Введение к работе
Актуальность проблемы
Сахарный диабет (СД) 2 типа представляет собой серьезную медико-социальную и экономическую проблему в связи с высокой распространенностью этого заболевания, которое часто ведет к инвалидизации и существенно повышает летальность у лиц среднего и пожилого возраста [Эндокринология: рук. для врачей, 2011]. В настоящее время общее количество больных СД в мире составляет более 370 миллионов человек, а к 2030 году, по прогнозам, увеличится до 550 миллионов [American Diabetes Association…, 2012]. По данным Российской ассоциации исследования СД, в России в 2011 году насчитывалось 3 миллиона больных СД, причем доля СД 2 типа составляла около 85-90%. Выраженность гипергликемии при СД 2 типа недостаточно высока для развития типичной клинической картины, поэтому заболевание длительное время течет бессимптомно и у половины больных обнаруживается после развития хронических сосудистых осложнений, среди которых главную роль играет ишемическая болезнь сердца (ИБС) [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003].
Риск развития ИБС у пациентов с СД 2 типа в 3 раза выше, чем у пациентов того же возраста и с той же частотой распространенности других факторов риска ИБС [Guariguata L. et al., 2011]. Смертность среди больных СД остается практически на прежнем уровне у мужчин, а у женщин продолжает расти даже в странах, которые добились серьезных успехов в борьбе с ИБС [Eliasson M. et al., 2011]. Учитывая повышение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при СД 2 типа, Американская Кардиологическая Ассоциация поставила диабет в один ряд с сердечно-сосудистыми заболеваниями [Buse J.B. et al., 2007].
Поиску причин, обусловливающих высокую частоту и плохой прогноз ИБС у больных СД 2 типа, посвящено большое количество исследований. Установлено, что существенную роль в развитии ИБС у больных СД 2 типа играет автономная кардиоваскулярная нейропатия (АКВН), которая характеризуется поражением вегетативной нервной системы и проявляется различной симптоматикой, включающей, в том числе, фиксированный ригидный сердечный ритм (синдром «денервации» сердца), безболевую ишемию (ББИМ), безболевой инфаркт миокарда [Ткачёва О.Н., Вёрткин А.Л. 2009; Spallone V. et al., 2011]. Важное значение имеют также нарушения углеводного, липидного обмена и артериальная гипертензия [Athyros V.G. et al., 2011; Cushman W.C. et al., 2010; Lockhart C.J. et al., 2008].
До конца взаимосвязи между ББИМ, болевой ишемией миокарда (БИМ), АКВН и метаболическими параметрами у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС не установлены [Тыренко В.В., 2004; Шустов С. Б. и соавт., 2009; Gutterman D., 2009; Neuropathies. Pathomechanism…, 2002].
Таким образом, интенсивный рост заболеваемости СД, скрытое течение ИБС у этой категории больных в начале заболевания и агрессивное – при его клинической манифестации, диктует необходимость комплексного изучения состояния сердечно-сосудистой системы и заставляет с особым вниманием отнестись к возможностям вторичной профилактики ИБС. Все изложенное послужило основанием к проведению настоящего исследования.
Степень разработанности темы исследования
Изучению ИБС у больных СД 2 типа посвящены многие работы отечественных и зарубежных исследователей. Установлено, что для СД 2 типа характерна высокая частота ИБС, более раннее ее развитие, тяжелое течение и высокий риск осложнений. Известно, что возникновение сосудистых осложнений при СД обусловлено не только традиционными (пол, возраст, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, малоподвижный образ жизни), но и специфическими факторами риска ИБС у этих больных (гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушения системы гемостаза, автономная кардиоваскулярная нейропатия, диабетическая нефропатия). Несмотря на большое число исследований, остаются неясными механизмы влияния отдельных факторов риска на прогрессирование ИБС у больных СД 2 типа.
Характерной особенностью СД 2 типа является высокая частота ББИМ, в результате чего ИБС часто остается не диагностированной вплоть до наступления инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти. В диагностике ИБС и ББИМ большую роль играет холтеровское мониторирование (ХМ), позволяющее выявить БИМ и ББИМ, получить их детальную характеристику, обнаружить сопутствующие нарушения ритма и проводимости. Однако сравнительная характеристика БИМ и ББИМ у больных СД 2 типа представлена в единичных публикациях [Верткин А.Л. и соавт., 1995] и требует дальнейшего уточнения.
Цель исследования
Провести комплексное изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца и на этом основании оценить особенности ишемии миокарда и перфузии сердечной мышцы у данной группы пациентов.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ результатов суточного холтеровского мониторирования ЭКГ у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца и у больных ишемической болезнью сердца без нарушений углеводного обмена.
