Заключение 145
Выводы 182
Практические рекомендации 185
Литература
- Диагностическая ценность биомаркеров
- Методы исследования белковых фракций сыворотки крови
- Показатели антифосфолипидных антител и антител к фосфолипид-связанным белкам
- Иммуноглобулинотерапия вторичного гуморального иммунодефицита у больных с бронхо обструктивными заболеваниями легких
Диагностическая ценность биомаркеров
ХОБЛ и БА являются самостоятельными воспалительными заболеваниями респираторной системы человека и относятся к подгруппе хронических обструктивных заболеваний большой группы хронических неинфекционных заболеваний легких (ХНЗЛ) [167, 168, 220]. Социальное бремя ХНЗЛ год от года только возрастает, число летальных исходов -увеличивается. Это связано с никотиновой зависимостью населения, ухудшающейся экологией и поздней диагностикой на стадиях с выраженной дыхательной недостаточностью [195, 196, 205, 217].
В современных условиях увеличения продолжительности жизни населения и нарастающей экологической агрессии практическому врачу все реже приходится сталкиваться с классическими вариантами БА и ХОБЛ: подчас у одного и того же пациента заболевания встречаются в сочетании [104, 190, 288, 323, 345]. Дифференциально-диагностические критерии ХОБЛ и БА регулярно обсуждаются в научной литературе [81, 162, 186, 212, 248, 249, 206].
ХОБЛ определяется как «хронический воспалительный ответ легких на действие патогенных частиц или газов, приводящий к персистирующему ограничению скорости воздушного потока» [63, 120, 314, 380]. Развитие обострений отличает течение ХОБЛ, определяется как остро начинающееся ухудшение состояния больного длительностью не менее 24 часов, когда симптомы по тяжести выходят за рамки нормальной суточной изменчивости, что требует изменение схемы традиционной терапии [7, 15, 17, 19, 43, 300, 370]. Причем, чем тяжелее течение ХОБЛ, тем чаще возникают обострения. Каждое последующее обострение ускоряет прогрессирование заболевания и снижает качество жизни больных, увеличивая экономические затраты на лечение. Следовательно, изучение особенностей и закономерностей воспалительного ответа при ХОБЛ, безусловно, является актуальной задачей, способной открыть новые аспекты диагностики, прогноза и новые пути лечения данного страдания [205, 206, 259, 232].
Было бы неверно рассматривать проблему ХОБЛ изолированно, не касаясь такого близкого по патогенезу, клиническим проявлениям, способам лечения и в то же время такого разнящегося с ХОБЛ по особенностям воспалительного процесса в бронхах, как БА [265, 333, 340, 318, 337]. Основной стратегический документ международной программы по диагностике, лечению и профилактике БА – Global Initiative for Asthma (GINA), рекомендованный Российским респираторным обществом регулярно пополняется новыми научными разработками, позволяющими более рационально и в короткие сроки достичь контроля над этим заболеванием. В последней версии GINA 2011 года определение БА звучит как «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы, что обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, эпизодической распространенной и обратимой обструкции дыхательных путей» [63, 171].
Отсюда оба заболевания отличаются бронхиальной обструкцией с преимущественным участием малых дыхательных путей и формированием воздушных ловушек [15], дыхательной недостаточностью, персистирующим хроническим воспалением в бронхах, что приводит к ремоделированию и различной степени сужения последних [186], но особенности воспалительного процесса в обоих случаях различаются. Так, при ХОБЛ основными триггерами считаются табачный дым и повреждающие агенты окружающей среды, потенциирующие оксидативный стресс, протеазный дисбаланс и системное повреждение, а в периоды обострений в большинстве случаев ведущую роль играет бактериальная флора [206, 209]. При БА превалирует аллергический компонент воспаления, когда на фоне измененного генетического материала, ожирения формируется неадекватный ответ бронхов на действие внешних факторов (того же табачного дыма, загрязненного воздуха, инфекции и др.). Причем в случае ХОБЛ формируется стойкое нарушение проходимости бронхов с необратимым снижением воздушного потока, с вовлечением в процесс не только бронхов, но и интерстициальной ткани, паренхимы легких, а при БА бронхиальная обструкция обратима и часто хорошо контролируется медикаментозно. Провести четкую грань между ХОБЛ и БА даже хорошо информированному врачу подчас довольно сложно, особенно у пациентов с длительным стажем заболевания. Дифференциальная диагностика ХОБЛ и БА базируется на сравнительном анализе данных анамнеза, лабораторных тестов и результатов функционального исследования. Описаны и отличительные черты воспаления: при БА участвуют эозинофилы, небольшое увеличение макрофагов и CD4+Th2-лимфоцитов, активация тучных клеток с выработкой таких медиаторов воспаления как ЛТ D4, ИЛ 4,5, гистамин; при ХОБЛ превалируют нейтрофилы, макрофаги, нарастает количество CD8+Т-лимфоцитов с активным синтезом ТЛ В4, ИЛ-8, TNF-. Последствия воспаления также различаются: если при БА повреждается эпителий, уплотняется базальная мембрана с гиперплазией желез и метаплазией слизистой оболочки, то при ХОБЛ метаплазия эпителия носит сквамозный характер с деструкцией паренхимы, гиперплазией желез и метаплазией слизистой оболочки бронхов. В ситуации бронхиальной астмы применение глюкокортикостероидов дает хороший противовоспалительный эффект. У пациентов с ХОБЛ гормоны малоэффективны.
