Введение к работе
Актуальность темы
Сахарный диабет (СД) продолжает оставаться тяжелым бременем для национальных служб здравоохранения, являясь одной из основных причин ранней инвалидизации и высокой летальности Более того, несмотря на принятие в большинстве стран мира национальных программ но борьбе с сахарным диабетом, его распространенность и заболеваемость им продолжают увеличиваться не только среди населения старше 40 лет, но и среди подростков и лиц детского возраста (Дедов И И , Сунцов Ю И , Кудрякова Е И , 2003, Bloomgaiden Z Т 2004) Экспертная оценка, проведенная авторитетными диабетолога-ми мира, позволяет считать, что к 2010 г в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г - 300 млн больных СД, из которых около 90% приходится на больных сахарным диабетом 2 типа (СД-2) (Дедов И И , 2006, Балаболкин М И , Клебанова Ь М , 2006)
По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом Республика Чувашия занимает одно из ведущих мест в Российской Федерации по распространенности среди больных СД-2 сосудистых осложнений (Дедов И И , Чазова Т Е , Сунцов Ю И , 2003) Это, в свою очередь, предполагает возможное участие в деіерминации поздних осложнений диабета этнических и некоторых генетических факторов, свойственных жителям этой национальной республики Так если учесіь неоспоримую, почти 100%, генетическую предрасположенность к СД-2 (Аметов АС и др, 2005, Кураєва Т Л , 2005) и справедливое утверждение авторитетных исследователей, что уровень распространенности СД-2 в том или ином регионе определяется в значительной степени соотношением национальных групп (Дедов И И , Чазова Т Е , Сунцов 10 И , 2003), то вполне логично предположить, что данное соотношение оказывает влияние и развитие осложнений диабета
В настоящее время изучается целый перечень так называемых генов-кандидатов, которые по предположению исследователей могут быть задействованы в развитии сосудистых осложнений при СД Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты ренин-ангиотензип-альдостероновой системы Среди последних немало внимания уделено гену ангиотеизин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерциошю-делеционному полиморфному маркеру (Дедов И И , Шестакова М В , 2000, Балаболкин МИ, Мамаева ГГ, Кравченко ТВ, 2001, Опалинская ИВ, 2001, Fujisawa Т et al, 1998 , На S К et al , 2000 и др )
Ген ЛПФ существует в двух вариантах один с нормальными размерами - вариант J, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маченьким отрезком, чго и определяет так называемый ин-серционно-делеционный - I/D (insertion/deletion - вставка/отсутствие вставки) полиморфизм (Rigat В et al, 1992, Mattey М G , 1998)
Существуют указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD, самая низкая - у гомозигот II, и промежуточная - у гетерозигот ID (Nakai К et al, 1997, Martin J К , Hayney M S , 1999, Wong T Y et al , 1999) Этой зависимостью объясняются результаты исследований, установивших особую подверженность больных СД-2, имеющих аллель D и/или генотип DD, к развитию поздних осложнений (Hsieh М С et al, 2000, Mallamaci F et al, 2000 , Wong T Y et al , 2001 и др ), а также относительно высокую восприимчивость этой категории пациентов к гипотензивным и анти-протеинурическим (Балаболкин МИ и др , 2002, Ященко И А , 2004, На S К et al , 2000) эффектам ині ибиторов АПФ
Вместе с тем известно, что распространенность аллелей зависит от расовых и этнических особенностей обследуемых лиц (Nitiyanant W et al , 1997, Fernandez Llama P et al , 1998, Sagnella G A , 1999), a активность АПФ может определяться генетическим полиморфизмом этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Costerousse О et al , 1997) Поэтому результаты исследований, посвященных анализу связи I/D полиморфизма гена АПФ с той или иной патологией в каждой конкретной популяции претендуют на уникальность
Ранее у практически здоровых жителей Чувашии и больных СД-2, проживающих в этой республике, I/D полиморфизм гена уже исследовался (Сталинская ИВ, 2001, Ященко И А, 2004) Однако в этих работах не учтен фактор этнической принадлежности обследуемых Между тем, по данным Всероссийской переписи населения 2002 года наибольшая доля населения Чувашии (94,22%) приходится на две основные национальные группы чувашей (67,69%) и русских (26,53%) Беря во внимание, что согласно литературным данным распределение I/D полиморфизма гена АПФ может существенно зависеть от этнических особенностей обследуемых групп (Кузнецова Т, Staessen Jan A , Wang Ji G и др , 1998, Кондратьев Я Ю , 2001, Kun7 R et al , 1998, Hsieh М С , 2000 и др ), представлялось важным осуществить изучение связи I/D полиморфизма гена АПФ с клиническими
особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии с учетом этнического фактора (принадлежность к чувашской или русской национальности), что и определило цель и задачи настоящего исследования
Цель исследования
Изучить связь этнических (принадлежность к чувашской или русской национальности) и генетических (I/D полиморфизм гена АПФ) факторов с клиническими особенностями течения СД-2 у жи-тстей Чувашии