2. Выявить характерные особенности ишемических проявлений у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца и у пациентов без сопутствующего сахарного диабета.
3. Изучить взаимосвязь некоторых биохимических показателей с параметрами ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца.
4. Изучить влияние артериальной гипертензии на частоту и выраженность ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца.
5. Изучить взаимосвязь между автономной кардиоваскулярной нейропатией и особенностями течения ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца.
6. Методом перфузионной сцинтиграфии миокарда оценить характер и степень нарушения коронарного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца и у больных ишемической болезнью сердца без сахарного диабета.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС. Установлено, что ишемия миокарда при СД 2 типа более выражена, причем для больных СД 2 типа наиболее характерна безболевая ишемия миокарда. Выявлены факторы, способствующие развитию ишемии миокарда у больных СД 2 типа: гипергликемия, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, автономная кардиоваскулярная нейропатия и гиперфибриногенемия, причем первые четыре увеличивают риск развития безболевой ишемии миокарда, а последний ассоциирован с возникновением болевой ишемии миокарда.
Впервые детально изучено влияние автономной кардиоваскулярной нейропатии на характер ишемии миокарда у больных СД 2 типа. Выявлено, что нейропатия способствует возникновению ишемии миокарда, в особенности, безболевой ишемии миокарда. В генезе развития безболевой ишемии миокарда при автономной кардиоваскулярной нейропатии важную роль играет снижение пороговой частоты сердечных сокращений, при которой развивается эпизод безболевой ишемии миокарда.
Впервые проведена сравнительная оценка безболевой и болевой ишемии миокарда. Установлено, что безболевая ишемия как у больных СД 2 типа, так и у пациентов без нарушений углеводного обмена, является менее выраженной ишемией миокарда. Это подтверждается меньшей глубиной депрессии сегмента ST, меньшим приростом частоты сердечных сокращений на фоне ишемии и меньшей максимальной частотой сердечных сокращений на фоне ишемии, чем при болевой ишемии миокарда.
Впервые изучены особенности перфузии миокарда у больных СД 2 типа с различными формами ИБС и проведен сравнительный анализ кровоснабжения сердечной мышцы у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ИБС и больных ИБС без сопутствующего СД. Установлено, что перфузия миокарда у больных СД 2 типа и ИБС хуже, чем у пациентов с ИБС без СД. Ухудшение перфузии у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС обусловлено в основном формированием фиксированных дефектов перфузии, тогда как у пациентов с ИБС без СД перфузия снижается в равной степени за счет постоянных и обратимых дефектов перфузии.
Теоретическая и практическая значимость
Комплексное исследование состояния сердечно-сосудистой системы у больных СД 2 типа показало, что для этой категории пациентов характерно более тяжелое, часто бессимптомное течение ИБС. Установлено, что даже при отсутствии стенокардии больные СД 2 типа и ИБС представляют группу повышенного сердечно-сосудистого риска за счет значительной длительности бессимптомной ишемии миокарда. Это обусловливает необходимость углубленного исследования сердечно-сосудистой системы у больных СД 2 типа даже при отсутствии клинических признаков ИБС.
Выявлены основные факторы, способствующие развитию ишемии миокарда у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС: гипергликемия, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, автономная кардиоваскулярная нейропатия и гиперфибриногенемия. Полученные данные свидетельствуют о необходимости тщательного контроля метаболических параметров и артериальной гипертензии у больных СД 2 типа, что позволит уменьшить частоту ИБС и выраженность ишемических проявлений.
Показана роль автономной кардиоваскулярной нейропатии в развитии ишемии миокарда у больных СД 2 типа. Установлено, что для ранней диагностики автономной кардиоваскулярной нейропатии оптимально использование 5 стандартных тестов по Ewing.
Методология и методы исследования
Для выявления особенностей ишемии миокарда и перфузии сердечной мышцы у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС проведено поперечное одномоментное изучение состояния сердечно-сосудистой системы и сравнительный анализ полученных данных с результатами обследования больных ИБС без сопутствующего СД.
Методы исследования включали лабораторное обследование, комплексное исследование сердечно-сосудистой системы, изучение кардиоваскулярных рефлексов у больных СД 2 типа для диагностики АКВН и статистический анализ полученных данных.
Работа выполнена на базе клиник 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) им. профессора Н.С. Молчанова и 1-й кафедры хирургии усовершенствования врачей им. профессора П. А. Куприянова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в период с 2006 по 2011 гг.
Характеристика обследованных больных и методов исследования
Всего обследовано 183 пациента. В основную группу было включено 115 больных СД 2 типа в сочетании с ИБС, контрольную группу составили 68 пациентов с ИБС без СД 2 типа, сопоставимые с обследуемыми основной группы по полу, возрасту и длительности анамнеза ИБС.