Методы исследования белковых фракций сыворотки крови
Уровень качества жизни определяли по русскоязычной версии "Вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия" (THE ST GEORGE S RESPIRATORY QUESTIONNAIRE MANUAL (RUSSIAN)) [367, 307, 308, 280, 271].
Опросник предназначен для оценки качества жизни пациентов с респираторными заболеваниями (в данном случае с ХОБЛ и БА). Он состоит из двух частей. В первой части содержится 8 вопросов, позволяющих оценить степень выраженности респираторных симптомов. Временной промежуток, который необходимо оценить, -1 год. Вторая часть включает с 9-ого по 16-ый вопросы, ответы на которые характеризуют физическую активность больного, влияние заболевания на качество жизни пациента, и резюмирующей части. Больные должны охарактеризовать свое нынешнее самочувствие, повседневную физическую активность и свое отношение к ограничению каких-либо функций.
Пациент заполняет опросник в тихом месте, за столом, по возможности точно и честно, с учетом только собственного мнения. Ответить необходимо на все пункты без пропусков. За каждый ответ полагается определенное уникальное эмпирически установленное количество баллов (минимально – ноль, максимально – сто баллов).
Результаты рассчитываются математически вручную или при помощи электронного калькулятора по четырем направлениям: симптомы, активность, влияние, итоговая оценка. Для каждого направления заранее известны включаемые вопросы («симптомы» – вопросы №1-8, «активность» – вопросы № 11 и 15, «влияние» - вопросы № 9-10, 12, 12, 16-17). Порогом клинически значимых различий является четыре балла. Каждый компонент подсчитывают в 3 этапа: суммация всех баллов пунктов с положительными ответами, деление этой цифры на максимально возможное количество баллов по данному направлению, выражение результатов в процентах:
Оценка конечная = (сумма положительных значений/сумма значений всех пунктов направления) 100
Оценка итога вычисляется аналогичным способом с использованием данных суммарно по всем трем направлениям. Сумма максимально возможного значения для каждого компонента и итога: Симптомы 662,5; Активность 1209,1; Влияние 2117,8; Итог 3989,4. Таблица 10 Средние оценки SGRQ (с 95% доверительностью) у здоровых людей без заболеваний органов дыхания в анамнезе. № Возраст Прогностичес- Оценка Оценка Оценка Оценка кая симптомов активности влияния итога достоверность 74 ОФВ1 в % 46 95 12 9 2 колебания 17-80 (91-99) (9-12) (7-12) (1-3) (5-7) Собственно русскоязычная версия "Вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия" представлена в приложении. 2.6. Определение объема форсированного выдоха за 1 минуту.
Объем форсированного воздуха за первую секунду выдоха является наряду с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) наиболее надежными и воспроизводимыми параметрами регистрации обструктивного вентиляционного дефекта. По мере прогрессии бронхообструкции значение ОФВ1 традиционно падает в большей степени, чем ФЖЕЛ, служит одним из самых информативных критериев степени нарушения ограничения воздушного потока и лежит в основе классификации ХОБЛ и БА [218, 2009, 276].
