Введение к работе
Актуальность проблемы. Сочетание сахарного даабета (СД) и атеросклероза ззаямЕО отягощает течение обоих заболеваний, при этом компенсация диабета не предупреждает развития сердечно-сосудистых поражений, а специфические моры -профилактики атеросклероза при сахарном диабете отсутствуют. Ускоренное развитие коронарного и периферического ".тероажроза считается однім из наиболее частых осложнений сахарного диабета, приводящее к е^сокой степени инзатЕдззэцки и смертности (ЗОЛЬНЫХ.
Основным проявлением ранних атеросклеротичсоск изменении яьляется накопление дышдов з клетках сосудистой стенки. Ореховым А.Н. и сотр. C1BS5) было предложено использование клеточных культур в качестве экспериментальной модели атеросклероза. На культуре і'ладкоіаіЕечБьк клеток интимы аорты человека было показано, что сыворотки крови больных коронарным атеросклерозом, в отличие от сывороток крови здоровых лиц, обладает атерогенвсстьнз, т.е. способны вызывать накопление .зипэдов в культивируемых клетках. Позднее па культуре .ыьшнеых перитокеальшх ыакрофагсз бнло установлено (Славина Л. С. и-согвт. ,1937),- что у больных СД сыворотки крови вызывают накопление внутриклеточного холестерина, даже при отсутствии сопутствующего короЕарЕого атеросшероза. Атерогенные-сгоясгза сывороток iqxmn при СД достаточно охарактеризованы. Однако, не реиен вопрос о влиянии терапии с?.хзрнего диабета, в частности, пероральных сахароенкхзкичх препаратов, на атерогенные свойства сывороток крови Сольных СД 2 типа.
В ссобщзтіях University Group Diabetes Program (UGDP), США в 70-х годах была выдвинута гплотзга. чго производные сульфзнилмо-чэвхны и бигуаивдов могут отчасти увеличивать у больных сахарным диабетом сердечно-сссудзатув смертность. Влоследстаиа знесды UG0P подверглись существенной критике, поскольку дгльїгейіне исслет;ова-
ния, проведенные Paasiklvl J. (1970).Constam G.R. (1971), Kilo С et. al.(1980), и другими авторами, не обнаружили превалирования смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при применении пе-роральных сахароскиэкащих препаратов по сравнений с другими методами лечения. Тем не менее, еывсдо UGDP побудили многих азторов .'сследовать возможный эффект этих соединений на функцию сердечно сосудистой системы (Wales J.К. et зі.,1271; Lasseter K.C. ,1472; Cfcristlieb A.R.,1973; Bitot J.D., 1974; Herman E.H. et.al., 1982; и др.),. и полученные результаты косвенно подтверя-' дают заключения UGDP. Окончательного ішения о действии препаратов сульфоншшочсвины и биту анидов на развитие атеросклероза при сахарном диабете нет. . Влияние гипогдккеыических препаратов на содержание холестерина в культивируемых клетках ранее не исследовалось.
Учитывая преждевременное ускоренное развитие атеросклероза при сахарном диабете, способствущего инзалидизации и смертности больных ШГ, представляется актуальным исследовать возможное побочное атеротенное действие пероральных сахароснижащих препаратов.
Цель работы. Изучение возможного побочного атерогешюго влияния препаратов сульфонилмочевины "второго поколения" (глибенкла-мида, глшіизвда и гликлазида) и бигуанимов - буформина (адебита), а также изучеяие возможности коррекции атерогенности этих препаратов.
В соответствии с основной целью работы предполагается решить следующие задачи:
1. Исследование атерогенности сывороток крови обследованных больных СД 2 типа: определение частоты атерогенности, зависимости
ее от юшнияо-биохикических показателей.
2. Оценка непосредственного влияния препаратов сульфонилмо-чевины:' гцкбенкламида. глипизида и гликлазида и из группы бигуа-нвдсв - буфсрмина на содержание внутриклеточного холестерина с использованием первичной культуры перитонеальных макрофагов мышей.
- 3. Изучение влияния приема манинила, мшкдиаба н предиана (фармакопейных аналогоз глибенкламида, глкпизида и гликлазида) и адебита (буформина) на атерогенность сыворотки крови больных сахарным диабетом 2 типа.
-
Исследование возможности коррекции атерогенного влияния сахароснилакших препаратов с помощью папаверина.
-
Оптимизация применения папаверина для устранения атерогенного эффекта сахарссяияахщих препаратов.
' Научная го^:-тапа работа.
В работе впервые установлено, что перорзльные сахрроснижаю-щие -препараты группы сутафонилмочевины и бигуанядсв способствуют увеличению гтерогенксстп сывороток кровк больных сахарны.; диабетом 2 тіша. Оцеаеяо непосредственное влияние химически чистых препаратов сульфзнклыочевгшы (СМ) "второго пог-хшения" (глибенкла-кдй, глипкБида и гликлазида), и бигуліясв (буформіжа) на содержание холестерина в клето-люй культуре и зьія^їїєно их атерогенное действие in vitro.
Выявлено защитнее действие папаверина, которое заключается в снмізник накопления внутриклеточного холестерина, зы&ываэмого препаратами СМ и бкгуаницов in vitro. Установлено, что одновременный прием папаверина вместе с препаратами сульфэнжыочевины и
бигуанидов может устранить агерогенный аффект .сыворотки косви больных СД 2 типа, индуцированный сахароснкхающими препаратами.
Практическое значение работы.
Установлено, что сахароонккгющие препараты группы судьфонил-мочевины "второго поколения" (глибенкламид, глипизэд и гликлазид) вызывают, накопление холестерина в клетках In vitro. Фармакологические аналоги данных препаратов (манинил, минвдиаб и предиак) оказывают агерогенный эффект (ex vivo), проявляющийся в увеличении атерогеннссти сыворотки крози бальных сахарным диабетом 2 типа. Подобный эффект в in vitro и ex vivo моделях оказывает такке препарат из группы бигуанидов адебит (буфоршш).
Продемонстрировано защитное действие папаверина, позволяющее снизить влияние исследованных сахороскижающих препаратов на ате-рогенность сывороток крови больных СИ 2 типа.
Результаты работы яеляются базой для дальнейших исследований
по снижении атерогенности сыворотки крови больных сахарным диабе
том 2 типа. '.
Апробация работы.
Результаты работы доложены на Конгрессе молодых ученых по клинической медицине, г.Киев, 1992 г, и на 5-ом Интернациональном симпозиуме по сердечно-сосудистой фармакотерапии в Миннеаполисе, ОПА, 1993 г. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на межотдедекческой конференции Эндокринологического Научного Центра РАМН 27 апреля 1993 года.
Структура и объем работы.