Диагноз СД 2 типа в основной группе был верифицирован в соответствии с диагностическими критериями Всемирной организации здравоохранения (1999 г.) [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003]. Диагноз ИБС был установлен в соответствии с требованиями отечественных и зарубежных методических рекомендаций [Кардиология…, 2007].
Распределение обследованных пациентов представлено в таблице 1.
Таблица 1 - Распределение больных в исследуемых группах по полу, возрасту и длительности заболевания
Обследуемые основной и контрольной групп были разделены на подгруппы в зависимости от функционального класса (ФК) стенокардии напряжения (рисунок 1).
В I подгруппу вошли больные без стенокардии напряжения – 42 (36,5%) больных СД 2 типа и 20 (29,4%) пациентов без СД 2 типа. II группу составили больные со стенокардией напряжения I-II ФК – 44 (38,3%), обследуемых основной группы и 28 (41,2%) – контрольной группы. В III группу были включены больные со стенокардией напряжения III-IV ФК – 29 (25,2%) пациента с СД 2 типа и 20 (29,4%) человек без нарушений углеводного обмена. Распределение обследуемых в зависимости от функционального класса стенокардии между группами не отличалось.
Длительность анамнеза СД 2 типа в основной группе также не отличалась между подгруппами. В подгруппе пациентов без стенокардии напряжения средняя длительность СД 2 типа составила 8,3 года (0,5–29 лет); у больных со стенокардией напряжения I-II ФК – 10,4 года (0,5–26 лет); у пациентов со стенокардией напряжения III-IV ФК – 7,7 лет (0,5– 24 года).
Рисунок 1 - Распределение больных в исследуемых группах в зависимости от функционального класса стенокардии напряжения.
Для проведения исследования была составлена формализованная история болезни, в которой учитывались анамнестические, общеклинические данные, результаты специальных методов исследования, сведения о терапии. С учетом поставленных задач в исследование не включали пациентов с выраженной патологией сердечно-сосудистой (кроме ИБС), дыхательной, эндокринной систем, желудочно-кишечного тракта и почек.
Обследование включало в себя оценку клинических проявлений, основных параметров липидного, азотистого, углеводного обменов, электролитов и некоторых показателей свертывающей системы крови липидного спектра крови. У пациентов основной группы также исследовали уровни гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликозилированного гемоглобина (HbA1c), кардиоваскулярные рефлексы путем проведения 5 стандартных тестов по Ewing, что позволяло выявлять АКВН, определяли уровень микроальбуминурии / протеинурии. Комплексное исследование сердечно-сосудистой системы включало эхокардиографию, холтеровское мониторирование (ХМ), перфузионную сцинтиграфию миокарда (ПСМ) в покое и после выполнения фармакологической нагрузки АТФ, при наличии показаний выполняли нагрузочный тест (велоэргометрию) и коронарографию.
Методы исследования сердечно-сосудистой системы
Структурно-функциональное состояние миокарда оценивали с помощью метода эхокардиографии на аппарате ACUSON «SEQUOIA»-512 (США) по стандартной методике [Шиллер Н., Осипов М.А., 2005]. Определяли размеры левого и правого предсердий, конечный систолический и диастолический размеры левого желудочка, конечный диастолический размер правого желудочка; измеряли толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка; исследовали диастолическую функцию левого желудочка; рассчитывали фракцию выброса и фракцию укорочения; фиксировали наличие зон гипо- и акинезии. Массу миокарда ЛЖ и индекс массы миокарда ЛЖ рассчитывали по общепринятым формулам.
Суточное холтеровское мониторирование ЭКГ выполнялось с использованием кардиокомплекса «Кардиотехника–4000» (АОЗТ «Инкарт», Санкт-Петербург) с последующей обработкой результатов на компьютерном дешифраторе с помощью специальных программ по общепринятой методике [Кардиология…, 2007; Макаров Л.М., 2000].
При анализе записи ЭКГ регистрировали минимальную, максимальную, среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) за сутки, а также среднюю дневную ЧСС и среднюю ночную ЧСС, рассчитывали значение циркадного индекса, подсчитывали количество наджелудочковых и желудочковых экстрасистол за сутки. При анализе ишемических изменений ЭКГ оценивали следующие параметры: общую продолжительность ишемии за сутки, количество эпизодов БИМ и ББИМ, среднюю продолжительность эпизода БИМ и ББИМ, глубину депрессии сегмента ST, ЧСС перед ишемическим эпизодом и максимальную ЧСС на фоне ишемии, прирост ЧСС на фоне ишемии как разницу между максимальной ЧСС на фоне ишемии и ЧСС перед ишемическим эпизодом.