Определение проводилось методом спирометрии – неинвазивного метода измерения воздушных потоков и объемов как функции времени с применением форсированных маневров. Показаниями в нашем случае были оценка влияния болезни на легочную функцию, мониторирование течения заболевания и оценка эффективности лечебных мероприятий. Обследование проводилось в 8.30 ч, натощак, после 20 минут в покое. Пациентам было запрещено курить на период госпитализации, рекомендовано воздержаться от употребления кофе. Бронхолитические препараты – 2-агонисты короткого действия были отменены за 6 часов до исследования, аналоги длительного действия – за 12 часов, продленные теофиллины – за 24 часа. Исследование проводили в положении сидя на стуле с применением носового зажима после предварительного инструктажа и демонстрации с четким указанием начала маневра. Предварительно были измерены рост и вес пациентов, данные внесены в спирометр. По команде пациент осуществлял максимально полный вдох и затем резкий и форсированный продолжительный (не менее 6 секунд) выдох. Тест повторяли минимум трехкратно под визуальным контролем кривой «поток-объем». Выбирались три наиболее технически приемлемых маневра с максимальным различием значений ОФВ1 не более, чем на 150 мл.
Показатель оценивали в мл и высчитывали в процентах к ФЖЕЛ с учетом того, что здоровый человек за первую секунду форсированного дыхания выдыхает не более 70% ФЖЕЛ. Полученные данные сравнивали с должными величинами (заложены в спирографе либо существуют в виде авторских таблиц и зависят от антропометрических параметров, пола, возраста и расы). Оценка тяжести обструктивных нарушений базировалась на определении процента фактического показателя ОФВ1от должного значения: легкие нарушения соответствовали 70 и более процентам, умеренные 60-69%, средней тяжести – 50-59%, тяжелые – 35-49%, крайнетяжелые – менее 35% [218, 221, 230].
Тест рекомендовано проводить в первой половине дня, через некоторое время (примерно пару часов) после легкого завтрака, не принимая медицинские препараты, курение запрещено за 2 часа до эксперимента. В коридоре с длиной не менее 30 метров на полу выполняют отметки через последующие 3 метра дистанции, не заметные для пациентов. До проведения теста пациент должен 10 минут спокойно посидеть. В это время его знакомят с информацией о том, что ему необходимо преодолеть пешком максимальное расстояние за 6 минут, при этом нельзя бежать или прыгать. Если возникнет одышка или слабость, можно замедлить темп, прислониться к стене, затем по возможности продолжить ходьбу. В период тестирования врач может следовать за пациентом, не подгоняя его. Каждые 60 секунд пациента необходимо поощрять спокойным тоном и говорить ему, что он все делает правильно и хорошо. Вслух не упоминают ни о пройденном расстоянии, ни о затраченном времени. Через 6 минут от начала теста пациенту рекомендовано остановиться и не двигаться. Производится замер пройденного расстояния с точностью до 1 метра, в это время пациенту предлагают присесть и наблюдают за его состоянием около десяти минут. Параллельно оценивают одышку по Боргу. Дистанция, пройденная за 6 минут (6МWD) сравнивается с должным показателем 6МWD(i) (вычисляется предварительно отдельно для пациентов мужского и женского пола).
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась на ПК с помощью пакета программ «SPSS 16.0» и «STATISTICA 10.0» for Windows. Для оценки характера распределения осуществляли расчет показателей асимметрии и эксцесса. Данные представлены как M ± m (выборочное среднее ± ошибка среднего). Среднюю арифметическую простую рассчитывали как сумму вариантов признака, деленную на их число по формуле:
Показатели антифосфолипидных антител и антител к фосфолипид-связанным белкам
Определение содержания общего белка и белковых фракций в сыворотке крови у пациентов с различными заболеваниями используется в медицинской практике прежде всего для оценки активности воспалительного процесса. Традиционно в лабораториях пользуются методом электрофореза. Данная методика хорошо известна еще с прошлого столетия и широко распространена в медицинских учреждениях. Стандарты оказания помощи пульмонологическим больным версии 2007 года диктуют нам необходимость и информативность подобного исследования [164], а достаточно низкозатратная технология делает результаты доступными для специалистов любого уровня. Способ определения унифицирован и достаточно точен, в отличие от качественных и полуколичественных методов [61, 62].