Задачи исследования
У практически здоровых жителей Чувашии (случайная выборка популяции) изучить инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ и провести сравнительный анализ по представленности его генотипов и аллельных вариантов в этнических группах чувашей и русских
У больных СД-2 чувашей и русских исследовать особенности распределения генетических маркеров I/D полиморфизм гена АПФ
У больных СД-2 оценить связь фактора этнической принад-лежнооп (чуваш, русский) с поздними осложнениями, качеством жизни и летальностью (за восьмилетний период наблюдения) и ее структурой
Исследовать эффективность сахароснижающей терапии при разтичных і енотипах и аллельных вариантах гена АПФ на стационарном этапе лечения больных СД-2
В каждой этнической группе больных СД-2 оценить взаимоотношения I/D полиморфизм гена АПФ с особенностями течения заболевания
Научная новизна
На основании исследования I/D полиморфизма гена АПФ у здоровых и ботьных СД-2 жителей Чувашии продемонстрировано, что жители одной климато-эколого-географической зоны (территория Чувашской Республики), но принадлежащие различным этническим группам (чуваши, русские) существенно различаются между собой по представленности отдельных генотипов и аллельных вариантов гена АПФ
Впервые показано, что больные СД-2 чуваши больше, чем пациенты русской национальности подвержены развитию микрососудистых осложнений При этом результаты работы указывают, что влияние этнического факюра на развитие осложнений у больных СД-2 чувашской национальности может быть опосредованно через своеоб-
разие распределения генетических маркеров I/D полиморфизма гена АПФ у представителей этой этнической группы (относительно низкое представительство аллеля I и генотипа II)
Практическая значимость работы
Результаты исследований указывают на целесообразность тонирования 1/D полиморфизма гена АПФ у больных СД-2 чувашской национальности для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии)
В практической деятельности следует иметь в виду, чго больные СД-2 с аллелем D и особенно с генотипом DD обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающеи терапии по сравнению с пациентами с генотипом II
Основные положения, выносимые на защиту
1 Как у здоровых, так и больных СД-2 чувашской национально
сти достоверно чаще, чем у соответствующих групп русских встреча
ется аллель D и реже - аллель I и генотип II гена АПФ Причем у
больных СД-2 эти различия усиливаются
2 Чуваши больше, чем русские при прочих равных условиях
(возраст, длительность диабета, состояние углеводного липидного и
пуринового обменов, параметры АД) подвержены развитию микросо-
судистых осложнений Фактор «национальность» (принадлежность к
чувашской этнической группе) достоверно ассоциироваї! с развитием
клинически выраженных стадий диабетических нефропатии (Ка =
0,47) и ретинопатии (Ка = 0,67) При этом этнический фактор не ока
зывает определяющего влияния на качество жизни больных, легаль
ность и ее структуру
Генетический фактор, определяемый I/D полиморфизмом ієна АПФ, имеет большее значение в детерминации поздних осложнений у чувашей, чем у русских У больных СД-2 чувашской национальности при пре- и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа II и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ У русских больных связи I/D полиморфизм гена АПФ с поздними осложнениями диабета установлено не было
Больные СД-2, являющиеся носителями генотипа I , лучше, чем пациенты с аллелем D реагируют на сахароснижающую терапию Она более эффективна при генотипе II по сравнению с генотипом DD и занимает промежуточное место при генотипе ID Низкое предста-
вительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллеля I и особенно генотипа II может вносит свой вклад в подверженность больных этой этнической группы к микрососудистым осложнениям
Внедрение результатов исследования
По теме диссертации изданы методические рекомендации для врачей эндокринологов и терапевтов, получено два свидетельства на рационализаторские предложения Результаты исследования внедрены в работу эндокринологических отделений ГУЗ «Республиканская клиническая больница № 1» МЗ и СР ЧР, МУЗ «Городская больница № 5» города Чебоксары, ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР ЧР Основные положения диссертации ис-польз>готся в учебном процессе в ГОУ «Институт усовершенствования врачей» МЗ и СР ЧР
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на заседании Научного общества эндокринологов ЧР (2006 г ), на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины Института усовершенствования врачей МЗ и СР ЧР и внутренних болезней Чувашского государственного университета им И Н Ульянова (2007 г )
Личное участие автора в проведенном исследовании
Участие автора заключается в определении основной идеи работы, в самостоятельном проведении физикалыгого обследования, коррекции терапии у обследуемых пациентов, динамическом наблюдении за ними, статистической обработке полученных данных
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ
Структура и объем диссертации
