Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
1.1 Патогенетическая основа терапии язвенной болезни. С. 12-19
1.2 Современные принципы медикаментозного лечения язвенной болезни .
1.3 Роль современных антацидов в лечении язвенной болезни. С.23-31.
1.4Медикаментозная профилактика обострений язвенной болезни, место
антацидов в противорецедивной терапии. С.31-34.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1 Клиническая характеристика больных. С.35-41.
2.2 Характеристика методов исследования . С.41-45.
2.3 Методы статистического анализа. С.45
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение .
3.1 Результаты обследования больных до начала профилактического лечения антацидами и антихеликобактерной терапии. С.46-53.
3.2 Оценка эффективности и переносимости профилактического лечения антацидами в разных дозах и антихеликобактерной терапии . С. 53-58.
3.3 Анализ динамики эндоскопического исследования при проведении профилактического лечения за год наблюдения. С.58-66.
3.4 Результаты лабораторных исследований изучаемых групп больных (исходно и на фоне профилактического лечения) . С.66-71
Глава 4. Заключение. С.79-93.
Выводы. С. 94
Практические рекомендации. С.95
Список литературы. С.96-114
- Современные принципы медикаментозного лечения язвенной болезни
- Характеристика методов исследования
- Оценка эффективности и переносимости профилактического лечения антацидами в разных дозах и антихеликобактерной терапии
- Результаты лабораторных исследований изучаемых групп больных (исходно и на фоне профилактического лечения)
Современные принципы медикаментозного лечения язвенной болезни
В настоящее время установлено, что важнейшую роль в усилении агрессивных свойств желудочного содержимого и ослаблении защитных свойств слизистой оболочки желудка и двенадцатипрестной кишки играют микроорганимы хеликобактер пилори (открытые в 1983 г. Б.Маршаллом и Дж. Уорреном). Эти микроорганизмы выявляются у 90-95% больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 70-85% пациентов с язвами желудка. Не исключая роль других патогенетических факторов язвенной болезни, все же по современным представлениям, Н.р. является одним из основных этиологических факторов возникновения и рецидивирования язвенной болезни у большинства людей. Основное в ульцерогенезе это стимуляция агрессивных и угнетение защитных факторов, обусловленное Н.р. [2,29,32].
Спектр неблагоприятного влияния Н.р. на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки достаточно многообразен. Эти бактерии вырабатывают целый ряд ферментов(уреаза, протеаза, фосфолипаза), повреждающих защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины [29,74,129].
Установлено, Н.р. стимулирует каскад патологических реакций в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, инициирующий развитие хронического воспаления и способствующий язвообразованию. Данный микроорганизм обладает рядом уникальных качеств — так называемых факторов патогенности, которые позволяют ему не только заселить слизистую оболочку гастродуоденальной зоны, но и персистировать в ней в течение длительного времени, в связи со слабым иммунным ответом хозяина [16,60].
Более сложным представляется патогенез язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н.р-инфекцией. Для ее развития необходимо сочетание как минимум двух факторов: ацидопептического и снижение защитного барьера. Еще в 1990 г Goodwin выдвинул концепцию «протекающей Kpbinra»(«Leaking roof» concept.) Согласно этой концепции ЯБДПК развивается проходя последовательно 4 ступени «патогенетического каскада». На первой ступени наблюдается гиперсекреция желудочного сока с резким повышением суммарной кислотопродукции за счет гентически обусловленного увеличения массы обкладочных клеток. Воспалительная инфильтрация антрального отдела слизистой оболочки желудка, развивающаяся при персистенции Н.р., сопровождается накоплением в ее собственной пластинке лимфоцитов, снабженных рецепторами для нейротрансмитттеров, стимулирующих моторно-эвакуаторную функцию желудка, с поступлением в луковицу двенадцатиперстной кишки большого количества кислого содержимого, «закислением» («ацидофикацией») двенадцатиперстной кишки и постепенным образованием в ней очагов желудочной метаплазии. Вторая ступень «каскада» характеризуется нарушением механизма отрицательной «обратной связи» -подавление продукции гастрина по мере перехода пищевого химуса в двенадцатиперстную кишку («дуоденальный тормозной путь»); это приводит к стойкой гипергастринемии и непрерывной продукции соляной кислоты. Третья ступень - это колонизация очагов желудочной метаплазии в двенадцатиперстной кишке Нр с развитием дуоденита (бульбита), разрушением защитного муцинового слоя и образованием язвенного дефекта под влиянием ацидопептического фактора. Четвертая ступень «каскада» характеризуется чередованием процессов изъязвления и репаративной регенерации (рубцевания) язвы, объясняющим смену рецидивов и ремиссий [2,3,74,129].