Общепринятые физиологические значения содержания белка в плазме здорового человека - от 65,0 до 85,0 г/л. Большую часть (около 90%) составляют альбумины, глобулины и фибриноген. Альбумины -относительно однородная фракция простых протеинов, синтезирующихся в печени, выполняющих транспортную функцию и создающих онкотическое давление в плазме крови. Более «тяжелых» белков глобулинов четыре фракции: 1, 2, и . С точки зрения изучения сывороточной протеолитической активности интерес представляют представители -глобулинов, содержащие 95% всех антипротеаз. Так, фракция 1-глобулинов содержит 1-антитрипсин, а фракция 2-глобулинов – высокомолекулярный протеазный ингибитор 2-макроглобулин (2-МГ), который составляет более половины от всех 2-глобулинов. Молекулярная масса 2-МГ равна 720 кДа, концентрация в плазме крови - 1,5-3 г/л. Он, одновременно с ингибированием активности протеиназ всех классов, также способен связывать инсулин. Продолжительность активности 2-МГ невелика и составляет около 5 мин. 2-МГ - универсальный «чистильщик» крови, комплексы «2 макроглобулин-фермент» способны сорбировать на себе активную Э, иммунные пептиды, например, интерлейкины, факторы роста, фактор некроза опухолей, и выводить их из кровотока. Эта же фракция в меньшей степени включает белок острой фазы – гаптоглобин (0,8-2,7 г/л), связывающий свободный гемоглобин, предохраняя от потери железа. Он же способен связывать продукты деструкции клеток, ингибировать катепсин В и участвовать в транспорте витамина В12. Еще один представитель белков острой фазы - церулоплазмин (до 0,6 г/л) – регулирует обмен меди, является оксидазой полифенолов и диаминов, активным ферментным антиоксидантом, ликвидирующим супероксидные радикалы кислорода. В значительно меньшей концентрации во фракции представлены факторы свертывания крови, компоненты матрикса костной ткани, групповой специфичности и системы комплемента [187].
В то же время фракция -глобулинов представлена: трансферрином (главным плазменным белком – переносчиком железа); гемопексином (обеспечивающим связывание гемма/метгема и предотвращающим выведение и потерю железа почками); компонентами комплемента; бета-липопротеинами (участвующими в транспортировке холестерина и ФЛ), а также малой частью иммуноглобулинов. Важно отметить, что в период воспаления именно во фракции -глобулинов происходит рост концентрации С-реактивного пептида. Во фракции -глобулинов содержатся в основном антитела - белки, синтезируемые в лимфоидной ткани и в клетках ретикулоэндотелиальной системы, а также некоторые компоненты системы комплемента [175, 228].
Необходимо отметить особо, что нормативы общего белка и содержания белковых фракций в различных клинических лабораториях, использующих разные автоматические анализаторы и методики определения белковых фракций, могут несколько отличаться, например, в зависимости от способа окраски материала [62, 100]. Содержание фракций глобулинов изменяется при любом остром или хроническом воспалительном процессе организме. Чаще всего наблюдается увеличение содержания 1 и 2-фракций. Это связано с тем, что синтез входящих в состав -глобулинов белков острой фазы закономерно увеличивается при любом воспалении различной локализации. Кроме того, повреждение и распад тканей (дистрофия, некроз), сопровождается разрушением клеток и высвобождением тканевых цитокинов-протеаз, калликреина, тромбина, плазмина и т.д., что закономерно приводит к увеличению содержания их естественных ингибиторов (1-антитрипсина, 1 гликопротеида, 2-макроглобулина и др.), представляющих -фракцию. При повреждении тканей также высвобождается патологический С-реактивный белок, являющийся продуктом распада клеток и включаемый в 1-фракцию глобулинов. Часто рост доли фракции -глобулинов происходит параллельно увеличению содержания -глобулинов при острых и хронических заболеваниях за счет синтеза иммуноглобулинов. Это характерно для инфекций, хронических воспалительных процессов в бронхах, болезней соединительной ткани, для злокачественных новообразований, аутоиммунных и аллергических заболеваниях. Имеются работы, посвященные изучению содержания отдельных сывороточных белков: 2 – МГ, 1-антитрипсин, металлопротеиназы и др. [23, 24, 62, 206]. Большую часть этих протеинов можно количественно определить современными иммуноферментными, иммунохеми люминесцентными и иммуно-турбидиметрическими методами. Однако при высокой степени информативности и доказательности таких исследований они, как правило, малодоступны для широкого практического использования из-за относительно высокой стоимости реактивов и сложности исполнения. Себестоимость одного количественного определения содержания апопротеинов, антитрипсина или иммуноглобулинов составляет от 2 до 8 долларов США. При этом более доступный электрофоретический метод позволяет оперативно оценить общую картину белкового спектра и получить значимую диагностическую информацию [110, 100].