Перфузию миокарда оценивали с помощью метода ПСМ на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе «E. Cam. Var» (Siemens, Германия) c использованием радиофармпрепаратов, меченных 99m-Тс («Технетрил», Россия, и «Myoview», Англия). Использовали однодневный протокол GATED SPECT в последовательности REST-STRESS [Сухов В.Ю. и соавт., 2006]. Фармакологический стресс-тест проводили с аденозинтрифосфатом (АТФ).
С помощью метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) методом полярного картирования получали реконструированные томографические срезы по короткой оси с созданием секторальной диаграммы, называемой «бычий глаз» (рис. 2).
Рисунок 2 - Реконструкция срезов сердца методом полярного картирования
Изучение нарушения кровотока проводили в бассейнах основных артерий ЛЖ: левой нисходящей артерии, левой огибающей артерии и правой коронарной артерии. Далее оценивали суммарное нарушение коронарного кровотока миокарда ЛЖ. Полученные результаты заносили в таблицы, где указывали размеры зон нормального кровоснабжения, фиксированного дефекта перфузии (ДП) и обратимого ДП в процентном отношении.
Для диагностики АКВН применяли методику исследования кардиоваскулярных рефлексов, включающую проведение 5 стандартных тестов по Ewing: изменение ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 в одну минуту); тест Вальсальвы; тест 30:15; ортостатическую пробу (тест Шелонга); пробу с изометрической нагрузкой [Шустов С. Б. и соавт., 2009].
Статистический анализ полученных данных был выполнен при помощи компьютерного пакета программы STATISTICA (версия 6.0). Для оценки нормальности распределения применяли критерии Холмогорова-Смирнова и Шапиро-Уиллкса. При нормальном распределении результаты представлены в виде М±, где М - среднестатистическое значение, – среднеквадратичное отклонение. При ненормальном распределении значений (большинство показателей) результаты представлены в виде «медиана, (квартили)» или «среднее геометрическое и 67% доверительный интервал» (ДИ). Для установления значимости статистических различий между группами использовали параметрические и непараметрические методы сравнения: критерии Манна-Уинти, Краскела-Уоллиса, Вальда-Вольфовица, ANOVA. При изучении зависимостей между показателями рассчитывались коэффициенты корреляции Пирсона (rP) и Спирмена (rS). Достоверными считали результаты исследований при вероятности ошибки p<0,05.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца ишемия миокарда по данным холтеровского мониторирования более выражена, чем у пациентов без сопутствующего диабета. Характерными особенностями ишемических изменений у больных сахарным диабетом 2 типа являются значительное преобладание бессимптомной ишемии и более выраженная болевая ишемия по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена.
2. Возникновению ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа способствуют артериальная гипертензия, нарушения метаболических параметров (гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперфибриногенемия) и автономная кардиоваскулярная нейропатия.
3. Ухудшение перфузии миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа происходит в основном за счет фиксированных дефектов перфузии, в то время как у пациентов без сопутствующего сахарного диабета снижение перфузии обусловлено в равной степени увеличением фиксированных и обратимых дефектов перфузии миокарда.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. Автором проведен анализ литературы по теме диссертации. Автор лично осуществляла набор пациентов для исследования, участвовала в организации и проведении исследований. Автор самостоятельно выполняла электрокардиографию, суточное мониторирование электрокардиограммы, исследование кардиоваскулярных рефлексов, проводила статистический анализ полученных результатов, подготовку материалов к публикациям, написание диссертации.
Степень достоверности результатов исследования
Диссертационное исследование выполнено на достаточном количестве наблюдений. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа. Результаты получены на стандартизированном медицинском оборудовании по стандартным методикам с соблюдением инструкций по эксплуатации, что обеспечило высокую воспроизводимость полученных данных. Теория построена на известных и проверяемых данных, согласуется с представлениями российских и международных сообществ эндокринологов и кардиологов. Идея базируется на анализе отечественных и зарубежных литературных источников, а также экспериментальных данных, опубликованных в специализированных периодических изданиях. В работе использованы сравнения собственных данных автора и данных, полученных ранее по рассматриваемой теме. Установлено совпадение полученных результатов с результатами, представленными в независимых источниках по теме диссертации. Сформулированные в результате работы положения, выводы и практические рекомендации подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными в приведенном иллюстративном материале.
Апробация и публикация материалов исследования
Результаты исследования используются в клинической и научной работе 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей) и кафедры военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии, в лекционных курсах для факультетов подготовки врачей и для клинических ординаторов.
Основные результаты исследования доложены на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (г. Санкт-Петербург, 2007 год), на научно–практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С. П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2012 год).
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 28 таблицами. Библиографический список включает 189 литературных источников (39 отечественных и 150 иностранных).