Приведенные данные выглядят достаточно убедительно, для того, чтобы признать Н.р. патогенетическим фактором язвенной болезни и одним из важнейших факторов, стимулирующих »агрессию» [1,16].
Определенное место в патогенезе язвенной болезни занимают также гормональные факторы (половые гормоны, гормоны коры надпочечников, гастроинтестинальные пептиды), биогенные амины (гистамин, серотонин, катехоламины), иммунные механизмы, нарушения процессов перикисного окисления липидов.
Характеристика методов исследования
Биоптаты фиксировали в модифицированном растворе формалина. Затем переносили в 70 спирт на 1-2 суток и проводили по спиртам: 96(1)и 96(2), 100(1)и 100(2) по 20 мин в каждом. В течение 2-3 мин биоптат обезвоживали в смеси из 100 спирта и хлороформа (1:1), затем в течение 5 мин в хлороформе, заливали в парафин фирмы «Fluka» (Швейцария). После депарафинизации срезы толщиной 3-5мкм окрашивали гематоксилином и эозином (для установления морфологического диагноза у пациентов 2 группы). Аналогичные депарафинированные серийные срезы окрашивали по методу Гимзы без дифференцировки для определения степени обсемененности Н.р.. Исследование срезов осуществляли при увеличении в 200 раз. Степень обсемененности слизистой оболочки желудка Н.р. оценивали согласно критериям, предложенным Л.И.Аруином и соавт. в 1995 г.(1): до 20 микробных тел в поле зрения - слабая степень обсеменения (+); от20 до 50 - умеренная (++); более50 микробных тел в поле зрения — выраженная степень обсеменения (+++).
Быстрый уреазный тест.
Исследование проводили при помощи теста, приготовленного в лаборатории микробиологии ЦКБ. Тест включал: мочевину 2 г, азид натрия 20 мг, 0,01М фосфатный буфер рН 6,5 100мл, 0,5% фенол-рот 10 мл (в качестве индикатора). Тест предварительно разливали по микротьюбам. Для каждого биоптата использовали два микротьюба: в один помещали биоптат, а другой служил контролем. Тест считался положительным в случае изменения окраски индикатора с желтого на малиновый. Окраска индикатора оценивалась через 20 минут, 1 час, 3 часа, 24 часа после погружения биоптата в микротьюб. При сохранении оранжевого цвета индикатора или изменении его окраски на неопределенно красный цвет, реакция расценивалась как сомнительная, а результат - отрицательный.
Морфологическое исследование. Исследование было проведено только пациентам 2 группы. Изучали биоптаты слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка. Биопсийные препараты готовили по стандартной методике (смотри выше). Определяли сопутствующий язвенной болезни хронический гастрит согласно Модифицированной Сиднейской классификации (1996г.).
Все изменения учитывались полуколичественно, т.е. как слабые, умеренные или выраженные. Оценивали: 1. Инфильтрацию нейтрофилами - основной показатель активности хронического гастрита. Выделяли три степени активности воспалительного процесса (по критериям Л.И.Аруина и соавт., 1998 г.): 1-слабая - умеренная лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки; 2-умеренная - более выраженная лейкоцитарная инфильтрация, захватывает помимо собственной пластинки, эпителий, как поверхностный, так и ямочный; 3-выраженная - выраженная инфильтрация собственной пластинки и эпителия, наблюдаются «внутриямочные абсцессы». 2. Хроническое воспаление — содержание лимфоцитов, наличие плазмоцитов. 3. Атрофию. 4. Кишечную метаплазию (полную, неполную). Серологическое исследование. Данное исследование проводилось 38 пациентам 2 группы. Осуществлялось определение антител к H.pylori (определяли Ig класса G,M,A). Для исследования у больных натощак из кубитальной вены в центрифужные пробирки брали около 8 мл крови. Определение антител проводили в лаборатории НИИ им. Склифасовского, методом ИФА (реакции непрямой гемагглютинации). Использовали диагностикум «Ordgenics» (Израиль) - индивидуальный быстрый иммуноферментный тест для определения количества антител к H.pylori. в сыворотке и плазме крови.