В современных условиях важно, чтобы диагностические лабораторные исследования были легко воспроизводимы в практической деятельности широкой сети медицинских организаций, экономически доступны и достаточно информативны. Этим требованиям соответствует электрофоретический тест на белковые фракции сыворотки крови. Широко известно, что как при пневмонии, так и при ХОБЛ и БА имеет место воспалительная реакция в системе дыхания, однако в первом случае процесс начинается остро, и его локализация - это дистальные отделы (альвеолы), а во втором и третьем случаях воспаление хроническое, персистирующее, локализуется проксимальнее, а в финале задействованы все компоненты легочной ткани. Отличается и исход: при пневмонии чаще благоприятный и подразумевает выздоровление с разрешением воспаления, восстановлением инфильтрированной зоны; БА – хроническое заболевание и характер течения зависит от реактивности организма и степени медикаментозного контроля [64]; при ХОБЛ неизбежно прогредиентное течение, прогрессирует пневмофиброз, эмфизема, происходит ремоделирование бронхов, сосудов в сочетании с потерей дыхательных объемов [63]. В патогенезе ХОБЛ выделяют три ведущих составляющих: хроническое воспаление, дисбаланс в системе протеолиз – антипротеолиз и оксидативный стресс [23, 24, 206]. Для БА протеазная гиперактивность также описана [8], но отличительной особенностью является отсутствие дефицита 2-МГ в сыворотке крови, характерного для ХОБЛ. Отсюда, изучение разности отражения воспалительной реакции организма на пейзаже сывороточных белковых фракциях при этих заболеваниях, безусловно, представляет научный интерес.
Иммуноглобулинотерапия вторичного гуморального иммунодефицита у больных с бронхо обструктивными заболеваниями легких
Критериями исключения из исследования были: другие хронические и острые заболевания легких, онкология, беременность, период лактации, почечная и печеночная недостаточность, обострения хронических воспалительных заболеваний иной локализации, осложненное течение ИБС, гипертонической болезни в анамнезе, сахарный диабет; гиперчувствительность или аллергические реакции в анамнезе к препаратам крови или другим белкам крупного рогатого скота. После лечения иммуноглобулином в течение года отслеживали частоту последующих обострений и случаи госпитализации по поводу инфекционно-зависимых обострений.
Забор венозной крови осуществляли трижды: 1) утром натощак в первый день лечения; 2) через 7 дней от инъекции иммуноглобулина и не менее, чем 7 дней от первого забора крови; 3) через 2 месяца после выписки. Пациенты обеих групп (ХОБЛ и БА) получали традиционную терапию обострения, включая системные глюкокортикостероиды, и дополнительно к традиционной терапии была назначена однократно внутримышечная инъекция иммуноглобулина человека нормального (ИГЧН) в дозе 0,2 мл на 1 кг массы тела в первую неделю нахождения в стационаре сразу после подтвержденной лабораторно гипогаммаглобулинемии. Перед инъекцией ампулу выдерживали 2 часа при комнатной температуре.
При анализе протеинограмм было установлено, что через неделю после инъекции ИГЧН происходило снижение цифр фракции -глобулинов на 12,0% и 10,2% и рост содержания -глобулинов на 17,0% и 21,7% у пациентов с ХОБЛ и БА соответственно (таб.23, 24, рис. 22). Известно, что в ситуациях избытка антигенов (бактерий или аллергенов, что характерно для стадии обострения) и дефицита иммуноглобулинов формируются низкомолекулярные неэффективные патологические иммунные комплексы (ИК), не распознаваемые системой фагоцитов для утилизации. Эти комплексы не выводятся из организма, длительно циркулируют в кровотоке, не растворяются и могут откладываться в органах, вызывая нарушение микроциркуляции, проницаемости мембран. дополнительное воспаление с формированием фиброза в местах отложения и потенцирование аутоиммунных процессов из-за распознавания клеток, на которых адсорбировались иммунные комплексы как чужеродные [84].
Таблица 23 Изменения показателей протеинограммы у пациентов с ХОБЛ, получивших лечение ИГЧН (M+), n= Показатель протеинограммы Лабораторный норматив При поступлении Через 7 дней после инъекции ИГЧН Через 2 месяца после выписки xl-глобулины (%) 2,2-4,2 4,2±1,4 3,9±1,5 3,6±0,6 а2-глобулины (%) 7,9-10,9 12,4±0,7 11,6±0,9 9,9±1,1 Р-глобулины (%) 10,2-18,3 13,5±1,3 15,8±1,7 13,5±1,6 у-глобулины (%) 17,6-25,4 15,0±1,6 13,2±1,5 17,8±l,7 vx Альбумины/ Глобулины 1,2-2,0 1,21±0,1 1,25±0,8 1,20±0,9 достоверность межгрупповых различий по результатам однофакторного дисперсионного анализа: - достоверность различий с данными при поступлении (p 0.05); - достоверность различий с данными при поступлении (p 0.01); - достоверность различий с данными при поступлении (p 0.001); - достоверность различий с данными через 7 дней после инъекции (p 0.05); - достоверность различий с данными через 7 дней после инъекции (p 0.001).