Исследование гастрина крови.
Показатели гастрина изучались только у пациентов 1 группы. Нормальные значения гастрина крови находятся в пределах от 29,40 до 194,20 нг/л (по данным лаборатории, где проводилось исследование). Для исследования пациентам натощак из кубитальной вены в центрифужные пробирки брали около 10 мл крови. Определение гастрина сыворотки крови проводили в лаборатории ЦКБ.
Определение кислотности желудочного сока. Исследование проведено 80 пациентам 2 группы и всем пациентам 1 группы. У 100 пациентам из 130 применяли метод эндоскопической рН-метрии, используя аппарат «Гастротест» МК 90 (Россия). Во время ЭГДС оригинальный рН-зонд вводился в биопсийный канал эзофагогастродуоденоскопа. Проводилось измерение рН в 3-х точках тела желудка, в 3-х точках пилорического отдела желудка и в 3-х точках двенадцатиперстной кишки. Далее учитывалось среднее значение вышеописанных показателей. 30 больным 1 группы изучение кислотности желудочного сока проводилось с помощью суточного мониторирования, используя прибор «Гастроскан-24» (Россия). Данная методика позволила изучить длительность антацидного эффекта используемого препарата (М.). Оказалась, что М. проявляет свою активность уже через 10-15 минут и сохраняет ее в течение 2 -2,5 часов.
Статистическая обработка изучаемых показателей производилась с помощью пакета статистического программного анализа STATISTICA 6,0 for. WINDOWS. Для оценки достоверности различий применялся альтернативный двусторонний анализ Фишера и %2 с поправкой Иетса. Различия считались значимыми при величине р 0,05.
Оценка эффективности и переносимости профилактического лечения антацидами в разных дозах и антихеликобактерной терапии
Вторую группу (2) составили 90 больных, ЯБДПК часто рецидивирующего типа течения, которым проводилось эрадикационное лечение. В зависимости от схемы эрадикационного лечения пациенты этой группы были разделены на 6 подгрупп (см. раздел материалы и методы). Эрадикация проводилась в соответствии с положениями Маастрихских соглашений, дозы препаратов были стандартные, длительность лечения составила 7 дней.
Осложнения ЯБДПК были зарегистрированы у пациентов обеих групп.
В 1 группе осложненное течение в анамнезе имели 11(22%) больных. Из них у 7 из 11(63,6%) - в виде желудочно-кишечного кровотечения, у 4из 11(36,3%) — в виде прободения язвенного дефекта. Следует отметить, что у части пациентов (у 3 из 7) ЖКК констатировали неоднократно (от 2-х до 5-ти раз).
Во 2 группе осложнения ЯБДГЖ были зарегистрированы у 26% больных (у 23 из 90). Из них 69,5%(16) - в виде желудочно-кишечного кровотечения, у 30,4%(7) - в виде прободения язвенного дефекта. В этой группе также как и в первой у части пациентов (у 5 из 16 ) ЖКК носило рецидивирующий характер.
Сопутствующие заболевания в анамнезе имели 77% пациентов (108 из 140). По группам в количественном и процентном соотношении это выглядело следующим образом: в 1 группе сопутствующую патологию имели36(72%) человек, во второй - 82(91%) пациента. Сопутствующие заболевания находились в стадии ремиссии и на течение ЯБ влияния не оказывали.
Сезонность рецидивов была выявлена у 82% пациентов (у 115 из 140), из них 69% - отмечали обострение в осенне-весенний период, 13% больных — в летнее время и зимой.
На наличие болевого синдрома указали 34 (68%) пациента из 1-й группы и 59 (65,5%)) больных из 2-й группы, при этом боли, как правило, локализовались в эпигастральной области. 30% (15 больных) в 1 группе и 34% (31 пациент) отмечали иррадиацию болей в область правого и левого подреберья, а, также, в спину. Диспепсический синдром отметили 29(58%) пациентов 1-й группы. Во второй группе диспепсические явления наблюдались у 49(54,4%) больных. Наиболее частыми были жалобы на отрыжку воздухом и кислым, изжогу, тяжесть в эпигастрии, тошноту, иногда рвоту.
Всем 140 пациентам была выполнена ЭГДС с целью оценки состояния слизистой оболочки желудка и ДГПС, а также сроков рубцевания язвенного дефекта. У большинства пациентов - 76% (38) из первой группы и у 69%(62) -язвы были среднего размера, большая язва 2,0см в диаметре была зафиксирована у 4% человек (4) второй группы, малые язвы (до 0,5см) - у 6% (3) больных из первой группы и у 19%(17) пациентов второй группы.
Эндоскопический контроль пациентам 1 и 2 групп осуществлялся следующим образом: до лечения, через 4 недели, затем каждые 3 месяца в течение года. Тогда же оценивалась динамика всех изучаемых показателей.
У пациентов первой группы рубцевание язвенного дефекта достигалось с помощью Н2- блокаторов секреции, таких как ранитидин в дозе 300 мг в сутки и квамател в дозе 80 мг в сутки. Средние сроки рубцевания язвенного дефекта для пациентов 1 группы составили 22,5±2,5 дней.
Пациенты 2 группы получали антихеликобактерную терапию. Всем пациентам, включенным в исследование, эрадикационное лечение проводилось впервые. Пациенты этих групп получали стандартные дозировки препаратов вне зависимости от уровня инфицированности Нр. Средний срок рубцевания язвенного дефекта составил 25,4±2,4 дня.
Определение пилорического хеликобактера у всех больных проводили двумя методами: гистологическим и быстрым уреазным тестом. Уреазная активность Н.р. в антральном отделе желудка была зарегистрирована у всех 140 пациентов, в теле желудка у пациентов первой группы уреазный тест был отрицательным, а у больных второй группы уреазная активность изучалась только у 20 пациентов. Из 20 биоптатов положительная реакция зарегистрирована у 85%(17) больных.
При гистологическом исследовании Н.р. был обнаружен у 100% больных обеих групп (140 пациентов). Частота обнаружения пилорического хеликобактера в теле желудка составила 93,6% (126 человек), в антральном отделе 100% (р 0,001).
Титр антител к Н.р., определённый при серологическом исследовании коррелировал со степенью обсеменённости, выявленной при гистологическом исследовании. Были обнаружены Ig класса G, М и А,
Показатели гастрина крови у всех больных были в норме и колебались в пределах от 53,90 до 132,30 нг/л (норма от 29,4 до 194,2 нг/л).
При определении кислотообразующей функции желудка было выявлено, что у 76% больных первой группы имеет место гиперацидность, у 20% -нормоацидность, и у только у 4% - гипоацидность, у пациентов второй группы - 67,5%; 26,25%; 6,25% соответственно.
После завершения курса эрадикационной терапии (у пациентов 2 группы) и после завершения лечения Н-2 блокаторами и начала профилактического лечения антацидами (у пациентов 1 группы) больные находились под диспансерным наблюдением на протяжении года. В процессе динамического наблюдения 4 раза в год проводили эндоскопическое исследование, оценивали наличие или отсутствие клинических признаков заболевания, контролировали уровень инфицированности слизистой оболочки желудка Н.р., уровень гастрина крови, показатели кислотности желудочного сока.
Следует отметить что у пациентов 1 и 2 подгрупп первой группы каких-либо достоверных различий, которые могли бы повлиять на результаты профилактического лечения по результатам проведенного обследования выявлено не было. То же самое было отмечено при анализе обследования у пациентов 6 подгрупп второй группы.
Главным критерием клинической эффективности лечения служило рубцевание язвенного дефекта, (фиксируемое эндоскопически).
Как показало динамическое наблюдение за пациентами 1 группы, не возникло обострений у 38 больных (76%). У 12(24%) человек из этой группы при контрольном эндоскопическом исследовании было выявлено обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Обострение язвенной болезни не зависело от дозы получаемого препарата. Эффективность дозы антацида 2 таблетки в сутки оказалась в профилактическом отношении одинаковой с дозой 4 таблетки в сутки: в 1 подгруппе не возникло обострений у 17 пациентов, во 2 — у 21.