Таблица 24 Изменения показателей протеинограммы у пациентов с БА, получивших лечение ИГЧН (M+), n= Показатель протеино-граммы Лабораторный норматив При поступлении Через 7 днейпосле инъекцииИГЧН Через 2 месяца после выписки xl -глобулины 2,2-4,2 4,1±1,4 4,0±1,5 3,7±0,6 а2-глобулины 7,9-10,9 10,9±0,7 10,8±1,4 9,4±1,1 Р-глобулины 10,2-18,3 13,8±1,4 16,8±1,7 15,0±1,5 у-глобулины 17,6-25,4 13,7±1,6 12,3±1,5 16,0±1,3 л Альбумины/ Глобулины 1,2-2,0 1,35±0,1 1,27±0,9 1,26±0,9 достоверность межгрупповых различий по результатам однофакторного дисперсионного анализа: - достоверность различий с данными при поступлении (p 0.01); - достоверность различий с данными при поступлении (p 0.001); - достоверность различий с данными через 7 дней после инъекции (p 0.001).
На наш взгляд при введении ИГЧН в первую неделю после инъекции наряду с пополнением пула ИГ сыворотки происходит усиленное включение ИГ в состав ИК и выведение последних из организма, что и объясняет снижение концентрации ИГ в сыворотке. Хороший лечебный эффект демонстрировали цифры -фракции через 2 месяца после иммунокоррекции: доля иммуноглобулинов увеличилась при ХОБЛ на 18,7% от исходного значения и на 34,8% от цифр при выписке, что позволило достичь лабораторной нормы. У пациентов с БА так же удалось увеличить долю -фракции на 16,8% от исходного значения через 2 месяца после инъекции. достоверность межгрупповых различий по результатам однофакторного дисперсионного анализа: - достоверность различий с показателем при поступлении (p 0.01); - достоверность различий с показателем при поступлении (p 0.001); - достоверность различий со значением через неделю от поступления (p 0.001).
Рис. 22. Динамика содержания фракции -глобулинов в сыворотке на фоне традиционного лечения (n=60) и дополнительного введения ИГЧН (n=60) у пациентов с обострением ХОБЛ и БА.
Фракция -глобулинов так же как и -фракция наряду с другими превалирующими компонентами содержит незначительное количество ИГ, только с меньшей молекулярной массой. Возможно, увеличение доли -фракции у пациентов с ХОБЛ через 7 дней, а у пациентов с БА и через 2 месяца после введения ИГЧН явилось результатом параллельного пополнения пула ИГ за счет введенных экзогенных и не востребованных подклассов, содержащихся в препарате. Через 2 месяца после выписки исходный уровень -глобулинов при ХОБЛ полностью восстанавливался.
Следует отметить, что все колебания данной фракции у обследуемых больных не выходили за рамки физиологических флюктуаций. Рост фракции -глобулинов в период обострения ХОБЛ объясняется в наших предыдущих исследованиях увеличением синтеза высокомолекулярного протеазного ингибитора 2-макроглобулина в ответ на избыточную активность сывороточных протеаз (преимущественно эластазы нейтрофилов) на высоте воспалительного процесса в организме.
Никаких нежелательных последствий у пациентов с ХОБЛ в ответ на введение ИГЧН зафиксировано не было. У пациентов с БА отрицательным моментом стала не очень хорошая переносимость препарата. В 46% случаях больные с БА отмечали нежелательные реакции: «беспричинный» субфебрилитет в течение 2-5 дней после инъекции, некоторое усиление бронхообструкции (без учащения приступов удушья), что вынуждало увеличивать дозу базовых стероидов в ходе лечения обострения.
Были отслежены случаи инфекционно-зависимых обострений и госпитализации у пролеченных иммуноглобулином пациентов и выполнено сравнение с контрольной группой. Результаты представлены в таблице 25 и на рисунке 23. Все пролеченные ИГЧН отметили, что последующая за лечением госпитализация протекала легче и менее продолжительно по времени, никто не был госпитализирован в АРО. Очевидно, что произошла смена фенотипа заболевания: с частыми (более 2-х в год) тяжелыми обострениями на фенотип с более редкими менее тяжелыми обострениями.