Результаты лабораторных исследований изучаемых групп больных (исходно и на фоне профилактического лечения)
Исследование проводили при помощи теста, приготовленного в лаборатории микробиологии ЦКБ. Тест включал: мочевину 2 г, азид натрия 20 мг, 0,01М фосфатный буфер рН 6,5 100мл, 0,5% фенол-рот 10 мл (в качестве индикатора). Тест предварительно разливали по микротьюбам. Для каждого биоптата использовали два микротьюба: в один помещали биоптат, а другой служил контролем. Тест считался положительным в случае изменения окраски индикатора с желтого на малиновый. Окраска индикатора оценивалась через 20 минут, 1 час, 3 часа, 24 часа после погружения биоптата в микротьюб. При сохранении оранжевого цвета индикатора или изменении его окраски на неопределенно красный цвет, реакция расценивалась как сомнительная, а результат - отрицательный.
Морфологическое исследование. Исследование было проведено только пациентам 2 группы. Изучали биоптаты слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка. Биопсийные препараты готовили по стандартной методике (смотри выше). Определяли сопутствующий язвенной болезни хронический гастрит согласно Модифицированной Сиднейской классификации (1996г.).
Все изменения учитывались полуколичественно, т.е. как слабые, умеренные или выраженные. Оценивали: 1. Инфильтрацию нейтрофилами - основной показатель активности хронического гастрита. Выделяли три степени активности воспалительного процесса (по критериям Л.И.Аруина и соавт., 1998 г.): 1-слабая - умеренная лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки; 2-умеренная - более выраженная лейкоцитарная инфильтрация, захватывает помимо собственной пластинки, эпителий, как поверхностный, так и ямочный; 3-выраженная - выраженная инфильтрация собственной пластинки и эпителия, наблюдаются «внутриямочные абсцессы». 2. Хроническое воспаление — содержание лимфоцитов, наличие плазмоцитов. 3. Атрофию. 4. Кишечную метаплазию (полную, неполную). Серологическое исследование.
Данное исследование проводилось 38 пациентам 2 группы. Осуществлялось определение антител к H.pylori (определяли Ig класса G,M,A). Для исследования у больных натощак из кубитальной вены в центрифужные пробирки брали около 8 мл крови. Определение антител проводили в лаборатории НИИ им. Склифасовского, методом ИФА (реакции непрямой гемагглютинации). Использовали диагностикум «Ordgenics» (Израиль) - индивидуальный быстрый иммуноферментный тест для определения количества антител к H.pylori. в сыворотке и плазме крови.
Исследование гастрина крови. Показатели гастрина изучались только у пациентов 1 группы. Нормальные значения гастрина крови находятся в пределах от 29,40 до 194,20 нг/л (по данным лаборатории, где проводилось исследование). Для исследования пациентам натощак из кубитальной вены в центрифужные пробирки брали около 10 мл крови. Определение гастрина сыворотки крови проводили в лаборатории ЦКБ.
Определение кислотности желудочного сока. Исследование проведено 80 пациентам 2 группы и всем пациентам 1 группы. У 100 пациентам из 130 применяли метод эндоскопической рН-метрии, используя аппарат «Гастротест» МК 90 (Россия). Во время ЭГДС оригинальный рН-зонд вводился в биопсийный канал эзофагогастродуоденоскопа. Проводилось измерение рН в 3-х точках тела желудка, в 3-х точках пилорического отдела желудка и в 3-х точках двенадцатиперстной кишки. Далее учитывалось среднее значение вышеописанных показателей.
30 больным 1 группы изучение кислотности желудочного сока проводилось с помощью суточного мониторирования, используя прибор «Гастроскан-24» (Россия). Данная методика позволила изучить длительность антацидного эффекта используемого препарата (М.). Оказалась, что М. проявляет свою активность уже через 10-15 минут и сохраняет ее в течение 2 -2,5 часов.
Статистическая обработка изучаемых показателей производилась с помощью пакета статистического программного анализа STATISTICA 6,0 for. WINDOWS. Для оценки достоверности различий применялся альтернативный двусторонний анализ Фишера и %2 с поправкой Иетса. Различия считались значимыми при величине р 0,05.
